彭齐荣_遗传与肿瘤发生

全球癌症状况(GlobalOverview)2002年,(IARC 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 ) 全球恶性肿瘤新发病例1090万 死亡病例670万 带瘤生存患者2460万 发病率最高：肺癌、乳腺癌和大肠癌 死亡率最高：肺癌、胃癌和肝癌 患病率最高：乳腺癌2020年全球人口80亿，癌症发病将达到2000万人，死亡将达到1200万人，癌症将成为新世纪人类第一杀手，对人类生存构成最严重的威胁（WHO)。　世界银行：1990年我国因癌症造成的经济损失高达1432.3亿元。2000年我国死亡140万，发病180万，每年用于癌症病人医疗费约800亿元，占卫生总费用20%，远高于其他慢性病的医疗药费。中国癌症所致经济损失2001年我国死因顺位资料来源：全国卫生统计年报肿瘤发生的危险因素？百年肿瘤研究大事1889年Seedandsoilhypothesis种子与土壤假说1890年Cancerasageneticdisease肿瘤是一种遗传性疾病1909年Immunesurveillance免疫监视1910年Virusesandcancer病毒与肿瘤Fromhenstoeternity1915年Hormonesandcancer激素与肿瘤1937年Cancerstemcells肿瘤干细胞1939年Angiogenesis血管发生1950年Smokingandcancer吸烟与肿瘤1953年Two-hithypothesis二次突变假说1960年Chromosometranslocations染色体易位1971年Tumoursuppressorgenes肿瘤抑制基因1972年Apoptosisandcancer细胞凋亡与肿瘤1975年Tumourmicroenvironment肿瘤微环境1976年Clonalevolution&multisteptumourigenesis克隆演变&多步骤肿瘤发生1976年Cellularhomologuesofviraloncogenes病毒癌基因的细胞同系物1978年Oncogenesencodeproteinsthatregulatecellgrowth癌基因编码蛋白调控细胞生长1979年Firsthumanoncogene第一个人类癌基因1983年Oncogeneco-operation癌基因合作1983年Cancerepigenetics肿瘤 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 遗传学1989年CellcycleandDNAdamagecheckpoints细胞周期和DNA损伤检查点1990年Geneticbasisforcancerpredisposition肿瘤易感性的遗传基础1999年Cancerprofiling肿瘤谱2001年Targetedcancertherapy肿瘤靶向治疗。。。。。。 EnvironmentalRisks PhysicalFactorsIonizingRadiation ChemicalCarcinogensSmokingDietDrugsPollutedwaterandAirAlcoholicBeverageOccupational BiologicalRisks VirusHBVHCVHPHPVEBHTLVHIV Bacteria黄曲霉菌 Parasite埃及血吸虫（schistosomahaematobium）膀胱癌中华分枝单吸虫（clonorchissinensis）胆管型肝癌日本血吸虫（schistosomajaponicum）大肠癌 Psychologicalfactors SentimentalandDepressed Impatientandirritability TaciturnityandApathy Eccentric RacialDifferences CancerFamilies Susceptibility ChromosomalAbnormalities HereditarySyndrome 全世界大约80%鼻咽癌发生在中国，其中绝大部分集中在广东省(NasopharyngealCarcinoma) 美国的广东移民，鼻咽癌的发病率比当地居民高约20倍 美国白人鼻咽癌死亡率为0.57/10万;加利福尼亚男性华侨鼻咽癌死亡率为15.4/10万 美国出生的华侨后代，鼻咽癌发病率仍显著高于美国白人，提示鼻咽癌发生与遗传关系更密切1RacialDifferences2CancerFamilies视网膜母细胞瘤家系Retinoblastoma1.眼底视网膜上的恶性肿瘤2.发病率在眼部肿瘤中占据首位3.