原料药国际注册常见缺陷深度分析_丁恩峰

收稿日期 ：2012-07-30 作者简介 ：丁恩峰（1974－），男，高级工程师，主要从事 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 市 场供应商评价和审计以及DMF文件编制、审核和申报、国际GMP认 证工作。 Tel ：0311-85692040　　E-mail：zhulikou@126.com 原料药国际注册常见缺陷深度分析 丁恩峰1　高海燕2 （1. 英国施达化学集团公司中国代表处，河北石家庄　050031；2. 北京赛铭医药科技有限公司，河北石家庄　050031） 中国原料药产品进入欧洲市场的快捷渠道，就是向 EDQM 申请 关于撤销行政处分的申请关于工程延期监理费的申请报告关于减免管理费的申请关于减租申请书的范文关于解除警告处分的申请 CEP 证书。当原料药企业获得 CEP 证书以后， 就可以在欧盟范围内进行自由的销售。EDQM 自开始 CEP 认证项目以来，积累了丰富的申报资料评审经验。自 2006 年以来，EDQM 每年都发布上一年度申报资料中存在的十大常见缺陷问题报告。这份资料，对于制药行业，尤 其是准备进行 CEP 认证的原料药企业，具有很大参考意义和价值。笔者搜集整理了 2006 年 -2011 年的 5 份常见缺 陷分析文献，进行深入分析和系统研究，撰写此文，希望可以为中国制药行业进军欧盟市场提供借鉴和帮助。 EDQM；CEP 证书；国际注册；原料药；常见缺陷；起始物料；基因毒性杂质；质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ；残留溶媒 中图分类号： R951 文献标识码： A 文章编号： 1008-455X(2012) 06-0037-04 In-depth Analysis of Common Defects Existed in API International Registration Ding Enfeng1, Gao Haiyan2 (1. China Representative Office, Great Briton Shida Chemical Group Co. Shijiazhuang, 050031; 2. Beijing Spring PharmaTech Inc. Shijiazhuang, 050031) Abstract: The fast route for Chinese API to enter EU market is to apply CEP certificate from EDQM. When obtaining CEP certificate, API enterprises can sell their medicine products within EU market freely. Since EDQM start to attest CEP certificate, it has accumulated plenty of experiences in qualifying application information. Since 2006, EDQM has issued annually the report for ten main defects existed in application information last year. This report has great value for pharmaceutical enterprises, especially for API production enterprises that will apply CEP certificate soon. The author has collected and sorted 5 reports from 2006 to 2011, and with in-depth analysis and systematic research, wrote this article. It is hopeful to provide reference and help to Chinese enterprises in entering EU market. Keywords: EDQM, CEP certificate, international registration, API, common defect, original fluid, poisonous gene impurity, quality standard, residual solved medium 关键词 摘要 中国原料药产品进入欧洲市场的快捷渠道，就 是 向 EDQM 申 请 CEP 证 书。