2012.04.07王卫兵--2010版GMP质量管理体系

2010版GMP质量管理体系 王卫兵 2012.04.07  质量管理体系概述  产品质量实现的关键要素  质量保证的关键点  质量管理的工具：知识管理与风险 管理 2010版GMP质量管理体系  什么是质量管理体系？  机构与职责：高层与关键人员  质量方针、目标、 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载  资源管理  质量信息管理  管理评审与持续改进 质量管理体系概述 CAPA ICH Q10制药质量体系模型图 药物研发 商业化生产技术转移 产品终止 研究产品 管理职责 制药质量体系元素 变更管理系统 管理评审 支持工具 质量风险管理管理 监控 质量管理体系概述--什么是质量管理体系？ 新版GMP对质量管理和质量控制的要求 • 质量体系有效性：确保法规符合性，持续 改进，客户关系与现场检查 • ICH Q10 涵盖了Q8(QbD)和Q9（风险管 理）的要求 • 新版GMP引入 ISO9001:2008和 ICH Q10理念 质量管理体系概述 质量管理系统  明确的组织机构图及汇报关系  确保质量部门独立行使职责  书面的职位描述（JD），结合公司的组织机构设置， 按照GMP要求制定，不能照搬条款  关键职责需要明确：产品放行，文件审核与批准，质 量相关事项处理的参与和决定（投诉，变更，偏差， 供应商管理等）  职责的沟通与认可 JD模板 机构与职责  质量方针：对质量的总体要 求和方向  质量目标：基于质量方针制 定，贯穿与药品生产全过程， 确保药品安全， 有效和质 量可控的所有要求  质量计划：为实现质量目标 制定的具体工作计划 质量方针、目标与计划 质量方针 质量目标 质量计划 GMP要求 质量目标：  企业文化与战略定位  质量目标的制定与分解  SMART原则 目标与指标  质量目标的沟通与跟踪 质量目标举例：  一次合格率≤ 99.5%  质量损失≤100万  产品质量投诉率≤0.5%  产品召回次数 0 …… 质量目标的制定 高层管理者职责 - 确保提供所需资源 - 最终决定权 各级管理人员职责 - 提供明确支持 - 确保合理实施 质量目标/ 要求 产 品 实 现 过 程 充足合适的资源： 适合质量系统的实施和运行所需； 维护质量系统有效性并持续改进。 设计和开发 材料采购 生产过程控 制 质量控制 贮运 资源需求与产 品要求相关联 资源配备 人员 厂房/设施/设备/ 仪器 工作环境 资源配置：人力资源与基础设施 质量信息管理 信 息 沟 通 机 制 持续改进的三个层 面：  单个缺陷的改进  趋势问题纠正与 预防  质量管理评审 质量管理评审与持续改进 系统回顾 稳定性实验 退货 OOS/OOT 投诉 供应商管理 变更 偏差 压缩空气 纯蒸汽 水系统 HVAC 管理评审内容至少包括：  质量方针和质量目标的适用性，质量目标完成情况  法规变化对公司质量系统影响  审计和检查的结果  客户的反馈，包括投诉  系统数据的趋势分析  对潜在问题或防止再次发生同样问题所采取的预防措施的落实情况  前次质量系统管理回顾的措施落实情况  有可能影响质量系统的业务或环境的变化（例如：产量或产品类型的变化等）  产品是否满足客户的需求 管理评审的方法  用图表来说明运行趋势概况，用数据说话  运用风险分析工具，确定行动计划优先次序和资源分配  形成书面评审报告,制定行动计划包括：问题描述，解决 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 与措施、需要的资源 配置、责任人，完成时间。 