第6章 胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药

Dept Pharmacol 胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药 2009/3 Dept Phamacol, Fudan 胆碱受体激动药 ™受体亚型选择性: ƒ M、N胆碱受体激动药 ƒ M胆碱受体激动药 有临床用途 ƒ N胆碱受体激动药 ™作用机制: ƒ 直接作用拟胆碱药:激动胆碱受体 ƒ 间接作用拟胆碱药:抑制胆碱酯酶活性 Dept Phamacol, Fudan M、N受体: 乙酰胆碱 (ACh) ™神经递质 ƒ 不稳定 ƒ 不易透过血脑屏障 ƒ 选择性低 ƒ 作用广泛 ƒ 副作用多 ™季铵基团和酯基团:关键 CH3 O CH2 C H2 N CH3 CH3 CH3 O + Dept Phamacol, Fudan 药 理 作 用 ™M样作用: 胆碱能神经全部节后纤维兴奋 ƒ 减少消耗\贮存资源 ™N 样作用 ƒ N1受体：全部自主神经节兴奋 ƒ N2 受体：骨骼肌兴奋产生收缩 ™中枢作用: ƒ 无 (学习记忆 | 镇静全麻) Dept Phamacol, Fudan 氨甲酰胆碱 M、N受体均有作用1 稳定, 不易被破坏2 作用比ACh持久3 对胃肠道与泌尿道的平滑肌选择性略高 兴奋作用较强 用于术后腹气胀、尿潴留 青光眼外，已基本不用 4 NH2 O CH2 C H2 N CH3 CH3 CH3 O + Dept Phamacol, Fudan M受体: 毛果芸香碱 ™叔胺化合物 ™工合成 ™水溶液稳定 ™激动M胆碱受体 ™眼及腺体作用强 ™心血管系统作用弱 N N O C H2 O C H2 CH3 CH3 Dept Phamacol, Fudan 药 理 作 用: 眼 ™缩瞳 ™调节痉挛 ™降低眼内压 Dept Phamacol, Fudan 药 理 作 用 ™腺体: 分泌增加 ƒ 汗腺和唾液腺最为明显 ƒ 促进胃肠道粘液腺及胰腺的分泌 ™平滑肌: 收缩 ƒ 消化道平滑肌: 收缩力和张力增加(痉挛) ƒ 呼吸道平滑肌: 使气管收缩 ƒ 子宫、膀胱、胆囊等 Dept Phamacol, Fudan 临 床 应 用 眼科: 迅速，维持时间中等 ™青光眼 ƒ 开角型/闭角型 ƒ 前房角间隙扩大，房水回流通畅 ™缩瞳 ƒ 对抗扩瞳药的作用 ƒ 防止炎症时虹膜与晶状体粘连 Dept Phamacol, Fudan 氨甲酰甲胆碱 仅作用于M受体1 稳定, 不易被破坏2 高胃肠道及膀胱平滑肌选择性3 术后腹气胀与尿潴留4 Dept Phamacol, Fudan N受体激动药 ™烟碱 （剧毒） ™N1和N2受体 ™中枢神经系统 ™作用广泛 ™无临床应用价值 ™山梗菜碱 ™弱于烟碱 ™兴奋呼吸 Dept Phamacol, Fudan 胆 碱 酯 酶 ™乙酰胆碱酯酶 ƒ 真性胆碱酯酶 ƒ 特异性胆碱酯酶 ™突触后膜 ™红细胞和肌组织 ™水解ACh快 ™丁酰胆碱酯酶 ƒ 假性胆碱酯酶 ƒ 非特异性胆碱酯酶 ™胶质细胞、血浆及肝 脏 ™水解苯甲酰胆碱 ™水解丁酰胆碱 Dept Phamacol, Fudan Dept Phamacol, Fudan 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 ™酯类 ™与胆碱酯酶亲和 ™分解慢或不易分解 ™可逆性: 有开发及临床使用 ƒ 新斯的明/毒扁豆碱/吡斯的明/依酚氯铵/安贝氯铵/加 兰他敏/他克林/多奈哌齐等 ™难逆性：毒/无临床价值 Dept Phamacol, Fudan 新斯的明 ：易逆性胆碱酯酶抑制剂 ™口服吸收少而不规则 ™起效快（po 30min； iv 5-15min） ™维持1-3h ™不易通过血脑屏障 ™部分经酯酶水解 ™部分以原形经肾排泄 Dept