早期较难发现3GeneticSusceptibility（1）Familyaggregation 乳腺癌患者的一级亲属与一般人群相比，患乳腺癌的危险性增加2～3倍 双侧比单侧乳腺癌患者的亲属发病率高 绝经前患者的一级亲属发病风险增加9倍 绝经后患者的一级亲属发病危险增加4倍（2）Polymorphisms-CYP1A1吸烟为肺癌的主要诱因，但肺癌易感性也与遗传因素有关，AHH（ArylHydrocarbonHydroxylase,芳烃化酶）诱导活性与肺癌易感性相关。（多环碳氢化合物→环氧化物,Hydrocarbon→epoxide）4ChromosomalAberrant1960,PeterNowellfromUniversityofPennsylvaniaandDavidHungerfordfromFoxChaseCancerCenter’sInstituteforCancer1973，JanetD.RowelyattheUniversityofChicagoPhiladelphiaChromosome(Ph小体）Chronicmyelogenousleukemia(CML) 大多数恶性肿瘤细胞的染色体为非整倍体(Aneuploid)，而且在同一肿瘤内染色体数目波动的幅度较大。干系（stemline）在某种肿瘤内，如果某种细胞系生长占优势或细胞百分数占多数，此细胞系就称为该肿瘤的干系.干系的染色体数目称为众数（modelnumber）旁系（sideline）细胞生长处于劣势的其他核型细胞称为旁系。 在肿瘤细胞内常见到结构异常的染色体如果一种异常的染色体较多地出现在某种肿瘤的细胞内，就称为标志染色体（markerchromosome）。肿瘤特异的染色体标志 视网膜母细胞瘤的i（6p）、del（13）（q14.1）Burkitt淋巴瘤的t（8;14）（q24；q32） 视网膜母细胞瘤的13q14- 甲状腺瘤的inv（10）（q11q21） 脑膜瘤的22q-或-22， CML急性变呈现的+8和17q+ 急性白血病的-7或+9，Wilms瘤的11p中间缺失（11p13→p14） 结肠息肉的+8或+14， 细胞肺癌3p中间缺失（3p14→p23） 肺腺癌与肺鳞癌中6q-（6q23→qter） 黑色素瘤中的+7或+22 鼻咽癌的t（1；3）（q41；p11） 乳腺癌中的涉及1q的易位等。5HereditarySyndrome 共济失调性毛细血管扩张症 Bloom综合征 着色性干皮病 Fanconi贫血症 疾病 染色体异常 易患肿瘤 Fanconi贫血儿童期的骨髓疾病表现为全血细胞减少，又称先天性全血细胞减少 单体断裂、裂隙双着丝粒染色体自发断裂 白血病 Bloom综合征患者身材矮小，对日光敏感,面部血管扩张性红斑 四射体、SCE比正常人高10倍、染色体畸变 肿瘤、白血病 疾病 染色体异常 易患肿瘤 共济失调毛细血管扩张症表现小脑性共济失调 染色体断裂14/14易位DNA修复能力下降 Ly细胞白血病淋巴瘤网织细胞瘤 着色性干皮病对Uv敏感、皮疹、色素沉着 染色体自发断裂、DNA修复酶缺乏 血管瘤基底细胞癌 例如：WernerSyndrome成年后就会急剧老化，表现出在许多癌症例如：Bloomsyndrome多见于东欧犹太人的后裔。患者身材矮小，对日光敏感，故面部常有微血管扩张性红斑。早年发生的癌症（如白血病、淋巴瘤）。Cancer(malignantneoplasm)isaclassofdiseasesinwhichagroupofcellswithabnormalproliferation,displayinguncontrolledgrowth(divisionbeyondthenormallimits),invasion(intrusiononanddestructionofadjacenttissues),andsometimesmetastasis(spreadtootherlocationsinthebodyvialymphorblood).肿瘤细胞的特征： 无限生长(Immortalization)； 转化(Transformation)； 转移(Metastasis)。癌基因（oncogene）能够使细胞发生癌变的基因统称为癌基因。原是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。PeytonRous（1879-1970）1.Virus-oncogene 早在上世纪初（1911年）PeytonRous便报道了将鸡肉瘤的无细胞滤液注射给鸡后，可诱导发生肉瘤，说明无细胞滤液中的感染颗粒是引起Rous鸡肉瘤的原因，这种感染性颗粒后来被证实是逆转录病毒(Retrovirus，RNA病毒）。 1971年美国的分子遗传学家H．M．特明发现了致癌的RNA病毒中存在着与致癌直接有关的核苷酸序列，同时他在上述病毒中又发现了（Reverse-Transcriptase）反转录酶，于是提出了原病毒假说，认为RNA病毒通过反向转录和正向转录以及与宿主细胞DNA发生交换或重组，能形成癌基因。70年代后期对RNA致癌病毒的致癌机理进行了研究，发现上述病毒进入细胞后通过反向转录形成相应的前病毒，并整合到宿主细胞DNA上。