第章 治疗中枢神经系统退行性疾病药

第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药Chapter17DrugsforCentralNervousSystemDegenerativeDisorders林明栋中山大学药理研究室神经分子实验室中枢神经系统退行性疾病一组由慢性、进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。包括：帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）亨廷顿病(Huntingtondisease，HD)肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）等。1.帕金森病（ＰＤ）是一种常见的神经功能障碍疾病，主要影响中老年人，多在６０岁以后发病。其症状表现为静止时手、头或嘴不自主地震颤，肌肉僵直、运动缓慢以及姿势平衡障碍等，导致生活不能自理。4月11日是世界帕金森日，全球400万患者中有170万人在中国，帕金森已成中老年人“第三杀手”。帕金森患者趋于年轻化，“青少年型帕金森病”患者占据总人数的10％。专家表示：该病与年龄老化、遗传、环境毒素（工农业污染、室内装修污染、手机、电脑辐射可能致病）的接触等综合因素有关。20％患者因环境污染或受化学毒素侵蚀“中招”。2.阿尔茨海默病是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。3.亨廷顿氏舞蹈病是一种遗传疾病，通常在30至50岁时发病，病人的细胞错误地制造一种名为“亨廷顿蛋白质”的有害物质。这些异常蛋白质积聚成块，损坏部分脑细胞，特别是那些与肌肉控制有关的细胞，导致患者出现不可控制的颤搐，并能发展成痴呆。亨廷顿氏舞蹈病(HD)是一种影响着西方国家数千人的遗传性退行性脑病，目前尚无有效的治疗方法。HD的病因在于亨廷顿基因(huntingtingene)的突变。相应的突变物亨廷顿氏蛋白(Htt)有发生聚合的倾向。尽管Htt蛋白聚合物的形成与HD的发病机理有关，但人们仍不清楚它是否真的导致了神经系统的损伤。4.肌萎缩侧索硬化症，又称渐冻人症，是运动神经元病的一种，是累及上运动神经元（大脑、脑干、脊髓），又影响到下运动神经元（颅神经核、脊髓前角细胞）及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉的一种慢性进行性变性疾病。临床上常表现为上、下运动神经元合并受损的混合性瘫痪。*病因和发病机制病因和发病机制尚不清楚假说:兴奋毒性(excitotoxicity)细胞凋亡(apoptosis)氧化应激(oxidativestress)帕金森氏病的氧化应激学说帕金森氏病(Parkinson'sDisease,PD)又称震颤麻痹,是神经系统常见的慢性退行性疾病.其病理主要是由于病人的黑质部位多巴胺能神经元严重退变消亡,使黑质-纹状多巴胺(dopamine,DA)神经系统失调,锥体外系运动功能紊乱而引发的.虽然PD的病理已逐渐被人们所认识,但关于黑质部位的多巴胺能神经元发生特异性退行性病变的原因,至今仍未得到明确的阐述.近年来,在众多假设中,黑质部位DA氧化应激(oxidativestress)学说,正逐渐引起人们的关注.*第一节抗帕金森病药1817年英国人JamesParkinson首次报道1953年确定病变部位在黑质和纹状体1958年纹状体DA含量占全脑70％1960年发现患者黑质纹状体DA含量降低1961年L-Dopa治疗取得良好的效果1983年四氢吡啶（MPTP）致人、猴PD1988年胎儿黑质神经元移植治疗人PD20世纪70年代末，在美国的加州出现了一次年轻人帕金森病的爆发小流行，被当地的一位细心的神经内科医生所留心，并注意到这些帕金森病患者都使用了一药剂师合成的注射用毒品。经过进一步研究表明，由于制备毒品的反应条件意外有误，使得产品中含有大量的一种可以致帕金森病的神经毒物------1-甲基-4-苯基-四氢吡啶(简称为MPTP)。将MPTP注入猴，猴也出现类似帕金森病的表现。这激起了许多神经科学界的极大兴趣，但科学家们很快发现，自然界中并不存在天然的MPTP，于是许多科学家致力于寻找自然界中类MPTP的神经毒物或其他可能致帕金森病的环境毒物，其中百草枯(一种除草剂，在中国的商品名为克芜踪)曾被怀疑并被深入研究过。它的结构与MPTP非常类似，在全球曾被广泛使用，甚至有接触百草枯后出现帕金森病的个例报道，但“百草枯是否能引起帕金森病”尚无明确的结论。用神经毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)制备的动物模型,无论在神经生化和病理组织学特征,还是在运动行为表现方面都酷似人帕金森病(PD),是目前研究PD的理想模型。对MPTP动物模型发病机制等方面的深入研究将有助于PD的防治。人类和非灵长类动物给予MPTP后引起PD的运动缺乏表现，并且伴随着有DSN、DA能神经元的选择性破坏和DA含量的显著降低。另外，除草剂和杀虫剂的使用与PD的发生呈正相关。鱼藤酮是一种被广泛应用的杀虫剂，能够抑制线粒体复合体Ⅰ的活性。在动物实验中发现，静脉注射鱼藤酮可以选择性造成DA能神经元的死亡，残存神经元内形成一种被称为Lewy小体的物质，并且动物出现类似PD运动障碍的症状〔5〕。这都表明在散发型PD的发病过程中环境因素可能起着重要的作用。神经干细胞联合多巴胺神经元移植治疗帕金森病的实验研究邓兴力 【摘要】：目的帕金森病(Parkinson'sdisease,PD)为常见于中老年的神经退行性疾病,其主要病理改变为黑质致密部(substantianigraparscompacta,SNpc)多巴胺(dopamine,DA)神经元的变性及其导致纹状体(striatum,Str)内神经递质DA的耗竭,目前尚无可取得满意疗效的治疗手段。