不同剂量立普妥联合降脂汤在急性冠脉综合征患者早期应用的疗效评价_官颖

收稿日期:2013 － 01 － 22 作者简介:官颖(1967 －) ，女，辽宁沈阳人，副主任医师，学士，研究 方向:老年病及心血管专业。 ［2］ Heather R，Bream － Rouwenhorst，Elizabeth A，et al． Recent devel- opments in the Management of acuterespiratory distress syndrome in adults［J］． Am J Health － Syst Pharm，2008，65(1):29 －36． ［3］ Ruan YJ，Wei CL，Vega VB，et al． Comparative full － length ge- nome Sequence analysis of 14 SARS corona － virus isolates and common mutations associated with putative origins of infection ［J］． Laneet，2003，361(9371) :1779 － 1795． ［4］ Ksiazek TG，Erdman D，Goldsmith CS，et al． A novel corona － vi- rus associated with severe aeute respiratory syndrome［J］． N Engl J Med，2003，348(20) :1953 － 1966． ［5］ Luo H，Chen Q，Chen J，et al． The nucleocapsid protein of SARS Corona － virus has a high binding affinity to the human cellular Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein Al［J］． FEBS Lett， 2005，579(12) :2623 － 2628． ［6］ 朱义用，景炳文，娄永华．大黄对肠源性感染致早期肺损伤防 治作用的机制探讨［J］．中国中西医结合急救杂志，2004，11 (1) :53 － 56． ［7］ 许健瑞，唐召力．参附注射液对实验性急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)动物模型的肺保护作用［J］．临床和实验医学杂志， 2006，5(9) :1282 － 1283． 第 31 卷 第 6 期 2 0 1 3 年 6 月 中 华 中 医 药 学 刊 CHINESE ARCHIVES OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE Vol． 31 No． 6 Jun． 2 0 1 3 中 华 中 医 药 1467 学 刊 不同剂量立普妥联合降脂汤在急性冠脉综合征患者 早期应用的疗效评价 官颖 1，官捷2 (1．辽宁中医药大学附属医院干诊病房，辽宁 沈阳 110032;2．沈阳军区政治部门诊部，辽宁 沈阳 110013) 摘 要:目的:研究急性冠脉综合征 ( ACS) 患者早期应用不同剂量立普妥联合降脂汤对血脂、血 hsCRP、 MMP －9水平的影响，以对其疗效和安全性进行评价。方法:将 78 例 ACS 患者随机分为对照组( 24 例) ，小剂量 立普妥组( 26 例) ，大剂量立普妥组( 28 例) ，观察用药 10 d后各指标的变化情况。结果:治疗 10 d后，20 mg /d小 剂量立普妥组和 40 mg /d大剂量立普妥组血 TC、LDL － C、MMP － 9 和 hsCRP 的浓度较治疗前显著降低 ( P ﹤ 0． 05) ，而且 40 mg /d立普妥组降低更为显著( P﹤ 0． 05) 。TG也降低但是无显著性差异，HDL － C升高但无显著 性差异。40 mg /d大剂量立普妥组 ALT显著升高( P﹤ 0． 05) ，CK明显降低( P﹤ 0． 05) 。40 mg /d大剂量立普妥 组与 20 mg /d小剂量立普妥组比较 MMP － 9 浓度降低更显著( P ﹤ 0． 05) 。对照组前后比较均无显著差异。结 论: ACS早期应用立普妥联合降脂汤可以快速降低血脂、抗炎及稳定斑块。40 mg /d 立普妥比 20 mg /d 立普妥能 够发挥更强的降低血脂和稳定斑块的作用。 关键词:急性冠脉综合征;立普妥;降脂汤;血脂; hsCRP; MMP －9 中图分类号:R541． 