管理评审方案举例 质量管理评审与持续改进  质量管理体系概述  产品质量实现的关键因素  质量保证体系的关键点  质量管理的工具：知识管理与风险 管理 2010版GMP质量管理体系  机构与人员  厂房设施设备  物料与产品  工艺管理  质量控制  环境控制  文件管理 产品质量实现的关键要素  机构设置：与企业实际情况相结合  质量受权人：产品放行人，参与质量管理与关 键质量决定  授权管理：沟通 、资质 、书面文档  质量部门人员不能将职责委托给其他部门人员 产品质量实现的关键要素– 机构与人员 培训文件 培训 范围 培训 执行 培训 评估 识别 培训 需求 筛选 培训 内容 培训 计划 培训 总结 产品质量实现的关键要素– 机构与人员 培 训 管 理 的 基 本 流 程 人员资质与培训  资质：学历、培训与实践经验  直接主管的责任，质量部的责任，员工本人的责任  入职培训  上岗培训与上岗批准  转岗培训与上岗批准  培训计划与效果评估：矩阵工具  培训需求的收集：新要求，偏差，审计，投诉，基本GMP 的反复灌输，无菌生产人员的微生物知识等等  培训效果的评估：考核，日常监督检查情况，审计情况  API人员培训和防护的特殊要求  举例：培训矩阵 产品质量实现的关键要素– 机构与人员 产品质量实现的关键要素– 厂房设施与设备 厂房设施设计、选址、施工: • 建议制定项目URS： 先设计后施工，改造项目与新建项 目的不同 • 概念设计、基础设计与详细设计 • EHS要求：产品特点，周围环境，市政规划，潜在污染与 防护级别 • 地质条件，气候条件（温度，湿度，风向等） • 产品用途： 普通非无菌原料药， 用于无菌制剂的非无菌原料药， 无菌原料药与制剂 特殊原料药与制剂：青霉素类，激素类，细胞毒性等 • 厂房用途：单品种，多品种，多用途 • 对产品特性，对工艺的理解 项目URS举例 项目URS 产品与工 艺确定 项目验收 与验证 设计与施工 产品质量实现的关键要素– 厂房设施与设备（2） 设备设计、选型、安装、改造和维护中基于风险分析的方法应考虑的因素： • 产品用途与剂型特点 • 设备用途 • 产品特征 • 对工艺的理解 • 识别出关键工艺步骤及关键工艺参数 • 潜在的污染 • 防护级别 URS 的应用：特别关注材质、介质、润滑油。 物料管理的基本原则 • 从 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 上控制：物料标准的建立、使用、更新（法规要求和工艺需要） • 从源头上控制：供应商的管理（供应商筛选、评估、批准、监控、变更、及质量协议） • 从流程上控制：从采购到使用（采购、运输、接受、表示、状态、储存、采样、测试、 放行、发放、使用或最终处置等） • 从记录上控制：相关程序的建立及全环节记录的可追溯性 供应商管理特别关注点： • 弄清整个供应流程（Supply Chain) • 基于风险的管理：物料（根据生产工艺特点：关键、普通、无直接影响）、历史供货 情况、现场设计情况 • 供应商年度评估：质量、审计、服务、生产使用等方面 • 例行审计与追因审计（For Cause Audit）的结合 产品质量实现的关键要素– 物料管理（1） 近年来国内外物料管理特别关注点：  GMO（转基因），尤其是对植物来源和发酵法生产的物料  TSE/BSE（传染性海绵状脑病/牛海绵状脑病——疯牛病），尤其是对动 物来源和发酵法生产的物料  三聚氰胺/三聚氰酸、有机溶剂残留；  杀虫剂残留，尤其是对植物来源的物料  毒素残留，如黄曲霉素、二氧（杂）芑等  如果物料是用于无菌原料药生产的后续工序的话，还应当考虑对物料的 微生物污染水平、细菌内毒素水平、异物等作出规定。 产品质量实现的关键要素– 物料管理（2） 免检的管理： • 基于风险分析的准则 • 免检规则应书面制定： 1. 物料特性及在生产上应用 2. 历史数据（合格率，数据对比情况） 3. 同批不同时间到货、 4. 鉴别的要求 5. 