随着近年细胞生物学研究的不断深入,神经细胞移植技术日益受到人们的关注。由于PD病变区域较为局限,被认为是神经细胞移植治疗最有希望治愈的中枢神经系统疾患之一。尽管已有研究证实移植DA神经元可改善PD动物的运动症状,然而由于机体局部微环境的影响,导致移植DA神经元存活率较低,使其难以取得稳定的疗效。神经干细胞(neuralstemcells,NSCs)作为神经组织特异性的前体细胞,具有来源丰富,增殖、分化能力强,能整合于宿主细胞,极低或无免疫源性,无致瘤性等特点,为PD的细胞移植治疗的带来新的希望。最近研究表明,源于胚胎中枢神经系统各区域的NSCs具有不同的分化潜能,中脑来源的NSCs(mesencephalicneuralstemcells,mNSCs)更易于分化为DA神经元,是细胞移植治疗PD的理想细胞源。然而由于机体局部微环境的影响,仅少量mNSCs可在体内分化为DA神经元。胶质细胞源性神经营养因子(glialcelllinederivedneurotrophicfactor,GDNF)是目前发现最强的DA神经营养因子,然而由于血脑屏障和脑组织结构的特点,使其应用受到了限制。随着现代分子细胞生物学技术的发展,基因治疗为解决GDNF给药途径问题带来新的希望。综上所述,为取得理想的疗效,PD的细胞移植治疗不仅需要替代局部缺失的DA神经元,更需要改善机体局部微环境,使其有利于移植细胞的存活、生长并向DA神经元分化。因此,本研究拟将DA神经元、mNSCs的移植替代作用和GDNF的DA神经营养作用相结合,探讨GDNF基因修饰大鼠胚胎mNSCs联合DA神经元移植对PD模型大鼠的治疗作用,为PD的细胞移植治疗提供新的思路。方法1.从U-251细胞总RNA中扩增GDNF编码序列,将其克隆至真核表达载体pEGFPN1构建重组质粒pEGFPN1-GDNF,经酶切鉴定及序列 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 后,以FuGeneHD转染试剂介导转染COS-7细胞,应用RT-PCR、westernblot和免疫细胞化学鉴定GDNF在细胞内的表达。2.解剖分离E14d大鼠胚胎腹侧中脑组织,经机械吹打制成单细胞悬液,接种于无血清培养基中培养,观察其增殖、分化并进行Nestin免疫细胞化学鉴定和诱导分化后β-Ⅲ-tubulin、GFAP、CNPase免疫细胞化学鉴定。3.采用核转染技术将重组质粒pEGFPN1-GDNF转入大鼠胚胎mNSCs,经G418筛选建立GDNF基因修饰大鼠胚胎mNSCs;以FuGeneHD转染试剂介导超顺磁氧化铁(superparamagneticironoxide,SPIO)标记GDNF基因修饰mNSCs;应用RT-PCR、westernblot和免疫细胞化学鉴定GDNF在GDNF基因修饰mNSCs中的表达;普鲁士蓝染色、透射电镜鉴定SPIO标记;体外诱导分化后免疫细胞化学鉴定其分化能力。4.分离培养大鼠胚胎中脑DA神经元:应用RT-PCR鉴定DA神经元标志基因的表达;β-Ⅲ-tubulin、TH免疫细胞化学鉴定的其纯度。5.中脑背盖腹侧区(ventraltegmentalarea,VTA)、内侧前脑束立(medialforbrainbundle,MFB)体定向注射6-OHDA建立PD模型大鼠。将PD模型大鼠随机分为DA神经元移植组、GFP基因修饰mNSCs移植组、GDNF基因修饰mNSCs移植组、GFP基因修饰mNSCs联合DA神经元移植组、GDNF基因修饰mNSCs联合DA神经元移植组和对照组;利用立体定向技术,将相应细胞移植到PD大鼠纹状体区。通过阿朴吗啡(APO)诱导PD大鼠旋转行为评估细胞移植的治疗作用。6.应用磁共振成像观察移植SPIO标记mNSCs在PD大鼠纹状体内的存活和迁移情况;免疫荧光组织化学研究移植mNSCs在PD大鼠纹状体内的存活、迁移和分化。结果1.重组质粒pEGFPN1-GDNF经双酶切产生650bp和4700bp的片段,测序分析结果证实DNA插入片段与文献报道完全一致。重组质粒pEGFPN1-GDNF转染COS-7细胞后,RT-PCR、westernblot和免疫细胞化学结果证实GDNF能在COS-7细胞中正确表达。2.大鼠胚胎mNSCs原代培养7d后,可形成大量悬浮生长巢蛋白(nestin)免疫阳性的神经球,经诱导分化后细胞呈微管蛋白β-3(β-Ⅲ-tubulin)、胶质纤维酸性蛋白(glialfibrillaryacidicprotein,GFAP)或2',3'-环腺苷酸-3'-磷酸二酯酶(2'.3'-cyclicnucleotide3'-phosphodiesterase,CNPase)免疫阳性。3.重组质粒pEGFPN1-GDNF转染第三代大鼠胚胎mNSCs后,RT-PCR、westernblot和免疫细胞化学证实GDNF能在mNSCs中正确表达;普鲁士蓝染色、透射电镜证实SPIO成功标记GDNF基因修饰mNSCs;体外诱导分化研究表明GDNF基因修饰及SPIO标记不影响mNSCs的增殖和分化。4.大鼠胚胎DA神经元于体外培养7-11d细胞生长最为旺盛;RT-PCR结果显示细胞表达Nurrl、lmxlb和TH等DA神经元标志基因;免疫细胞化学表明分离培养的DA神经元纯度达85.7%。5.APO诱导大鼠旋转行为学评估证实成功建立偏侧PD大鼠模型,成模率达55.7%。细胞移植后APO诱导大鼠旋转行为学评估显示:与对照组相比,细胞移植能显著改善APO诱导PD大鼠的异常旋转行为(P＜0.01),以GDNF基因修饰mNSCs联合DA神经元移植疗效最为明显,细胞移植后旋转圈数下降到移植前的24%(P＜0.01)。6.磁共振T2FFE扫描图像显示SPIO标记细胞移植区呈低信号改变,随时间延长可见低信号区向周围扩大。普鲁士蓝染色结果显示,各组PD大鼠纹状体内可见大量SPIO标记细胞停留于移植原位,仅有少数细胞向周围脑组织迁移。