4 文献标志码:B 文章编号:1673 － 7717( 2013) 06 － 1467 － 03 Effect of Different － dose Lipitor Associated with Kata － Lipoids Decoction in Early Stage of Acute Coronary Syndrome GUAN Ying1，GUAN Jie2 (1． Affiliated Hospital of Liaoning University of TCM，Shenyang 110032，Liaoning，China; 2． Political Department Hospital，Shenyang Military Region，Shenyang 110013，Liaoning，China) Abstract:Objective:To study the effect of blood fat，hs － CRP，MMP －9 of acute coronary syndrome(ACS)patients trea- ted with different － dose Lipitor associated with kata － lipoids decoction in early stage． Methods:78 ACS patients were di- vided randomly into the control group(n = 24) ，20m g /d Lipitor group(n = 26) ，40 mg /d Lipitor group(n = 28) ，to ob- serve the changes of blood fat，hs － CRP，MMP －9 before and after treatment of each group． Results:After 10 d treatment， the concentrations of blood TC，LDL － C，hs － CRP，MMP － 9 were decreased than those before treatment in 20 mg /d Lipitor group and 40 mg /d Lipitor group (P﹤ 0． 05) ，and 40 mg /d Lipitor group was more obvious (P﹤ 0． 05)． The concentration of blood TG and HDL － C changed but there was no significant difference． The concentration of blood ALT was increased and CK was decreased obviously in 40 mg /d Lipitor group，and the concentration of blood MMP － 9 was decreased more obviously in 40 mg /d Lipitor group than that in 20 mg /d Lipitor group． Conclusion:Lipitor used in early 7641 第 31 卷 第 6 期 2 0 1 3 年 6 月 中 华 中 医 药 学 刊 CHINESE ARCHIVES OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE Vol． 31 No． 6 Jun． 2 0 1 3 中 华 中 医 药 1468 学 刊 stage can reduce blood fat，anti － inflammatory and stabilize plaque． 40 mg /d Lipitor has better function than that of 20 mg /d Lipitor． Key words:acute coronary syndrome;Lipitor;Jiangzhi Decoction;blood fat;hs － CRP;MMP －9 急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是在 冠状动脉粥样硬化的基础上斑块破裂，内皮功能受损及随 后产生的血小板黏附聚集、凝血因子激活，引起的完全或不 完全堵塞性血栓的急性病变。其中斑块的不稳定性是产生 的始动因素，局部炎症是斑块不稳定和破裂的重要基 础［1］。本研究针对急性冠脉综合征患者早期应用不同剂 量立普妥联合应用自拟降脂汤进行治疗，并进行疗效和安 全性评价。 