当 原 料 药 企 业 获 得 CEP 证书以后，就可以在欧盟范围内进行自由的销 售。EDQM 自开始 CEP 认证项目以来，积累了丰富的 申报资料评审经验。自 2006 年以来，EDQM 每年都 发布上一年度申报资料中存在的十大常见缺陷问题报 告。这份资料，对于制药行业，尤其是准备进行 CEP 认证的原料药企业，具有很大参考意义和价值。 EDQM 在 2006 年 -2011 年之间发布了 5 份常见 缺陷分析文献（其中 2010 年度没有发布缺陷分析文 献），进行深入分析和系统研究。撰写此文，希望可 以为中国制药行业进军欧盟市场提供借鉴和帮助。 1　2006 年 -2011 年常见缺陷综合分析 EDQM 在 2006 年 -2011 年 之 间 共 发 布 了 5 份 CEP 申请文件常见缺陷报告。下面笔者就这 6 份技 术报告的信息进行分析和解读。 1.1　2006 年 -2011 年之间排名前三位的缺陷情况分 析 笔者通过对 2006 年 -2011 年所有缺陷问题报告 的分析，汇总数据如表 1。 通过表 1 信息分析，可以看出来，起始物料的 质量标准，起始物料的选择科学性和杂质控制，一 直是 CEP 证书申请最被关注的核心问题。 1.2　2006 年 -2011 年之间起始物料相关缺陷数据分 析 ·��·医药工程 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 2012年　第33卷　第6期　12月20日出版Pharmaceutical & Engineering Design 2012， 33(6)　药厂与GMP 年份 2006[1] 2007[2] 2008[3] 2009[4] 2011[5] 在全部缺陷问题中所占比例 30% 20% 30% 40% 36% 通过上面数据可以看出，起始物料质量问题一 直是原料药国际注册的重点关注问题，在缺陷问题 中所占比例一直居于三分之一左右的比例。 1.3　2006 年 -2011 年之间杂质相关缺陷数据分析 说明：这里的杂质包括 : 有机杂质、无机杂质 和残留溶媒 年份 2006[1] 2007[2] 2008[3] 2009[4] 2011[5] 在全部缺陷问题 中所占比例 40% 38% 38% 38% 40% 通过上面数据可以看出，杂质控制问题一直是 原料药国际注册的重点关注问题，在缺陷问题中所 占比例一直处于 40% 左右的比例。 2　2011 年度常见缺陷问题详细介绍 2012 年 7 月初，EDQM 发布了 2011 年度 CEP 申报文件常见缺陷报告。这份报告，是 EDQM 关于 CEP 证书申请中技术审评观点的最新集中体现，对 于中国原料药企业进行国际注册，具有很大的帮助 和参考价值。 在 2011 年度，EDQM 共收到 90 份 CEP 证书申 请文件，其中只有 2 份没有缺陷，可以直接授权予 CEP 证书。在其余申请文件中，平均每份申请文件 存在 7 个缺陷问题，存在缺陷问题最多的申请文件 含有 14 个缺陷问题。下面是排名前 11 个问题的详 细分析介绍 (EDQM 原分析报告有错误，题目是十 大缺陷，但是正文实际介绍了 11 个缺陷问题 )： 缺陷问题 1：缺少关于来自工艺中关键物料的 携带杂质 / 副产物的讨论 CEP 申报文件应该描述工艺中的关键物料（起 始物料、中间体）中的杂质（有关物质、溶媒、催 化剂）；应该讨论它们的携带情况，还有在最终原料 药中副产物的形成情况。在某些案例中，科学讨论 展示 / 论证说明杂质不存在，可以代替分析测试和 批测试结果。应该采用欧盟关于残留溶媒、基因毒 性杂质和金属催化剂残留的指南来支持这样的讨论， 还应该参考 2010 年 7 月份 EMA 网站发布的相关问 答。 缺陷问题 2：推荐的起始物料不被接受 在 CEP 证书申请中，申请者越来越经常的建议 采用较短的合成路线，采用结构复杂的产品作为起 始物料。一般来说这是不能接受的，审核人员认为 复杂物料是合成工艺中的中间体。 申请者被提醒应该注意被批准的起始物料是 GMP 和变更的起始点，必须代表全部合成工艺而不 仅仅采用靠后的中间体来缩短合成路线。建议的起 始物料应该被论证说明。推荐一个复杂的分子作为 起始物料，可能导致被要求重新确定合成路线，并 采用比较靠前的起始物料。 