8.免疫荧光组织化学染色结果显示:各细胞移植组纹状体内可见大量细胞停留于移植原位,仅有少数细胞向周围脑组织迁移;移植后大多数mNSCs仍保持其未分化状态或分化为神经胶质细胞,仅少数细胞可分化为DA神经元;与其它各组相比,GDNF基因修饰mNSCs联合DA神经元移植组有更多的mNSCs分化为DA神经元。结论1.成功建立了GDNF真核表达质粒pEGFPN1-GDNF和GDNF基因修饰mNSCs。2.SPIO可用于体外标记mNSCs,通过MRI成像可对脑内移植的SPIO标记细胞进行初步活体示踪。3.与mNSCs或DA神经元单纯移植相比,GDNF基因修饰mNSCs联合DA神经元移植可显著改善PD大鼠的异常行为,但其作用机制有待进一步研究。*帕金森病的病因学说帕金森病又称“震颤麻痹”，是一种中枢神经系统变性疾病。主要是因为位于中脑部位“黑质”的细胞发生退化，当这些黑质神经元变性死亡至80﹪以上时，脑内一种重要的神经化学传导物质――多巴胺合成严重减少，不能维持调节神经系统的正常功能，抑制另一种神经化学传导物质――乙酰胆碱的能力降低，则乙酰胆碱的兴奋作用相对增强。两者化学物质作用失衡的结果是出现了“震颤麻痹”。*帕金森病的病因学说PD患者→黑质病变→DA合成减少→纹状体内DA含量降低→造成黑质—纹状体通路DA能神经功能减弱→胆碱能神经功能相对占优势→PD的肌张力增高等症状1.PD即震颤麻痹是一种锥体外系功能紊乱引起的慢性中枢神经系统神经退行性疾病。2.临床症状:静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损，重患者伴有记忆障碍和痴呆症状，晚期往往全身僵硬，不能活动。帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)药物治疗两类药物：1.拟DA药2.抗胆碱药合用可增强疗效一、拟多巴胺药左旋多巴Levodopa儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中的中间代谢产物，也是DA递质的前体物质，由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成。问题：为什么不直接补充多巴胺治疗震颤麻痹?体内过程t1/2为1～3h,在小肠被迅速吸收。胃排空延缓、胃内酸度增加可降低其生物利用度。只有1％的原形药物到达脑循环。95％以上在外周被氨基酸脱羧酶所脱羧。药理作用及作用机制作用机理：在脑内转变成DA，补充了纹状体中DA的不足。L-DA通过血脑屏障进入脑组织而DA脂溶性较差不易进入脑组织，不具有治疗PD的作用。临床应用可用于治疗各类型PD病人：首先改善运动障碍和肌肉强直;然后改善震颤；对步态不协调，面部无表情和流涎者也有效，但对痴呆症状不易改善。对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无效。作用特点起效慢。用药2～3周后才改善症状，1～6个月后才获得最大疗效。对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及老年者患者效果较差。疗效 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 治疗早期，患者疗效稳定，可完全改善。服药6年后，约半数病人失效，只有25％病人仍可获得良好效果。流行病学调查，服用L-DA可明显延长生命时间，提高生活质量。不良反应早期反应：胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐或上腹部不适，继续治疗可耐受。心血管反应：轻度体位性低血压，心律不齐。外周DA作用*运动过多症(hyperkinesia)：异常不随意运动“开-关”现象(on-offphenomena)：突然多动不安（开）强直运动不能（关）精神障碍：引起幻觉、妄想、幻视、焦虑、恶梦和情感抑郁等。长期反应：3年～5年后2～4个月缓解（开期）与加重（关期）中枢DA作用：开关现象出现在服药后期。一天当中，患者的症状在突然缓解（开期）与加重（关期）之间波动，可反复迅速交替出现多次。这种变化速度非常快，且不可预测，如同电源开关一样。临床上形象地称这种生理现象为开关现象。药物往往是把双刃剑，开关现象是帕金森病患者长期应用左旋多巴类药物后出现的药效波动现象。左旋多巴类药物作为帕金森病治疗领域的基础用药，早期临床运用效果很好。自1968年被运用以来，它对消除帕金森病的运动症状——震颤、僵直、运动减少和缓慢，有着明显作用。然而，服用左旋多巴类药物3年～5年后，药物的局限性会出现，长期服用会造成脑组织病理性改变，进而引起各种运动并发症，开关现象仅是其中一种副反应。---------------“开、关”现象是帕金森病人长期服用左旋多巴制剂以后出现的一种副作用，当药物开始起作用时，病人活动自如，处于“开”状态；当药物失去作用时，病人的活动变得困难起来，称为“关”状态。这种“开、关”波动在服用左旋多巴制剂的病人中普遍存在，多数在开始服药3-5年以后出现。处于“关”状态时的病人表现很痛苦，尤其是合并有疼痛或痉挛的病人，这段“关”的时间通常会持续几个小时，发生在下午的比较多，是病人一天当中最痛苦的时候。增加药物剂量或调整用药时间表可在一定的时间内或某种程度上改善“开、关”症状，但不会有什么根本性或长时期的效果。*药物相互作用1、维生素B6（多巴脱羧酶的辅酶）→外周组织脱羧酶↑→DA↑→副作用↑2、抗精神病药→阻断DA受体利血平→耗竭中枢DA→致药源性PD左旋多巴增效药对外周多巴脱羧酶具有抑制作用；不能通过血脑屏障；单独应用本类药无治疗作用。与L-dopa合用（常用复方制剂）。卡比多巴Carbidopa苄丝肼benserazide疗效评价两药合用的优点如下：减少L-dopa用量，减轻毒副作用；2.