导致细胞癌变的是这些前病毒和病毒的基因产物——转化蛋白.Provirus：一种细胞内病毒DNA，它可以整合到宿主细胞基因组，或已整合在宿主细胞基因组中，可随细胞的传代而垂直传播TyrosineKinase 病毒癌基因（virusoncogene，v-onc）就是指一类存在于肿瘤病毒中，能使宿主细胞发生恶性转化的基因。Bishop分离鸟类肉瘤病毒的癌基因后，用分子杂交的方法证明了宿主细胞中存在与病毒癌基因相同的序列，我们称为细胞癌基因（cellularoncogene,c-onc) 细胞癌基因的特点： 广泛存在于生物界中； 基因序列高度保守； 作用通过其产物蛋白质来体现； 被激活后，使得正常细胞发生癌变。正常情况下，这些c-onc细胞的增殖、分化和胚胎发育中具有重要的功能，只有在发生突变或者畸变时才和肿瘤的形成有关，我们称之为原癌基因（proto-oncogene） 癌基因（oncogene） 病毒癌基因（viraloncogene，v-onc） 细胞癌基因（cellularoncogene，c-onc） 原癌基因（proto-oncogene，pro-onc）GrowthFactorssis---p28ReceptorTyrosineKinasec-srcc-ablc-mosc-rafCytoplasmickinasec-srcc-ablc-rasc-masH-rasK-rasN-rasv-crkTranscriptionFactorsmyc、fos二、原癌基因的突变与肿瘤发生 点突变(PointMutation）原癌基因中由于单个碱基突变而改变编码蛋白的功能，或使基因激活并出现功能变异。例如：膀胱癌细胞系的ras癌基因第12位密码子GGC突变为GTC，使甘氨酸变为缬氨酸。 染色体易位（Translocation)由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，并使其激活及具有恶性转化的功能。BCR/ABL融合基因编码的蛋白具有增强酪氨酸激酶的活性，改变了细胞多种蛋白质酪氨酸磷酸化水平和细胞微丝机动蛋白的功能，从而扰乱了细胞内正常的信号传导途径，使细胞失去了对周围环境的反应性，并抑制了凋亡的发生. 基因扩增(GeneAmplification)如在40％的神经母细胞瘤细胞中，N-myc原癌基因被扩增了200倍以上。这种基因扩增被认为可产生原癌基因的过量表达。Homogeneouslystainingregion(HSR)DoubleMinute 病毒诱导与启动子插入（Insertion）原癌基因附近一旦被插入一个强大的启动子,如逆转录病毒基因组中的长末端重复序列（longterminalrepeatsequence，LTR），也可被激活。LTRLTR肿瘤抑制基因（Recessiveoncogene）肿瘤抑制基因也称抑癌基因或隐性癌基因。遗传性肿瘤与散发性肿瘤的比较及二次突变假说的解释1982,Knudson推测具有肿瘤抑制效应的的等位隐性基因发生突变以后才能导致视网膜膜细胞瘤的发生，并且在1976年推测视网膜母细胞瘤是染色体缺失的结果。1983年，研究着发现视网膜母细胞瘤患者13号染色体发生了缺失，意味着抑制肿瘤发生的基因被删除。1986年，科学家成功克隆了RB1基因。细胞杂交试验Rb基因比较大，位于人13号染色体q14，定位于核内，有磷酸化和非磷酸化两种形式，非磷酸化形式称活性型，能促进细胞分化，抑制细胞增殖。Rb基因对肿瘤的抑制作用与转录因子（E2F）有关。E2F是一类激活转录作用的活性蛋白，在G0、G1期，低磷酸化型的Rb蛋白与E2F结合成复合物，使E2F处于非活化状态；在S期，Rb蛋白被磷酸化而与E-2F解离，结合状态的E2F变成游离状态，细胞立即进人增殖阶段。E2FRbActiveTargetGeneE2FRbInactiveTargetGenePPPPPPPp53基因是一种核内磷酸化蛋白。P53基因是迄今为止发现的与人类肿瘤相关性最高的基因。过去一直把它当成一种癌基因，直至1989年才知道起癌基因作用的是突变p53，后来证实野生型p53是一种抑癌基因。三、基因杂合性丢失与肿瘤发生杂合性丢失（LossofHeterozygosity)即一个位点上两个多态性的等位基因中的一个或两个出现缺失。杂合性缺失在肿瘤细胞中是一种非经常见的DNA变异。抑癌基因的杂合性缺失会导致肿瘤的发生.一、肿瘤的多步骤发生二、癌基因组解剖学 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 （cancergenomeanatomyproject，CGAP） CGAP网址httP://www.ncbi.nlm.nih.gov/ncicgap CGAP的目标采用具创造性的技术全面透彻地理解癌症的分子生物学机理，并以此为基础确定与癌症相关的所有基因以及这些基因的改变。其最终目的是提供一种建立在患者和相关疾病分子特征基础之上的治疗方法.TheEnd