1 对象和方法 1． 1 对象 收集 ACS 患者 78 例(男 40 例，女 38 例) ，年龄 (56． 8 ± 12． 4)岁。 1． 1 ． 1 入选 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ACS 诊断标准参照 2000 年美国心 脏病学会(ACC)及美国心脏病协会(AHA)的诊断标 准。患者近 1 个月胸痛发作次数增多，持续时间延长， 近 24 h有 1 次持续 15 min的胸痛发作;发作时心电图 2 个相连导联 ST 段的压低≥0． 1 mv 或抬高≥0． 1 mv(胸 导联≥0． 2 mv) ;超声心动图出现新的室壁运动异常或 核素心肌显相出现心肌灌注缺损;心肌酶标志物(CK、 CKMB、TPI)没有升高。 1． 1． 2 排除标准 肾功能不全、转氨酶大于正常值 3 倍以 上;近 1 个月有心梗史，近 3 个月行外科心脏手术及近半年 行冠脉介入术;入院前用过降脂药的患者。 1． 1． 3 停药指征 如果患者在治疗期间出现乏力、肌痛且 肌酸激酶升高达正常值 10 倍以上时立即停药;用药期间转 氨酶升高达正常 3 倍以上者立即停药。 1． 2 方法 入选患者随机分为 3 组:对照组(24 例) ，小剂量立普 妥组(26 例，立普妥 20 mg /d，辉瑞制药公司生产) ，大剂量 立普妥组(28 例，立普妥 40 mg /d)。均在晚上服用。各组 在性别、年龄、心功能分级等一般资料上均无显著性差异 (P﹥ 0． 05)。根据病情均给与常规治疗，包括抗凝剂、硝 酸酯类药物、血管紧张素转换酶抑制剂(ACE － I)等。于入 院 24 h后留取空腹静脉血，治疗 10 d后再次留取空腹静脉 血。 小剂量组和大剂量组分别联合应用自拟降脂汤，方药 组成如下:柴胡 15 g，茵陈蒿 15 g，决明子 10 g，丹参 15 g， 赤芍 10 g，生山楂 20 g，泽泻 10 g，陈皮 10 g，半夏 10 g，白术 10 g，茯苓 15 g，甘草 6 g。1 剂 /d，水煎两次分早晚服用。 采集的静脉血离心后保存于 － 80 冰箱中备用。采 用酶法测定甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、肌酸激酶 (CK)、谷丙转氨酶(ALT)浓度;化学遮蔽法测定高密度 脂蛋白胆固醇(HDL － C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL － C)浓度;酶联免疫吸附法测定基质金属蛋白酶 － 9 (MMP － 9)浓度;免疫比浊法测定高敏 C 反应蛋白 (hsCRP)浓度。 1． 3 统计学方法 应用 SPSS 11． 5 统计软件包进行分析，全部计量资料 均以均数 ±标准差(珋x ± s)表示，多组间比较用方差分析，组 间比较用 q检验。P ＜ 0． 05 为差异有统计学意义。 2 结 果 用药治疗前 3 组各观察指标没有明显差异(P ﹥ 0． 05)。治疗 10 d后，20 mg /d小剂量立普妥组和 40 mg /d 大剂量立普妥组 TC和 LDL － C 浓度与对照组相比都显著 降低(P ﹤0． 05) ，40 mg /d 立普妥组降低更为显著(P ﹤ 0． 05)。TG依次降低，但是没有统计学差异;HDL － C 依次 升高，没有显著性差异。20 mg /d 小剂量立普妥组和 40 mg /d大剂量立普妥组血 ALT浓度与对照组比较显著升高 (P﹤ 0． 05) ，40 mg /d 大剂量立普妥组与 20 mg /d 小剂量 立普妥组相比升高更显著(P ﹤ 0． 05)。治疗 10 d 后未发 现有血 ALT高于正常值 3 倍的患者。20 mg /d小剂量立普 妥组和 40 mg /d大剂量立普妥组血 hsCRP浓度与对照组比 较显著降低(P﹤ 0． 05) ，但是两治疗组相比无显著性差异 (P﹥ 0． 05)。20 mg /d小剂量立普妥组和 40 mg /d大剂量 立普妥组血 MMP － 9 浓度与对照组比较显著降低(P ﹤ 0． 05) ，40 mg /d大剂量立普妥组与 20 mg /d 小剂量立普妥 组相比降低更显著(P﹤ 0． 05)。20 mg /d小剂量立普妥组 和 40 mg /d大剂量立普妥组治疗后血 TC、LDL － C、MMP － 9 和 hsCRP的浓度较治疗前显著降低(P﹤ 0． 05) ，TG也降 低但是无显著性差异，HDL － C 升高但无显著性差异。40 mg /d大剂量立普妥组 ALT 显著升高(P ﹤ 0． 05) ，20mg /d 小剂量立普妥组升高无显著差异。