能缩短治疗开始时达到疗效的时间。司立吉兰Selegiline雷沙吉兰（rasagiline)1、选择性极高的MAO-B抑制剂2、抗氧化剂，阻滞OH-自由基形成有DA增效剂和保护黒质DA神经元作用可用于抗帕金森病的早期治疗。目前认为：疗效确切，且耐受性好。帕金森氏病的氧化应激学说2005上市新药抗帕金森病药   Teva公司上市的新产品雷沙吉兰（rasagiline,商品名Agilect)是第二代选择性单胺氧化酶一B（MAO-B)抑制剂,PO,1mg,qd，可用于抗帕金森病的早期治疗。其体外对MAO-B的抑制作用与目前临床上使用的司立吉兰疗效相似，但在体内是司立吉兰的3倍。本品为司立吉兰类似物，但由于其代谢物为aminoindan，而不是1-去氧麻黄喊，所以苯丙胺样作用较弱，代谢物不涉及神经毒性。与司立吉兰相比，其主要优势在于不良反应小，患者无需严格限制酪胺的摄人。在为期6个月的III期临床试验中，对400例单独使用本品甲磺酸盐治疗早期帕金森病的患者的临床疗效进行了评估，所有患者均未使用过左旋多巴。结果表明，本品对早期帕金森病的疗效确切，且耐受性好。*二、中枢抗胆碱药对不能耐受L-dopa以及L-dopa治疗无效的患者有效。与L-dopa合用，可增强疗效。对抗精神病药引起的PD有效。苯海索Benzhexol安坦(artane)阻断胆碱受体。抗震颤效果好，可改善运动障碍和肌肉强直。对僵直及运动迟缓的疗效较差。口服易从胃肠道吸收，对外周抗胆碱作用为阿托品的1/3～1/10。不良反应与阿托品相似，但较轻。苯扎托品Benzatropine别名苄托品（Benztropine），作用与安坦相似。有抗胆碱和抗组胺作用,中枢镇静作用较强用于震颤麻痹,可改善肌僵直和震颤症状。苄托品　　【又名】　　苯唑托品，苯甲托品，Benztropin,Cogentin　　【作用】　　有抗胆碱和抗组胺作用，中枢镇静作用较强。并有轻微的肌松作用和局麻作用。用于震颤麻痹，可改善肌僵直和震颤症状。　　【用法】　　开始每日睡前服0.5-1mg，以后渐增至每日2-6mg，分3次服。必要时可静注，每次2mg。　　【剂型】　　片剂：0.5mg1mg2Mmg　　注射剂：2mg/2ml*三、其他金刚烷胺Amantadine溴隐亭Bromocriptine培高利特PergolideDA受体激动药第二节治疗阿尔茨海默病药老年性痴呆症发病率逐年上升，严重威胁人类晚年生活质量。老年性痴呆症中有约70%为阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)。老年保健协会：老年性痴呆症发病率每年上升1.4%中国老年保健协会调研发现，在上海等发达城市，老年性痴呆症的发病率正以每年1.4%的速度上升。《中国防治老年痴呆症联合宣言》昨天提出，要在未来5年内减少老年痴呆症发病150万人。　　据中国老年性痴呆协会主席、北京大学医学院教授王荫华介绍，目前全世界约有2600万人患老年痴呆症，而我国老年痴呆症患者就约占了四分之一，达600万-700万人，发病率为5%以上。中国中医药产学研联盟秘书长李楚源表示，老年痴呆症已成为继心脑血管疾病和癌症之后威胁老人健康的“第四大杀手”。　　目前在防治老年痴呆症市场仍以西药治疗为主，但近年来随着我国医学、药学界特别是中医药界同行的摸索，已慢慢积累出一套防治老年痴呆症的经验和技术。中医药防治老年痴呆完全有可能也有优势。中药专家通过对复方丹参片进行二次开发，已发现复方丹参片具有治疗血管性痴呆的新用途。*阿尔茨海默病病理(Alzheimer’sdisease,AD)AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。病理特征：大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血管沉淀物和神经原纤维缠结。阿尔茨海默病研究现状1.病因未明2.无特效治疗药物3.主要机制是胆碱能不足4.主要治疗药物：胆碱能加强剂　是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年期，潜隐起病，病程缓慢且不可逆，临床上以智能损害为主。病理改变主要为皮质弥漫性萎缩，沟回增宽，脑室扩大，神经元大量减少，并可见老年斑（SP），神经原纤维结（NFT）等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少。起病在65岁以前者旧称老年前期痴呆，或早老性痴呆，多有同病家族史，病情发展较快，颞叶及顶叶病变较显著，常有失语和失用。目前没有特效药物治疗或逆转疾病进展。关键要早发现、早诊断、早治疗。发病半年内就诊可及时控制和延缓其记忆力下降的过程，使患者能生活自理并能与环境协调。*主要治疗药物AChE抑制剂M受体激动药神经细胞生长因子(NGF)增强药代谢激活药一、AChE抑制剂他克林TacrineTacrine是第一代可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，是目前治疗AD最有效的药物之一。【药理作用】　　临床使用始于1993年。脂溶性高，易透过血脑屏障，对AChE有抑制作用，是常用药物。　　【机制】　　①抑制脑内AChE，增加脑内ACh含量。②促进脑内AChE的释放。③增加大脑皮质和海马的N-R密度。④促进脑组织对葡萄糖的利用，改善学习、记忆能力的降低。　　【临床应用】　　治疗阿尔茨海默痴呆(与磷脂酰胆碱合用)，可延缓病程6～12个月，提高患者的认知能力和自理能力。　　【不良反应】　　最常见的不良反应为肝毒性及消化道反应。多奈哌齐肝脏毒性较低，患者耐受较好。*药理作用及机制Tacrine高度脂溶性，极易透过血脑屏障。可逆性抑制中枢胆碱酯酶(AChE)直接激动M、N型受体部分或间接地通过了多巴胺能、血清素能及生长抑素能神经系统而发挥临床作用临床应用与不良反应最常见的不良反应：1.肝毒性及消化道反应。