2013.6.2沈灵佳—化学药品仿制药（原料药、制剂）处方工艺变更：补充申请相关技术要求

化学药品仿制药（原料药、制剂）处方/工艺变更 补充申请相关技术要求 江苏恒瑞医药股份有限公司 沈灵佳 2013-06-02 提 纲 • 工艺变更概述 • 原料药工艺变更的技术要求 • 制剂工艺变更的技术要求 • 结语 2 工艺变更概述 变更的含义 • 变更一般是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件 等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化 • 变和不变是相对的——药品的生命周期和持续改进 • 分析变更的合理性—评估变更的风险—进行变更的研究—提出 变更的补充申请 • 补充申请是指原申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事 项或者 内容 财务内部控制制度的内容财务内部控制制度的内容人员招聘与配置的内容项目成本控制的内容消防安全演练内容 的注册申请 • 以下所指的“变更”主要涉及化学仿制药处方/工艺变更以及 关联变更 4 处方工艺变更的合理性 • 成本/环保需求：修改工艺路线/条件，缩短反应路线，起始原 料/主要反应试剂发生改变 • 安全性需要：为提高注射液无菌保证水平，改变灭菌条件 • 临床/市场需要：在已有规格基础上增加规格，处方工艺变化 • 提高质量：提高溶出度，调整处方中崩解剂的种类或已有崩 解剂的用量 • 改善稳定性：为改善片剂中药物的稳定性，将湿法制粒改为 干法制粒 • 适应生产条件：扩大再生产/生产布局调整，设备发生改变， 主要工艺参数随之发生变化 5 变更的风险评估 • 安全性：杂质（杂质限度、杂质谱） • 有效性：溶出（溶出度、溶出曲线） • 质量可控性：关键质量属性（CQA）及其方法 6 符合原质量标准即可？ 与变更前/原研产品比较？ 变更分类 变更程度及相应的变更研究 III类变更 显著变化 通过系列的研究工作证明变更对产品品质 没有产生负面影响 （药学研究+有效性研究） II类变更 限定条件的变化 通过相应的研究工作证明变更对产品品质 不产生影响 （药学研究） I类变更 限定条件的微小变化 凭借经验、药学方面研究工作可以证明对产品品质 基本不产生影响 （评估/药学研究） 风 险 大 小 变更的分类 变更的注册事项 • 补5、变更药品规格 • 补6、变更药品处方中已有药用要求的辅料 • 补7、改变影响药品质量的生产工艺 • 补8、修改药品注册标准。 • 补10、注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直 接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的 包装材料或者容器 8 注册事项 申报资料项目 1.批准 文件 2.证明性 文件 3.说明 书样稿 4.标签 样稿 5.药学 资料 6.药理毒 理资料 7.临床 资料 变更规格 + + + + + － 注1 变更辅料 + + 注2 注2 + ± ± 改变工艺 + + 注2 注2 + － － 修订标准 + + 注2 注2 + － － 改变包 材容器 + + 注2 注2 + － － 9 注1：提供临床使用情况 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 或文献 注2：如有修改应当提供 变更需要申报的资料 原料药工艺变更的技术要求 变更的种类及要求 • 原料药工艺变更 – 改变合成路线 – 缩短合成步骤 – 改变合成方法 – 改变反应试剂 – 改变反应条件 11 • 要求不变 – 结构不变化 – 质量不降低 – 稳定性保证 变更研究：结构确证、质量研究、工艺验证和稳定性试验 结构确证 • 骨架结构：IR（特征官能团）、UV（共轭体系/发色团）、元 素分析/高分辨MS（元素组成和分子量、分子式）、NMR（ C/H数、取代位置、空间排列等） • 