部分项目免检还是全免，回复全检的条件 6. 定期全检 …… • 物料经评估批准：助剂、有毒有害、特殊物料，一般物料 复验： 复验期与有效期 书面的复验规定 物料复验期的确定 产品质量实现的关键要素– 物料管理（3） 特别强调与注册工艺的一致性 关注委托生产的管理 --质量协议 验证 • 验证总计划: • 设施、设备的确认：OQ的范围和工艺需求的关系 • 工艺验证： 小试、中试报告的支持，技术转移资料 大试批、演示批、特征批，技术转移报告 举例：关键工艺参数及其控制范围的确定 变更控制与验证 • 清洁验证：清洁程序的确定 清洁目标物及可接受标准 取样点的选择和原理 代表产品的选择 产品质量实现的关键要素– 工艺管理 实验室控制关键  取样和质量标准的建立  分析方法的验证标准 • 取样和留样 • 质量标准 内控标准、 合同 劳动合同范本免费下载装修合同范本免费下载租赁合同免费下载房屋买卖合同下载劳务合同范本下载 标准、法规标准、注册标准的关系和制定 杂质控制 • 中间体和原料药的测试：金属试剂和催化剂残留， 基因毒性和致癌杂质的控制 • 原料药的稳定性监测  稳定性考察，样品包装  有效期和制剂不同 产品质量实现的关键要素– 质量控制  新版GMP洁净级别划分基本与欧盟一致  注意动态和静态要求  压差：不同级别间不低于10Pa，相同级别间不 同功能区保持适当压差  温湿度：产品特性和操作人员舒适性  轧盖区的控制 产品质量实现的关键要素– 环境控制 产品质量实现的关键要素– 文件与记录（1） 文件管理的生命周期 ISO文件层级架构 • 质量标准：内控标准与注册标准、目标市场原则、辅助物料标准 • 设备使用日志： 使用、清洁、消毒或灭菌、维修与维护、校准 主要或关键设备 • 原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录 核心：可追溯性和正确性 标签管理受控 寄库后发货前再包装，应有包装记录 如果包装印刷在外包装上，可拍照放到批记录中或留包装实物 • 生产工艺规程：可以使批记录母本，企业自定 • 批生产记录及批包装记录：关键是原始性 • 实验室控制记录 ：关键是受控 • 批生产记录审核：检查清单、审核内容、有关偏差处理、变更相关批次 的放行 产品质量实现的关键要素– 文件与记录（2）  质量管理体系概述  产品质量实现的关键点  质量保证体系的关键点  质量管理的工具：知识管理与风险 管理 2010版GMP质量管理体系  变更管理  偏差管理  产品质量回顾  投诉  召回  内外部审计  纠正及预防措施 质量保证体系的关键点 变更申请 QA初步审核和 分类 变更委员会审核批准 变更行动计划 通知客户？ 变更行动计划实施 通知客户（预通知） 客户同 意 变更停止/重新 评估 更新上报文 件 官方批准 否 是 否 是 变更最终批准及正 式实施 变更的基本流程 质量保证体系的关键点—变更（1） 变更评估工作关注点：  影响因素风险评估；  程序文件、记录表格的修改和人员培训；  技术转移（包括分析方法传送）；  过程控制标准和频次的修改；  校验和预防维修计划；  小规模和（或）试验批生产、验证（工艺、设备、分析方法、清洁等）；  法规要求必须的报批、备案；  供应商管理（审计、资质评估、绩效管理）；  相关质量标准的修订（新的杂质和溶剂残留）；  稳定性研究（新的杂质和降解产物）和有效期、复验期的变更；  图纸修订；  通知客户。 质量保证体系的关键点– 变更（2） 变更控制注意点： • 各国法规要求的不同 • 风险分析的应用 • 变更评估项目表 • 变更评估ＥＨＳ相关项目表 • 产品的引入或退市变更 • 客户通知与质量协议 变更举例 质量保证体系的关键点– 变更（3） 偏差处理步骤： 1.偏差 发现 2.现场 控制 3.应急 措施 制定 4.