Phamacol, Fudan 新斯的明：作用与机制 ™ACh积聚 ƒ 胆碱酯酶长时间受抑制 ™与骨骼肌运动终板上N2受体结合 ™骨骼肌 ™胃肠道和膀胱平滑肌 ™心血管、腺体、眼和支气管平滑肌 ™腺体分泌增加，气管收缩，血压降低及瞳孔收缩 ™神经节：低剂量兴奋；高剂量抑制 强度减弱 间接 Dept Phamacol, Fudan 新斯的明：临床应用 ™重症肌无力 ƒ 胆碱受体受损 ƒ 骨骼肌进行性无力 ƒ 口服(po)；静注 (iv)；皮下注射 (sc) ƒ 胆碱能危象 ™手术后腹气胀及尿潴留 ™阵发性室上性心动过速 ™肌松药的解毒 ™青光眼和青少年假性近视 Dept Phamacol, Fudan 新斯的明：不良反应 ™治疗量：副作用小 ™胆碱能神经过度兴奋症状 ƒ 恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌肉震颤或肌麻痹 ™禁用：支气管哮喘、机械性肠梗阻及尿路梗塞 Dept Phamacol, Fudan 毒扁豆碱 ™叔胺类生物碱 ™水溶液不稳定 ™易被粘膜吸收，易通过血脑屏障 ™选择性很低，毒性大 ™中枢小剂量兴奋、大剂量抑制 ™中毒时可引起呼吸麻痹而死亡 ™青光眼（强而持久） ™中枢胆碱阻断药中毒 Dept Phamacol, Fudan 其 他 ™吡斯的明 ™依酚氯铵 ™安贝氯铵 ™加兰他敏 ƒ 作用、用途类似 ™他克林 ™多奈哌齐 ƒ 可逆性抑制中枢胆碱酯酶，用于老年性痴呆 Dept Phamacol, Fudan 难逆性胆碱酯酶抑制剂 ：有机磷 ™脂溶性高 ™可经呼吸道、消化道粘膜及完整的皮肤吸收 ™分布全身（肝脏含量最高） ™迅速转化（氧化或水解） ™肾脏排出 ™中毒程度：剂量、脂溶性、AChE复合物稳定 性、酶老化速度 Dept Phamacol, Fudan 中 毒 症 状 ™M样作用 ƒ 眼、腺体、平滑肌、气管等 ™N样作用 ƒ 肌肉、交感神经 ™中枢神经系统症状 ƒ 不安、震颤、谵妄及昏迷、血管和呼吸中枢 ™死亡主因：呼吸中枢麻痹 Dept Phamacol, Fudan ™中毒处理： ƒ 急性中毒处理原则：清除毒物、对症治疗、解毒药 ™慢性中毒： ƒ 长期接触引起 ƒ 头痛、头晕、失眠、肌束震颤、瞳孔缩小 ƒ 多发性神经炎、肌肉瘫痪 ƒ 胆碱酯酶活力显著而持久的下降 ƒ 缺乏有效的治疗措施 Dept Phamacol, Fudan 胆碱酯酶复活剂 Dept Phamacol, Fudan 碘解磷定 ™溶解度小 ™溶液不稳定，在碱性溶液中易被破坏 ™久放可释出碘 ™刺激性大，必须静脉注射。 ™主要在肝中代谢 ™肾脏排出 ™静注时血浆t1/2＜1h ™6h内约80%排出 Dept Phamacol, Fudan 碘解磷定 ™与有机磷酸酯类的化学结构和胆碱酯酶被抑制的 时间长短有关 ƒ 内吸磷、马拉硫磷及对硫磷：疗效较好 ƒ 敌百虫、敌敌畏：较差 ƒ 乐果：疗效最差 ƒ 酶的老化速度 ™N兴奋 ™中枢 ™M兴奋 Dept Phamacol, Fudan 氯磷定 ™溶解度大 ™溶液稳定，无刺激性 ™可肌注或静注 ™肌注疗效与静注相似 ™可代替碘解磷定 Dept Pharmacol 胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药 胆碱受体激动药 M、N受体: 乙酰胆碱 (ACh) 药 理 作 用 氨甲酰胆碱 M受体: 毛果芸香碱 药 理 作 用: 眼 药 理 作 用 临 床 应 用 氨甲酰甲胆碱 N受体激动药 胆 碱 酯 酶 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 新斯的明 ：易逆性胆碱酯酶抑制剂 新 斯 的 明：作用与机制 新斯的明：临床应用 新斯的明：不良反应 毒扁豆碱 其 他 难逆性胆碱酯酶抑制剂 ：有机磷 中 毒 症 状 胆碱酯酶复活剂 碘解磷定 碘解磷定 氯磷定