EDQM 关于确定 API 的起始物料的政策要求如 下： ◆一般而言，推荐的起始物料不应该和最后原 料药的结构在相对大小和复杂性方面很接近（但是 也将取决于最终原料药的反应步骤数目）。 ◆多重合成步骤应该将起始物料和原料药分开。 一个合成步骤是合成工艺中共价键形成或者断裂的 阶段。一个只含有 1-2 步骤的工艺一般认为对最终 原料药质量进行全面控制是不足够的。在某些例子 中较短的步骤是可以被接受的，例如：简单的分子， 或者推荐的起始物料就是 CEP 证书所规范的对象。 ◆工艺的全面描述应该包括涉及安全（杂质）和 / 或疗效具有关键作用的全部合成步骤，例如：基因 毒性物质使用或者形成的步骤，对原料药整体立体化 学有影响的步骤，或者生物催化剂转化的步骤。 年份 2006[1] 2007[2] 2008[3] 2009[4] 2011[5] 排名第一 缺陷问题 推荐的起始物料缺乏足够 信息 推荐的起始物料缺乏 足够信息 申报文件缺乏关于基因 毒性的任何讨论 申请者推荐的起始物料不 被接受 申报文件缺少关于来自 工艺中关键物料的携带 杂质 / 副产物的讨论 排名第二 缺陷问题 没有足够的信息证明原料 药中特殊试剂（例如：催 化剂和烷基化试剂）不存 在 最后阶段使用的残留 溶媒控制不足够 缺少关于杂质 / 副产物 从起始物料向后续产品 进行携带的讨论 缺少关于来自工艺中关键 物料的携带杂质 / 副产物 的讨论 申请者推荐的起始物料 不被接受 排名第三 缺陷问题 起始物料的标准没有包括 合适的杂质限度 起始物料的标准没有 包括合适的杂质限度 缺少其他残留溶媒中苯 污染的任何讨论 缺乏被 1 类溶媒污染的其 他残留溶媒的质量控制 申报文件对基因毒性杂 质研究不充分 表 1　缺陷问题报告汇总数据 ·��· 医药工程设计 2012年　第33卷　第6期　12月20日出版Pharmaceutical & Engineering Design 2012， 33(6) ◆商业可得是确定起始物料的一个不充分的论 证理由。除非提供上面描述的额外的标准，否则起 始物料由客户合成生产和商业途径可以采购的起始 物料是不被接受的。 ◆ GMP 条件下进行的化学合成转化步骤数目和 应用于这些步骤的控制策略的组合，为原料药的质 量提供了保证。 ◆申报文件中应该介绍起始物料制造商的名称 和地址。 ◆为了论证起始物料的标准，应提供起始物料 本身的制造信息。这些信息应该包括一个流程图， 涵盖足够的合成步骤和关于合成中使用的溶剂、试 剂和使用的催化剂的信息。 ◆任何关于 GMP 的声明和 / 或由起始物料制 造商提供的愿意接受检查的声明，事实上对于什么 物质被作为合成部分恰当起点都不会有影响，因为 GMP 不能被强加于起始物料的制造。 ◆应该采用恰当的控制策略来确保制造工艺的 耐受性和稳定性。 当评审人员不能接受推荐的起始物料时，将要 求重新确定起始物料，推荐物料的供应商因而成为 中间体的供应商，并且随之，来自这些供应商的相 关声明（GMP 符合声明和愿意接受检查的声明）必 须提供。这也暗示相关更新的 CTD 部分要被提供来 反映最终批准的合成路线（从重新确定的起始物料 到最终原料药）。 缺陷问题 3：基因毒性杂质 必须证实一个还没有被欧盟批准的生产工艺 制 造 的 物 质 符 合 EMA《Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities》指南。申请者应提供特定讨论 作为全部杂质讨论的一部分来论述潜在基因毒性杂 质。 2010 年 7 月份 EMA 在网站发布的关于残留溶 媒、金属催化剂的问答也应该被考虑，用于设定潜 在基因毒性杂质的标准。这些杂质的标准应该或者 适用于合适的中间体或者针对原料药。 缺陷问题 4：缺少采用不同供应商的起始物料 而生产的最终原料药的质量比较 一个物质可能采用来自不同供应商的起始物料 来生产，应该在 CEP 申请文件上注明这些信息。如 果起始物料具有多个供应商，应该提供证明材料来 展示，不论涉及合成的起始物料的来源如何，最终 原料药的质量是等效的；应该提供来自不同供应商 物料的批分析结果来确认杂质档案是相同的。 缺陷问题 5：推荐的起始物料的标准不完善 申报文件的一个缺陷就是推荐的起始物料的标 准通常是不足够的，并且没有包括相关杂质 / 溶媒 / 催化剂的合适限度。应该提供起始物料合成信息（流 程图）来支持杂质档案和推荐质量标准的描述。质 量标准更应该包括有关物质（特定杂质 / 非特定杂质， 单个杂质和总体杂质），试剂，溶媒和催化剂的合适 限度。 