构型： XRSD/旋光/CD • 晶型： XRPD/DSC • 结晶水/溶剂化物： DSC/TG • 粒度及分布：对于粒径影响溶出和吸收的难溶性药物 12 质量研究 • 中控 – 起始原料：特别是缩短合成步骤后成为复杂结构的起始原 料，对终产品的CQA会产生直接的影响，需要根据该起始 原料的合成方法进行全面的质量研究，并制定全面而严格 的质控标准（如异构体杂质控制） – 中间体：根据工艺变更情况确定影响终产品CQA的中控指 标和限度要求 13 质量研究-杂质 • 杂质及杂质谱 – 变更工艺后的杂质谱会发生变化，分析杂质来源/归属 – 根据新工艺重新进行杂质及专属性等方法学研究 – 对变更前后的杂质谱（杂质个数和杂质含量）进行比较（ 新检出的杂质？杂质水平？） 14 纯度控制 Purity 杂质控制 Impurity 杂质谱控制 Impurity Profile 纯度99% （总杂1%） 总杂1.0% 单杂0.3% 总杂1.0% 特定杂质 杂质A (RRT 0.8) 0.2% 杂质B (RRT 1.3) 0.3% …… 杂质控制的三个阶段 质量研究-杂质 • 杂质控制 – 峰面积归一化法：简便快捷，但精度及准确度较差，所以 在质量标准中已不再采用 – 主成分自身对照法：定量准确性一般，如杂质与主成分的 响应因子基本相同（0.9～1.1）时准确性较高 – 加校正因子的主成分自身对照法：定量比较准确，适用于 已知杂质的控制，需要获得杂质并测定校正因子 – 杂质对照品法（外标）：定量准确，但需要杂质对照品 16 质量研究-杂质 • 杂质限度 • 参照杂质研究指导原则进行杂质的定性/定量研究，依据决 策树确定限度（报告限度、鉴定限度、质控限度） • 原批准的质控水平较低的质量标准不能作为杂质控制的依据 • 对于超出鉴定限的杂质，原研产品的质量标准、杂质种类和 水平对该杂质限度具有重要的参考意义 • 论证杂质安全性的相关文献资料 17 质量研究-杂质 • 其他质量研究 – 残留溶剂：需要结合变更后工艺所使用的反应溶剂（注意 起始原料合成所用的溶剂），进行研究，根据研究结果确 定质量标准中的残留溶剂及其限度 – 重金属：使用新的催化剂等可能引入重金属，如有需要进 行相关研究和修订质量标准 – 晶型指标：如变更涉及最后一步精制溶剂和结晶条件，应 该进行相关研究证明终产品的晶型及其稳定性，根据研究 结果决定是否将晶型指标（IR、XRPD、DSC等）订入质 量标准 18 质量研究-其他 工艺验证和稳定性试验 • 用变更后的工艺进行商业批规模的放大验证 • 验证方案应包括对变更后的关键工艺参数进行研究和控制 • 在GMP车间连续生产3批，并进行检验 • 进行6个月的加速和长期稳定性试验，并与变更前原料药的稳 定性情况进行比较 19 制剂处方工艺变更的技术要求 变更的种类及要求 • 制剂处方工艺变更 – 改变辅料来源 – 改变辅料种类 – 改变辅料用量 – 改变生产设备 – 改变工艺条件 21 • 要求不变 – 质量不降低 – 稳定性保证 – 安全性相同 – 生物等效 变更研究：质量研究、工艺验证和稳定性试验、毒理和BE试验 • 原料药 – 对于口服固体制剂，晶型及稳定性、粒径及分布等，影响 体外溶出/体内BE的质控指标 • 辅料 – 相容性/相互作用研究 – 注射级辅料内控标准 – 处方筛选 22 质量研究—原辅料 质量研究—有关物质 • 按照现行的杂质研究技术指导原则进行研究 • 方法适用性验证：用变更后的样品进行，按照相关的指导原 则，专属性（新辅料的影响？）等 • 杂质谱：新增？降解杂质/毒性杂质？超过鉴定限度？参比制 剂的实测数据？ • 与原研产品进行对比研究 • 如果国内外药典或相关标准对该品种的有关物质方法进行了 改进和质控要求有了提高，应该相应地提高标准 23 质量研究—溶出度 • 固体制剂的主要质控指标 • 分析方法学研究：溶出介质（不同pH、表活剂？）、专属性（ 辅料干扰？）