调查 5.CAPA 制定 6.CAPA 跟踪 质量保证体系的关键点–-偏差（1） 偏 差 处 理 的 基 流 程 OOS是偏差的一种 质量保证体系的关键点–-偏差（2） 偏差 调查报告 行政管理关于调查报告关于XX公司的财务调查报告关于学校食堂的调查报告关于大米市场调查报告关于水资源调查报告 模板  详细描述偏差调查这一过程 的文件，它包括以下内容：  偏差描述  调查过程  根本原因  纠正及预防措施  风险评估  物料处置建议  偏差调查要求在规定时间完 成，否则应在偏差调查报告 中注明原因。 偏差调查案例 1 2 OOS调查流程 及 FDA OOS指南 偏差处理的关键点  及时完整上报， 现场控制及紧急处理  相关部门联合调查  集体讨论得出结论确定根本原因，制 定CAPA  质量负责人最终批准  制定明确责任人及日期的CAPA  QA对物料处置负责  对CAPA的执行要跟踪  偏差要定期回顾并评估CAPA的有效性 （月度，年度） 产品年度回顾  目的是评估质量趋势与工艺稳定性，发现持续改进的机会  与系统年度回顾相结合  QA主导，研发、生产、QC、物料、设备等部门参与  使用统计工具对数据进行分析，有观点，有结论。可以使用 商业软件如：Minitab、JMP等  上年度行动计划跟踪及本年度改进计划制定  批次多少不是是否进行APR的判断标准  公司相关部门分享，管理评审会议的总结 年度回顾模板 质量保证体系的关键点– 产品年度回顾 投诉 • 质量协议在投诉处理中的意义 • 分析方法与仪器的差异 • 经验与技能的差异 • 运输过程与储运条件的影响 • 质量受权人的参与 • 专业人员的沟通，跨团队之间的沟通的重要性 召回 • 目标市场的法规要求 • 退货与召回如何界定：产品是否符合法定标准，是否有争议 • 与官方的联系 • 与制剂客户的沟通:质量协议 • 召回产品的处理：经评估，可以返工，重新加工或销毁 • 质量受权人的参与 质量保证体系的关键点– 投诉与召回 自检  自我诊断、自我提高、纠正预防的手段  鼓励企业真正自检，监管部门通常不要求提供  明确的流程，有资质人员，全方位覆盖，交叉进行，防止熟视无 睹  自检与外部检查的比对，持续改进流程  CAPA制定与跟踪的严肃性  自检报告的公司内分享  自检与日常监督的互补 外部检查接待 质量保证体系的关键点– 内外部审计 何时用到CAPA？  偏差  召回  OOS  拒收  投诉  内外审计  APR  质量管理评审  风险评估 质量保证体系的关键点– 纠正及预防措施 CAPA使用的关键  根本原因的识别  可以是集中独立系统，也可 以分散在其他体系  特别注意PA的制定  6 W： What to do Who to do When to complete Who to follow up Who to evaluate Who to close CAPA制定举例说明  质量管理体系概述  产品质量实现的关键点  质量保证体系的关键点  质量管理的工具：知识管理与风险 管理 2010版GMP质量管理体系  知识管理应从开发一直到产品终止  事实上是QbD的体现和应用  知识管理是一个系统的方法，包括产品、生产工艺和组份的信息获取，分析，保 存和公布。  知识来源包括（但不局限于）： 1. 文献 2. 药物开发研究 3. 技术转移活动 4. 工艺验证研究 5. 生产经验 6. 持续改进和变更管理活动 …… 研发报告模板 质量管理的工具：知识管理 质量风险管理 • 是一个方法论，是工具，不是 目的 • 在企业的各项活动中应用：偏 差，变更，公用系统的监控频 率，供应商管理，产品引入， 工艺控制的风险分析，控制策 略，CCP的识别等等 • 基于科学的判断，基于数据的 支持 • 根据对象确定工具运用，不必 求全。 风险分析举例 质量管理的工具：风险管理 谢谢大家！ Q & A