2.其他：尿频、流涎、多汗、眩晕和皮疹等。 用于治疗阿尔茨海默病(与磷脂酰胆碱合用)，可延缓病程6～12个月，提高患者的认知能力和自理能力。【药理作用】　　临床使用始于1993年。脂溶性高，易透过血脑屏障，对AChE有抑制作用，是常用药物。　　【机制】　　①抑制脑内AChE，增加脑内ACh含量。②促进脑内AChE的释放。③增加大脑皮质和海马的N-R密度。④促进脑组织对葡萄糖的利用，改善学习、记忆能力的降低。　　【临床应用】　　治疗阿尔茨海默痴呆(与磷脂酰胆碱合用)，可延缓病程6～12个月，提高患者的认知能力和自理能力。　　【不良反应】　　最常见的不良反应为肝毒性及消化道反应。*卡巴拉汀(Rivastigmine) 第三个经美国FDA批准的乙酰胆碱酯酶抑制剂:（exelon） 双重的ChEI,可选择性地抑制大脑皮质和海马区的AChE及BuChE，增加了神经细胞突触间隙ACh的浓度，改善阿尔茨海默病患者的临床症状。 对中枢神经系统有高度选择性，外周副作用少，不依赖肝微粒体酶系统代谢，减少了肝毒性。Exelon胆碱酯酶有2种：AChE和丁酰胆碱酯酶(BuChE)。两者的基因结构、氨基酸序列及空间三维结构均显示了很高的同源性。丁酰胆碱酯酶抑制是阿尔茨海默病的可能治疗能可逆地抑制丁酰胆碱酯酶的化合物cymserine类似物，可升高脑内乙酰胆碱水平，降低淀粉样物-β水平。这些作用提示它们可能是阿尔茨海默病(AD)的一种新疗法。 研究负责人、美国国家衰老研究所的Nigel  H.  Greig博士解释说，乙酰胆碱酯酶抑制剂已被批准用于AD的治疗，但是它们有剂量限制的副作用。另一方面，缺乏功能性丁酰胆碱酯酶的人似乎不患AD。他说：“乙酰胆碱酯酶抑制剂的胆碱能效应是剂量限制的，但是胆碱能效应可以改善认知。我们希望丁酰胆碱酯酶抑制剂不会引起同样的剂量限制作用（例如震颤、流涎和流泪），同时提供与乙酰胆碱酯酶抑制剂同等的功效。” Greig博士及其在美国和意大利的同事在《美国科学院院报》（Proc  Natl  Acad  Sci  USA  2005）在线版上指出，丁酰胆碱酯酶参与中枢胆碱能传递，随着AD进展，其在脑内的水平增加。        当给大鼠腹膜内注入时，研究者观察到丁酰胆碱酯酶抑制剂可增加脑乙酰胆碱水平。当给老年大鼠进行迷宫试验时，使用cymserine类似物治疗导致显著少的震颤和快速的运动时间。体外和体内研究还显示丁酰胆碱酯酶抑制可降低淀粉样物-β前体蛋白和淀粉样物-β水平，Greig博士指出这些作用可能是或者不是胆碱能介导的。        研究者指出，初步的毒性研究结果良好，但是我们现在需要对两种动物进行长期毒性研究，以支持向FDA进行IND  （研究性新药）申请。*多奈哌齐（Donepezil） 第二代特异的可逆性中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂。 用于轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症状的治疗。 目前相关 论文 政研论文下载论文大学下载论文大学下载关于长拳的论文浙大论文封面下载 很多，而临床应用的经验有限。 国产药物：加兰他敏Galantamine高度选择性抑制神经元的AChE不受进食和同时服药的影响无肝毒性临床有效率为60%左右主要用于治疗轻、中度AD目前在许多国家被推荐为治疗AD的首选药物药物比较石杉碱甲HuperzineA中国学者从天然植物中提取的一种生物碱。一种高选择性胆碱酯酶抑制剂。显著改善记忆和认知功能，明显优于国外同类治疗药物，可用于各型AD的治疗。二、M受体激动药占诺美林XanomelineM1受体高选择性激动剂易透过血脑屏障，且皮质和纹状体的摄取率较高可改善AD患者的认知功能和动作行为不良反应：胃肠不适以及心血管系统http://www.pharmacy.ac.cn/qikan/manage/wenzhang/2008-96.pdfＭ１受体激动剂介导的神经保护作用机制马　珂，陆　阳（上海交通大学医学院药学系，上海　２０００２５）摘要：阿尔茨海默病（ＡＤ）是老年期常见的一类慢性、进行性神经细胞退行性病变。应用毒蕈碱Ｍ１受体激动剂是治疗ＡＤ的策略之一。Ｍ１受体激动剂可通过对抗淀粉样β蛋白产生的神经毒性，减少ｔａｕ蛋白的过度磷酸化，产生神经生长因子样作用，以及缩短后超极化时程等机制而产生神经保护作用。关键词：阿尔茨海默病；受体，毒蕈碱Ｍ１，激动剂；神经保护*三、神经细胞生长因子增强药AIT082(neotrofin)提高受损神经元中的神经营养因子水平。刺激轴突生长，改善神经营养素的合成，改善记忆能力。口服效果好，能快速透过血脑屏障。口服剂量范围大。无明显不良反应。四、代谢激活药吡拉西坦Piracetam直接作用于大脑皮层，保护和修复神经细胞。提高大脑对葡萄糖的利用率和能量储备。能显著改善轻、中度AD患者的认知能力。可用于治疗脑外伤所致记忆障碍。对于衰老、脑血管意外、一氧化氮中毒等原因所致的记忆、思维障碍、中风、偏瘫等有一定的疗效。复习思 考题 安全员b证考试题库金融学机考题库消防安全技术实务思考题答案朝花夕拾考题答案excel基本考题 简述L-dopa的作用特点。试述临床L-dopa为什么要与carbidopa合用治疗帕金森病，有何优点？试从M胆碱受体作用的选择性角度举例说明药物对中枢神经和外周神经的不同药理作用。试述目前临床治疗帕金森病的药物分类及作用机制。氧化应激--自由基学说黑质中生成的自由基促进神经膜类脂的氧化破坏DA神经细胞膜功能。正常情况下黑质线粒体中抗氧化物(谷胱甘肽等)可以清除自由基，若消失，则无法清除自由基患病！氧化应激（OxidativeStress，OS），体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用，并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。