、准确性（滤膜吸附？） • 对比研究：以原研制剂作为参比制剂，变更后产品的溶出度应 不低于参比制剂，相似因子f2＞50 f2＝50log｛〔1＋（1∕n）∑t=1n(Rt-Tt)2〕－ 0.5 × 100｝ n：取样时间点（n≥3），Rt /Tt：参比/受试制剂药物溶出平均百分数（ N≥12）；参比与受试制剂的取样点要一致，只有一个取样时间点的溶出大于 85%；10min内溶出平均百分数的RSD＜20%、其他点＜10% 如果15min内溶出＞ 85%，不需要比较f2，可以认为两者溶出行为相似 • 如果国内外药典或相关标准对该品种的溶出度方法进行了改进 和溶出限度有了提高，应该相应地提高标准 24 质量研究—包材相容性 • 工艺变更可能会涉及包材内容物的浸出/迁移或包材对药物的 吸附 • 进行评估以确定是否需要进行包材相容性试验 • 变更前已经批准的药品在选择塑料袋/胶塞方面可能并未进行 相关的相容性试验，在变更申请时可能要求补充研究 • 包材相容性试验 – 提取试验：获得可提取物/浸出物信息 – 迁移试验：检测从包材迁移进入制剂的物质 – 吸附试验：检测被包材吸附引起制剂质量变化 25 工艺验证和稳定性试验 • 用变更后的工艺进行商业批规模的放大验证 • 验证项目设置及其评价的合理性：如小剂量片剂混合步骤的 混合均匀度，无菌工艺注射液过滤步骤的培养基模拟灌装 • 工艺验证的批量要与生产设备的能力相适应 • 在GMP车间连续生产3批，并进行检验 • 进行6个月的加速和长期稳定性试验，考察项目除了常规项目 外还应考虑与变更内容的相关性 • 根据稳定性研究结果，确定/暂定有效期 26 质量研究—灭菌工艺验证 • 终端灭菌工艺参数 – F0值：灭菌温度、灭菌时间 – 微生物负载 – 配制到灭菌的时间 • 终端灭菌工艺验证 – 热分布试验 – 热穿透试验 – 微生物挑战试验 27 • 非终端灭菌工艺参数 – 过滤器的种类和型号 – 过滤压力、速度、温度、时间 – 微生物负载控制 • 非终端灭菌工艺验证 – 培养基模拟灌装试验 – 过滤前后的滤膜完整性测试 – 微生物截留试验 毒理试验 • 注射剂的变更处方中的辅料种类和用量，通常需 要进行局部毒性试验 – 溶血试验 – 血管刺激性 – 肌肉刺激性 – 过敏性试验 28 生物等效性试验 • 等效的等级 – 化学等效：理化性质、质量标准 – 药学等效：体外溶出试验 – 生物学等效：体内BE试验、PK/PD • 难溶性药物的普通口服固体制剂和缓控释制剂，对药品安全 性、有效性和质量可控性能产生较显著的影响的变更申请， 一般需要进行人体BE研究和/或临床试验 • 在一定的前提条件下，可以豁免BE试验 29 生物等效性试验 • BE豁免？ – 所有的缓控释/迟释口服固体制剂，不论BCS分类，一般均 需进行BE试验 – 对于常释制剂，BE豁免与否主要依据BCS分类和溶出试验 30 BCS 分类 溶解性/ 渗透性 限速因素 体内外 相关性 BE Ⅰ HS/HP 胃排空 不相关 BE可豁免 Ⅱ LS/HP 溶出 可能 相关 弱酸性药物，如果在pH6.8介质中30 分钟的溶出度≥85%，并且在pH 1、 4.5、6.8三种介质中的溶出行为与 RLD相似（f2≥50），BE可豁免 Ⅲ HS/LP 渗透 不相关 如果处方中不存在能够影响胃肠动力 和/或改变药物吸收的辅料，而15分 钟的溶出度≥85%，并且与RLD在pH 1、4.5、6.8三种介质中的溶出行为相 似（f2≥50），BE可豁免 Ⅳ LS/LP 因素较多 可能 相关 BE不可豁免 31 生物等效性试验 结 语 结 语 • 变更是一个持续的过程，贯穿于产品的整个生命周期 • 需要进行变更的风险评估 • 参照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》、根据具 体的变更内容和变更对终产品质量和安全性、有效性的影响 程度来设计相关研究和验证工作 • 变更后的质量不仅要不低于变更前产品，其质量还应符合现 行的技术要求，并且要与原研参比制剂进行比较 • 变更研究不是简化的研究，重大工艺变更的补充申请并不亚 于一个全新仿制药申请的工作量 33 感谢您的聆听！ Thanks for your attention! 34