40 mg /d 大剂量立普妥 组治疗后血 CK也明显降低(P﹤ 0． 05)。对照组前后比较 均无显著差异，见表 1。 3 讨 论 ACS包括不稳定性心绞痛、非 ST 段抬高心肌梗死或 ST段抬高心肌梗死。其共同病理基础均为不稳定的粥样 斑块，只是伴发了不同程度的继发性病理改变。主要病理 学特点是:(1)有较大的脂质核心(一般大于斑块体积的 40%) ;(2)较薄的纤维帽(厚度﹤ 250μm) ; (3)大量炎症 细胞(主要是巨噬细胞和活化的 T 细胞)浸润; (4)平滑肌 细胞数量和胶原含量显著减少，部分斑块还伴有明显的新 血管形成或出血［2］。斑块破裂通常发生在纤维帽最薄和 炎症细胞浸润最重处，使有高度致血栓能力的脂质核和大 量组织因子暴露于血流中，触发血栓形成，导致血管堵塞。 斑块内的炎症反应是造成斑块不稳定和破裂的重要因素。 炎症过程中 hsCRP被认为与动脉粥样硬化、冠状动脉疾病 的发生发展和预后有密切关系。是一项反应机体炎症的敏 感指标，同时也可通过激活补体，促进炎性因子释放的作用 直接参与炎症反应和促进血栓形成，大量研究表明 hsCRP 不仅可反应斑块稳定性、预示斑块破裂，而且对 ACS 患者 的短期和长期预后有重要估测价值［3］。 8641 第 31 卷 第 6 期 2 0 1 3 年 6 月 中 华 中 医 药 学 刊 CHINESE ARCHIVES OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE Vol． 31 No． 6 Jun． 2 0 1 3 中 华 中 医 药 1469 学 刊 表 1 各组治疗前后观察指标比较(珋x ± s) 观察指标 治疗前 对照组 (n = 24) 小剂量立普妥 (20 mg /d，n = 26) 大剂量立普妥组 (40 mg /d，n = 28) 治疗后 对照组 (n = 24) 小剂量立普妥组 (20 mg /d，n = 26) 大剂量立普妥组 (40 mg /d，n = 28) TC(mmol /L) 5． 22 ± 0． 78 5． 23 ± 0． 89 5． 11 ± 1． 21 5． 30 ± 0． 82 4． 34 ± 0． 89△＊ 3． 71 ± 0． 58△▲● TG(mmol /L) 1． 95 ± 1． 33 2． 01 ± 1． 86 1． 98 ± 0． 67 1． 92 ± 1． 32 1． 90 ± 1． 24 1． 79 ± 0． 43 HDL － C(mmol /L) 1． 16 ± 0． 32 1． 14 ± 0． 32 1． 16 ± 0． 21 1． 17 ± 0． 25 1． 18 ± 0． 34 1． 19 ± 0． 23 LDL － C(mmol /L) 3． 60 ± 0． 79 3． 48 ± 0． 79 3． 52 ± 0． 76 3． 58 ± 0． 68 2． 75 ± 0． 61△＊ 2． 34 ± 0． 49△▲● ALT(U /L) 35． 00 ± 17． 00 38． 00 ± 18． 00 34． 00 ± 20． 00 27． 00 ± 7． 00 41． 00 ± 23． 00△ 61． 00 ± 26． 00△▲● CK(mg /L) 75． 00 ± 34． 00 66． 00 ± 35． 00 72． 00 ± 38． 00 62． 00 ± 23． 00 56． 00 ± 21． 00 54． 00 ± 23． 00● hsCRP(mg /dL) 0． 69 ± 0． 27 0． 68 ± 0． 42 0． 71 ± 0． 35 0． 62 ± 0． 21 0． 33 ± 0． 23△＊ 0． 31 ± 0． 28△● MMP －9(ng /mL) 38． 50 ± 7． 30 37． 60 ± 7． 80 38． 10 ± 7． 40 35． 50 ± 5． 50 30． 30 ± 4． 40△＊ 26． 30 ± 5． 30△▲● 注:与对照组比较，△P﹤ 0． 05;与 20mg /d小剂量立普妥组比较，▲P﹤ 0． 05;20mg /d小剂量立普妥组治疗前后比较，＊P ﹤ 0． 05;40 mg /d大剂量立普妥组治疗前后比较，●P﹤ 0． 05。 他汀类降脂药物对冠心病患者有减少心血管事件发生 的作用，以立普妥为代表的阿托伐他汀是一种强效降脂药， 现已广泛应用于高血脂症的治疗，它能竞争抑制 3 －羟基 － 3 －甲己戊二酰辅酶 A(HMG － CoA)还原酶，从而限制胆 固醇的合成，并能增加肝脏 LDL 受体的数目［4］。具有比其 它降胆固醇药物更好的降低低密度脂蛋白(LDL － C)的作 用。