缺陷问题 6：缺少关于作为其他溶媒污染物的 一类溶媒的讨论 一些溶媒（例如：丙酮、甲苯、乙醇、甲醇、 异丙醇、二甲苯、正己烷和石油醚）可能被一类溶 媒污染（例如：苯）。因而，当这些溶媒用于原料药 的制造工艺中，特别是用于纯化步骤时，应该论述 存在于中间体或者原料药中的这些污染的潜在溶媒 残留。 根 据 欧 盟 指 南《Note for Guidance on Specifications for Class 1 and Class 2 residual solvents in active substances, annex to the CPMP/ICH/283/95 Impurities: Guideline for Residual Solvents & CVMP/ VICH/502/99 Guideline on Impurities: Residual Solvents》，可以采用 3 个备选方法来支持省略最终 原料药中污染物的例行测试。 是否符合这个指南，应该通过论证在申请文件 杂质部分的溶媒质量的论证中证实，在合适的中间 体或者最终原料药中不要求对 1 类溶媒进行例行测 试。 缺陷问题 7：试剂 / 溶媒的标准不完善 应该提供合成中使用的所有物料的标准，应该 采用合适的纯度测试。最后纯化阶段使用的溶媒（包 括水）的质量应该给予特别的关注；这些物料应该 具有足够的纯度。API 生产中使用的水的质量应该 符合指南《Quality of water for pharmaceutical use》。 如果可能的话，应该在物料质量标准中可以观 察到纯度和杂质限度之间的合适的和合理的质量平 衡。 缺陷问题 8：关键中间体的质量标准 关键中间体的质量标准介绍不详细。期望包括 工艺中可能增加的潜在杂质和限度的讨论。关于药 典专论适用性的讨论中应该考虑在中间体中对杂质 进行控制的需求，不应该被忘记。 如果推荐的起始物料不被审评人员所接受，这 些起始物料应该被重新确定为合成中间体。因此， 应该为这些中间体建立合适的标准。 ·��·医药工程设计2012年　第33卷　第6期　12月20日出版Pharmaceutical & Engineering Design 2012， 33(6) 缺陷问题 9：用于控制有关物质的内控分析方 法和 EP 分析方法没有进行交叉验证 假如他们已经被证明可以提供和来自药典专论 某一部分分析方法的等效结果，申请者可以使用替 代分析方法。应描述这种方法，他们的验证数据应 该在申报文件中提供。假如使用了替代分析方法， 替代方法应该和 EP 专论方法进行交叉验证，应提供 典型图谱。这些方法不会作为 CEP 证书的附件，如 果药典专论方法被认为对于物质质量控制是恰当的。 为了做这些，应提供使用 2 种方法对相同批次的测 试结果，而且要显示符合质量标准。 缺陷问题 10：药典专论对控制最终原料药的杂 质分布情况的适用性 应该证实 EP 专论对于最终原料药中出现的所有 有关物质的 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 和限度是否具有适用性，即使一个 合适的内控方法用于这些杂质的控制。这个讨论也 应该描述来自描述的合成路线的潜在的 / 实际的杂 质是如何被控制的。如果药典专论方法不适用于检 测杂质，应该推荐额外的方法来控制杂质，除非可 以证实这个杂质不存在。 缺陷问题 11：批准工艺最大批量的相关信息缺 乏 制造商从中获得经验和确定制造方法的最大批 量，应该和申报文件中保持一致，这些信息应该描 述。一旦原料药还没有在商业规模进行生产（例如： 仅仅进行了中试规模的批次生产），假如放大情况通 过恰当的通知形式报告给 EDQM，可以授予 CEP 证 书。对于无菌产品，应论证关于变更和 / 或采用替 代批量的申请。 3　总结 从上面的数据和分析可以看出，在原料药国际 注册方面，起始物料的质量、杂质控制、基因毒性 杂质控制和残留溶媒，都是国外药政机构关注的重 点问题和难点问题。 中国制药企业要想顺利获得国际注册成功，为 进军国际医药市场奠定坚实的基础，必须密切跟踪 和关注国际药政法规的变化和趋势进展，并采取有 针对性的针对策略。只有这样，中国原料药行业才 可以逐步占领国际市场，并实现从制药大国到制药 强国的转变。 参考文献： [1] EDQM.2006. [2] EDQM.2007. [3] EDQM.2008. [4] EDQM.2009. [5] EDQM.2011. ·�0· 医药工程设计 2012年　第33卷　第6期　12月20日出版Pharmaceutical & Engineering Design 2012， 33(6)