自由基学说自由基学说是美国学者Harman于1956年提出的。当机体衰老时，自由基的产生增多，清除自由基的物质减少，清除能力减弱，导致过多的自由基在体内蓄积。当自由基对机体的损伤程度超过机体修复代偿能力时，组织器官的机能就会逐步发生紊乱，导致衰老。他认为，体内物质代谢中产生的自由基易与细胞内的脂质、蛋白质和DNA等组成物质发生反应，从而改变这些物质的结构和功能，使细胞的结构和功能受到损伤，甚至发生细胞凋亡，最终导致生物体衰老[6]。*http://myweb.gzsums.edu.cn/yl/yltbbs@yahoo.com.cnlinmd@mail.sysu.edu.cn谢谢！1.帕金森病（ＰＤ）是一种常见的神经功能障碍疾病，主要影响中老年人，多在６０岁以后发病。其症状表现为静止时手、头或嘴不自主地震颤，肌肉僵直、运动缓慢以及姿势平衡障碍等，导致生活不能自理。4月11日是世界帕金森日，全球400万患者中有170万人在中国，帕金森已成中老年人“第三杀手”。帕金森患者趋于年轻化，“青少年型帕金森病”患者占据总人数的10％。专家表示：该病与年龄老化、遗传、环境毒素（工农业污染、室内装修污染、手机、电脑辐射可能致病）的接触等综合因素有关。20％患者因环境污染或受化学毒素侵蚀“中招”。2.阿尔茨海默病是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。3.亨廷顿氏舞蹈病是一种遗传疾病，通常在30至50岁时发病，病人的细胞错误地制造一种名为“亨廷顿蛋白质”的有害物质。这些异常蛋白质积聚成块，损坏部分脑细胞，特别是那些与肌肉控制有关的细胞，导致患者出现不可控制的颤搐，并能发展成痴呆。亨廷顿氏舞蹈病(HD)是一种影响着西方国家数千人的遗传性退行性脑病，目前尚无有效的治疗方法。HD的病因在于亨廷顿基因(huntingtingene)的突变。相应的突变物亨廷顿氏蛋白(Htt)有发生聚合的倾向。尽管Htt蛋白聚合物的形成与HD的发病机理有关，但人们仍不清楚它是否真的导致了神经系统的损伤。4.肌萎缩侧索硬化症，又称渐冻人症，是运动神经元病的一种，是累及上运动神经元（大脑、脑干、脊髓），又影响到下运动神经元（颅神经核、脊髓前角细胞）及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉的一种慢性进行性变性疾病。临床上常表现为上、下运动神经元合并受损的混合性瘫痪。*帕金森氏病的氧化应激学说帕金森氏病(Parkinson'sDisease,PD)又称震颤麻痹,是神经系统常见的慢性退行性疾病.其病理主要是由于病人的黑质部位多巴胺能神经元严重退变消亡,使黑质-纹状多巴胺(dopamine,DA)神经系统失调,锥体外系运动功能紊乱而引发的.虽然PD的病理已逐渐被人们所认识,但关于黑质部位的多巴胺能神经元发生特异性退行性病变的原因,至今仍未得到明确的阐述.近年来,在众多假设中,黑质部位DA氧化应激(oxidativestress)学说,正逐渐引起人们的关注.*20世纪70年代末，在美国的加州出现了一次年轻人帕金森病的爆发小流行，被当地的一位细心的神经内科医生所留心，并注意到这些帕金森病患者都使用了一药剂师合成的注射用毒品。经过进一步研究表明，由于制备毒品的反应条件意外有误，使得产品中含有大量的一种可以致帕金森病的神经毒物------1-甲基-4-苯基-四氢吡啶(简称为MPTP)。将MPTP注入猴，猴也出现类似帕金森病的表现。这激起了许多神经科学界的极大兴趣，但科学家们很快发现，自然界中并不存在天然的MPTP，于是许多科学家致力于寻找自然界中类MPTP的神经毒物或其他可能致帕金森病的环境毒物，其中百草枯(一种除草剂，在中国的商品名为克芜踪)曾被怀疑并被深入研究过。它的结构与MPTP非常类似，在全球曾被广泛使用，甚至有接触百草枯后出现帕金森病的个例报道，但“百草枯是否能引起帕金森病”尚无明确的结论。用神经毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)制备的动物模型,无论在神经生化和病理组织学特征,还是在运动行为表现方面都酷似人帕金森病(PD),是目前研究PD的理想模型。对MPTP动物模型发病机制等方面的深入研究将有助于PD的防治。人类和非灵长类动物给予MPTP后引起PD的运动缺乏表现，并且伴随着有DSN、DA能神经元的选择性破坏和DA含量的显著降低。另外，除草剂和杀虫剂的使用与PD的发生呈正相关。鱼藤酮是一种被广泛应用的杀虫剂，能够抑制线粒体复合体Ⅰ的活性。在动物实验中发现，静脉注射鱼藤酮可以选择性造成DA能神经元的死亡，残存神经元内形成一种被称为Lewy小体的物质，并且动物出现类似PD运动障碍的症状〔5〕。这都表明在散发型PD的发病过程中环境因素可能起着重要的作用。神经干细胞联合多巴胺神经元移植治疗帕金森病的实验研究邓兴力 【摘要】：目的帕金森病(Parkinson'sdisease,PD)为常见于中老年的神经退行性疾病,其主要病理改变为黑质致密部(substantianigraparscompacta,SNpc)多巴胺(dopamine,DA)神经元的变性及其导致纹状体(striatum,Str)内神经递质DA的耗竭,目前尚无可取得满意疗效的治疗手段。随着近年细胞生物学研究的不断深入,神经细胞移植技术日益受到人们的关注。由于PD病变区域较为局限,被认为是神经细胞移植治疗最有希望治愈的中枢神经系统疾患之一。尽管已有研究证实移植DA神经元可改善PD动物的运动症状,然而由于机体局部微环境的影响,导致移植DA神经元存活率较低,使其难以取得稳定的疗效。神经干细胞(neuralstemcells,NSCs)作为神经组织特异性的前体细胞,具有来源丰富,增殖、分化能力强,能整合于宿主细胞,极低或无免疫源性,无致瘤性等特点,为PD的细胞移植治疗的带来新的希望。