近年来的临床试验与基础研究表明，他汀类除了肯定 的降低胆固醇、低密度脂蛋白外，还存在不依赖于胆固醇降 低的非调脂抗动脉粥样硬化机制［5］，同时发现他汀类药物 能改善血管内皮功能、抑制血管平滑肌细胞的增殖与移行、 稳定斑块和抗炎症反应、防止血栓形成等［6］。其作用机制 可能与它的非调脂作用有关。 我们发现 ACS患者经过 10 d 的不同剂量立普妥治疗 后，血浆 TC和 LDL － C 均能明显降低，与治疗前有显著性 差异，而对照组上述指标治疗前后差异无显著性，证实极短 期的他汀类药物治疗可以迅速降低体内的胆固醇。立普妥 40 mg /d的降脂效果明显优于 20 mg /d的降脂效果，并且两 组的降脂效果均显著优于对照组，表明立普妥降脂效果呈 剂量依赖关系。此外，大剂量组和小剂量组经治疗后血 hsCRP也迅速降低，从而在短期内起到降低心血管事件的 作用。但是两组降低水平没有显著性差异，提示不同剂量 立普妥在降低血 hsCRP 水平上没有剂量依赖关系。立普 妥降低血 hsCRP的作用与 LDL － C和 TC没有关联，说明其 对心脏的保护作用有赖于其非调脂作用。 MMPs是细胞外蛋白水解物，目前研究表明基质金属 蛋白酶(MMPs)与斑块稳定性密切相关。ACS 患者血清和 斑块纤维帽中 MMP －9 的浓度明显增高，表明其与斑块稳 定性有关［7］。研究表明 MMP － 9 通过降解粥样斑块的纤 维帽成分，导致或加速斑块的破裂。此外 MMP 还与粥样 斑块的形成、血小板的聚集及经皮冠状动脉成形术再狭窄 有关。本研究表明 20 mg /d小剂量立普妥组和 40 mg /d大 剂量立普妥组血 MMP － 9 浓度与对照组比较显著降低，40 mg /d大剂量立普妥组与 20 mg /d 小剂量立普妥组相比降 低更显著。提示早期应用立普妥可以在短期内迅速稳定斑 块，从而阻止斑块破裂，降低心脏事件。 ACS中医病理基础为本虚标实，本虚为阴阳气血的 亏虚;标实为气滞、血瘀、痰浊等，亦可交互为患而出现 心脉不通，心血瘀阻的病证。为了加强治疗效果，以及 防止应用立普妥的过程中可能会造成肝损伤，治疗期间 还联合应用自拟降脂汤。治以疏肝理气、活血化瘀、祛 湿化痰为主，方中柴胡和茵陈蒿清肝胆热;丹参、赤芍化 瘀通络;山楂消食导滞;泽泻甘淡渗湿;陈皮、半夏化痰 理气;白术茯苓健脾益气。诸药共奏疏肝理气、活血化 瘀、祛湿化痰之功。 治疗 10 d后未发现血 ALT高于正常值 3 倍的患者，也 没有肌痛等情况发生。因此 40 mg /d 立普妥治疗是安全 的，建议高危患者早期可以应用较大剂量以迅速抑制体内 的高炎症状态，稳定斑块，从而降低心血管事件的发生。待 病情稳定后再应用小剂量，以减少其不良反应的发生。 参考文献 ［1］ Ehara S，Ueda M，Naruko T，et al． Elevated levels of oxidized low density lipoprotein show a positive relationship with the se- verity of acute coronary syndromes［J］． Circulation，2001，103: 1955 － 1960． ［2］ 赵永明，刘正兴，王青，等． 立普妥对急性冠脉综合症 C －反 应蛋白的影响［J］． 中国误诊学杂志，2007，7(7) :1497 － 1498． ［3］ Ridker PM． High sensitivity C － reactive protein potential ad- junct for global assessment in the primary prevention of cardio- vascular disease［J］． Circulation，2001，103:1813 － 1818． ［4］ 赵水平．急性冠脉综合症患者应尽早服用他汀类药物［J］．中 华心血管病杂志，2004，32(11) :961 － 962． ［5］ 叶红梅，熊文学． 他汀类药物临床研究进展［J］． 中国药师， 2009，12(2) :176 － 177． ［6］ 金凤表，侯瑞田，姜宝琦，等． 阿托伐他汀的非调脂作用［J］． 心血管病学进展，2003，24(2) :125 － 126． ［7］ Kai H，Ikeda H，Yasukawa H，et al． Peripheral blood levels of matrix metalloproteinases － 2 and － 9 are elevated in patients with acute coronary syndromes［J］． J Am Coll Cardiol，1998，32: 368 － 372． 9641