最近研究表明,源于胚胎中枢神经系统各区域的NSCs具有不同的分化潜能,中脑来源的NSCs(mesencephalicneuralstemcells,mNSCs)更易于分化为DA神经元,是细胞移植治疗PD的理想细胞源。然而由于机体局部微环境的影响,仅少量mNSCs可在体内分化为DA神经元。胶质细胞源性神经营养因子(glialcelllinederivedneurotrophicfactor,GDNF)是目前发现最强的DA神经营养因子,然而由于血脑屏障和脑组织结构的特点,使其应用受到了限制。随着现代分子细胞生物学技术的发展,基因治疗为解决GDNF给药途径问题带来新的希望。综上所述,为取得理想的疗效,PD的细胞移植治疗不仅需要替代局部缺失的DA神经元,更需要改善机体局部微环境,使其有利于移植细胞的存活、生长并向DA神经元分化。因此,本研究拟将DA神经元、mNSCs的移植替代作用和GDNF的DA神经营养作用相结合,探讨GDNF基因修饰大鼠胚胎mNSCs联合DA神经元移植对PD模型大鼠的治疗作用,为PD的细胞移植治疗提供新的思路。方法1.从U-251细胞总RNA中扩增GDNF编码序列,将其克隆至真核表达载体pEGFPN1构建重组质粒pEGFPN1-GDNF,经酶切鉴定及序列分析后,以FuGeneHD转染试剂介导转染COS-7细胞,应用RT-PCR、westernblot和免疫细胞化学鉴定GDNF在细胞内的表达。2.解剖分离E14d大鼠胚胎腹侧中脑组织,经机械吹打制成单细胞悬液,接种于无血清培养基中培养,观察其增殖、分化并进行Nestin免疫细胞化学鉴定和诱导分化后β-Ⅲ-tubulin、GFAP、CNPase免疫细胞化学鉴定。3.采用核转染技术将重组质粒pEGFPN1-GDNF转入大鼠胚胎mNSCs,经G418筛选建立GDNF基因修饰大鼠胚胎mNSCs;以FuGeneHD转染试剂介导超顺磁氧化铁(superparamagneticironoxide,SPIO)标记GDNF基因修饰mNSCs;应用RT-PCR、westernblot和免疫细胞化学鉴定GDNF在GDNF基因修饰mNSCs中的表达;普鲁士蓝染色、透射电镜鉴定SPIO标记;体外诱导分化后免疫细胞化学鉴定其分化能力。4.分离培养大鼠胚胎中脑DA神经元:应用RT-PCR鉴定DA神经元标志基因的表达;β-Ⅲ-tubulin、TH免疫细胞化学鉴定的其纯度。5.中脑背盖腹侧区(ventraltegmentalarea,VTA)、内侧前脑束立(medialforbrainbundle,MFB)体定向注射6-OHDA建立PD模型大鼠。将PD模型大鼠随机分为DA神经元移植组、GFP基因修饰mNSCs移植组、GDNF基因修饰mNSCs移植组、GFP基因修饰mNSCs联合DA神经元移植组、GDNF基因修饰mNSCs联合DA神经元移植组和对照组;利用立体定向技术,将相应细胞移植到PD大鼠纹状体区。通过阿朴吗啡(APO)诱导PD大鼠旋转行为评估细胞移植的治疗作用。6.应用磁共振成像观察移植SPIO标记mNSCs在PD大鼠纹状体内的存活和迁移情况;免疫荧光组织化学研究移植mNSCs在PD大鼠纹状体内的存活、迁移和分化。结果1.重组质粒pEGFPN1-GDNF经双酶切产生650bp和4700bp的片段,测序分析结果证实DNA插入片段与文献报道完全一致。重组质粒pEGFPN1-GDNF转染COS-7细胞后,RT-PCR、westernblot和免疫细胞化学结果证实GDNF能在COS-7细胞中正确表达。2.大鼠胚胎mNSCs原代培养7d后,可形成大量悬浮生长巢蛋白(nestin)免疫阳性的神经球,经诱导分化后细胞呈微管蛋白β-3(β-Ⅲ-tubulin)、胶质纤维酸性蛋白(glialfibrillaryacidicprotein,GFAP)或2',3'-环腺苷酸-3'-磷酸二酯酶(2'.3'-cyclicnucleotide3'-phosphodiesterase,CNPase)免疫阳性。3.重组质粒pEGFPN1-GDNF转染第三代大鼠胚胎mNSCs后,RT-PCR、westernblot和免疫细胞化学证实GDNF能在mNSCs中正确表达;普鲁士蓝染色、透射电镜证实SPIO成功标记GDNF基因修饰mNSCs;体外诱导分化研究表明GDNF基因修饰及SPIO标记不影响mNSCs的增殖和分化。4.大鼠胚胎DA神经元于体外培养7-11d细胞生长最为旺盛;RT-PCR结果显示细胞表达Nurrl、lmxlb和TH等DA神经元标志基因;免疫细胞化学表明分离培养的DA神经元纯度达85.7%。5.APO诱导大鼠旋转行为学评估证实成功建立偏侧PD大鼠模型,成模率达55.7%。细胞移植后APO诱导大鼠旋转行为学评估显示:与对照组相比,细胞移植能显著改善APO诱导PD大鼠的异常旋转行为(P＜0.01),以GDNF基因修饰mNSCs联合DA神经元移植疗效最为明显,细胞移植后旋转圈数下降到移植前的24%(P＜0.01)。6.磁共振T2FFE扫描图像显示SPIO标记细胞移植区呈低信号改变,随时间延长可见低信号区向周围扩大。普鲁士蓝染色结果显示,各组PD大鼠纹状体内可见大量SPIO标记细胞停留于移植原位,仅有少数细胞向周围脑组织迁移。8.免疫荧光组织化学染色结果显示:各细胞移植组纹状体内可见大量细胞停留于移植原位,仅有少数细胞向周围脑组织迁移;移植后大多数mNSCs仍保持其未分化状态或分化为神经胶质细胞,仅少数细胞可分化为DA神经元;与其它各组相比,GDNF基因修饰mNSCs联合DA神经元移植组有更多的mNSCs分化为DA神经元。结论1.成功建立了GDNF真核表达质粒pEGFPN1-GDNF和GDNF基因修饰mNSCs。2.SPIO可用于体外标记mNSCs,通过MRI成像可对脑内移植的SPIO标记细胞进行初步活体示踪。3.与mNSCs或DA神经元单纯移植相比,GDNF基因修饰mNSCs联合DA神经元移植可显著改善PD大鼠的异常行为,但其作用机制有待进一步研究。*帕金森病又称“震颤麻痹”，是一种中枢神经系统变性疾病。主要是因为位于中脑部位“黑质”的细胞发生退化，当这些黑质神经元变性死亡至80﹪以上时，脑内一种重要的神经化学传导物质――多巴胺合成严重减少，不能维持调节神经系统的正常功能，抑制另一种神经化学传导物质――乙酰胆碱的能力降低，则乙酰胆碱的兴奋作用相对增强。两者化学物质作用失衡的结果是出现了“震颤麻痹”。*外周DA作用*中枢DA作用：开关现象出现在服药后期。一天当中，患者的症状在突然缓解（开期）与加重（关期）之间波动，可反复迅速交替出现多次。这种变化速度非常快，且不可预测，如同电源开关一样。临床上形象地称这种生理现象为开关现象。药物往往是把双刃剑，开关现象是帕金森病患者长期应用左旋多巴类药物后出现的药效波动现象。左旋多巴类药物作为帕金森病治疗领域的基础用药，早期临床运用效果很好。自1968年被运用以来，它对消除帕金森病的运动症状——震颤、僵直、运动减少和缓慢，有着明显作用。然而，服用左旋多巴类药物3年～5年后，药物的局限性会出现，长期服用会造成脑组织病理性改变，进而引起各种运动并发症，开关现象仅是其中一种副反应。---------------“开、关”现象是帕金森病人长期服用左旋多巴制剂以后出现的一种副作用，当药物开始起作用时，病人活动自如，处于“开”状态；当药物失去作用时，病人的活动变得困难起来，称为“关”状态。这种“开、关”波动在服用左旋多巴制剂的病人中普遍存在，多数在开始服药3-5年以后出现。处于“关”状态时的病人表现很痛苦，尤其是合并有疼痛或痉挛的病人，这段“关”的时间通常会持续几个小时，发生在下午的比较多，是病人一天当中最痛苦的时候。增加药物剂量或调整用药时间表可在一定的时间内或某种程度上改善“开、关”症状，但不会有什么根本性或长时期的效果。*帕金森氏病的氧化应激学说2005上市新药抗帕金森病药   Teva公司上市的新产品雷沙吉兰（rasagiline,商品名Agilect)是第二代选择性单胺氧化酶一B（MAO-B)抑制剂,PO,1mg,qd，可用于抗帕金森病的早期治疗。其体外对MAO-B的抑制作用与目前临床上使用的司立吉兰疗效相似，但在体内是司立吉兰的3倍。本品为司立吉兰类似物，但由于其代谢物为aminoindan，而不是1-去氧麻黄喊，所以苯丙胺样作用较弱，代谢物不涉及神经毒性。与司立吉兰相比，其主要优势在于不良反应小，患者无需严格限制酪胺的摄人。在为期6个月的III期临床试验中，对400例单独使用本品甲磺酸盐治疗早期帕金森病的患者的临床疗效进行了评估，所有患者均未使用过左旋多巴。结果表明，本品对早期帕金森病的疗效确切，且耐受性好。*苄托品　　【又名】　　苯唑托品，苯甲托品，Benztropin,Cogentin　　【作用】　　有抗胆碱和抗组胺作用，中枢镇静作用较强。并有轻微的肌松作用和局麻作用。用于震颤麻痹，可改善肌僵直和震颤症状。　　【用法】　　开始每日睡前服0.5-1mg，以后渐增至每日2-6mg，分3次服。必要时可静注，每次2mg。　　【剂型】　　片剂：0.5mg1mg2Mmg　　注射剂：2mg/2ml*老年保健协会：老年性痴呆症发病率每年上升1.4%中国老年保健协会调研发现，在上海等发达城市，老年性痴呆症的发病率正以每年1.4%的速度上升。《中国防治老年痴呆症联合宣言》昨天提出，要在未来5年内减少老年痴呆症发病150万人。　　据中国老年性痴呆协会主席、北京大学医学院教授王荫华介绍，目前全世界约有2600万人患老年痴呆症，而我国老年痴呆症患者就约占了四分之一，达600万-700万人，发病率为5%以上。中国中医药产学研联盟秘书长李楚源表示，老年痴呆症已成为继心脑血管疾病和癌症之后威胁老人健康的“第四大杀手”。　　目前在防治老年痴呆症市场仍以西药治疗为主，但近年来随着我国医学、药学界特别是中医药界同行的摸索，已慢慢积累出一套防治老年痴呆症的经验和技术。中医药防治老年痴呆完全有可能也有优势。中药专家通过对复方丹参片进行二次开发，已发现复方丹参片具有治疗血管性痴呆的新用途。*　是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年期，潜隐起病，病程缓慢且不可逆，临床上以智能损害为主。病理改变主要为皮质弥漫性萎缩，沟回增宽，脑室扩大，神经元大量减少，并可见老年斑（SP），神经原纤维结（NFT）等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少。起病在65岁以前者旧称老年前期痴呆，或早老性痴呆，多有同病家族史，病情发展较快，颞叶及顶叶病变较显著，常有失语和失用。目前没有特效药物治疗或逆转疾病进展。关键要早发现、早诊断、早治疗。发病半年内就诊可及时控制和延缓其记忆力下降的过程，使患者能生活自理并能与环境协调。*【药理作用】　　临床使用始于1993年。脂溶性高，易透过血脑屏障，对AChE有抑制作用，是常用药物。　　【机制】　　①抑制脑内AChE，增加脑内ACh含量。②促进脑内AChE的释放。③增加大脑皮质和海马的N-R密度。④促进脑组织对葡萄糖的利用，改善学习、记忆能力的降低。　　【临床应用】　　治疗阿尔茨海默痴呆(与磷脂酰胆碱合用)，可延缓病程6～12个月，提高患者的认知能力和自理能力。　　【不良反应】　　最常见的不良反应为肝毒性及消化道反应。多奈哌齐肝脏毒性较低，患者耐受较好。*【药理作用】　　临床使用始于1993年。脂溶性高，易透过血脑屏障，对AChE有抑制作用，是常用药物。　　【机制】　　①抑制脑内AChE，增加脑内ACh含量。②促进脑内AChE的释放。③增加大脑皮质和海马的N-R密度。④促进脑组织对葡萄糖的利用，改善学习、记忆能力的降低。　　【临床应用】　　治疗阿尔茨海默痴呆(与磷脂酰胆碱合用)，可延缓病程6～12个月，提高患者的认知能力和自理能力。　　【不良反应】　　最常见的不良反应为肝毒性及消化道反应。*胆碱酯酶有2种：AChE和丁酰胆碱酯酶(BuChE)。两者的基因