周永春--生物制品车间布局及无菌工艺设计

92 A B C D 周永春 生物制品车间布局及无菌工艺设计 上海凯茂生物医药有限公司 Shanghai Chemo Wanbang Biopharma www.chemowanbang.com www.chemowanbang.com  目录 工贸企业有限空间作业目录特种设备作业人员作业种类与目录特种设备作业人员目录1类医疗器械目录高值医用耗材参考目录 生物制品的范畴 新版GMP的要求 生物制品无菌工艺设计的考虑点 原液生产无菌的保障 生物制品工作人员的基本要求 动物房布局介绍 无菌工艺设计的基本原则 无菌灌装布局的多种 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 共线生产的风险评估 www.chemowanbang.com 生物制品的范畴 定义 •生物制品是以微生物、细胞、动物或人源组 织和体液等为原料，应用传统技术或现代生 物技术制成，用于疾病的预防、治疗和诊断。 产品 •细菌类疫苗、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、 血液制品、细胞因子、生长因子、酶、体内 及体外诊断制品，以及其他生物活性制剂， 如毒素、抗原、单克隆抗体等。 www.chemowanbang.com 生物制品厂房设计的基本要求  -新版GMP的要求 洁净度级别 生物制品生产操作示例 B级背景下的局部A级 附录一无菌药品中非最终灭菌产品规定的各工序灌装前不经除菌过滤的制品其配制、合并等 C级 体外免疫诊断试剂的阳性血清的分装、抗原与抗体的 分装 D级 原料血浆的合并、组分分离、分装前的巴氏消毒 口服制剂其发酵培养密闭系统环境（暴露部分需无菌 操作） 酶联免疫吸附试剂等体外免疫试剂的配液、分装、干 燥、内包装  第十二条 生物制品生产环境的空气洁净度级别应当与产品和生产操作相适 应，厂房与设施不应对原料、中间体和成品造成污染。 www.chemowanbang.com 生物制品无菌工艺设计的考虑点 •细胞培养至灌装生产过程中均有无菌操作，产品 一般为非最终灭菌产品； •应减少手动干预，从而降低无菌生产过程中潜在 的污染风险 无菌性 •多品种产品共线生产； •清洁验证共线品种 •应避免产品、人员和环境的交叉污染风险， 可考虑增加自动化装置，如CIP/SIP、在线 称重IPC，同时考虑成本。 自动化 www.chemowanbang.com 原液生产防交叉污染的控制 人员 •避免造成人为操作的差异 •例培养瓶的清洗： •传统模式：人工浸泡及洗刷 •新的模式：医药专用洗瓶机。 设备 •CO2培养箱：避免 CO2混有有毒气体。 •操作时烤焦的瓶塞 物料 •血清的控制，选用同 一批次的血清，减少 成份差异，新购血清 使用之前要进行预试 验。 污染 •污染源：细菌、霉菌和酵 母菌； •污染因素：灭菌不彻底的 培养器皿、污染的试剂与 器材、空气中常见菌、工 作环境潮湿；人体带菌 92-周永春PPT.indd 92 2013/5/7 11:19:56?????2013（???）??????????，???? A B C D 93 www.chemowanbang.com 人员是最大影响因素，怎么要求？ •除掌握细胞培养操作技术之外；尚需明白各种操 作的基本原理。 基本技能 •须具备判定细胞生长好坏和是否发生污染的能力工作经验 •熟悉体外培养细胞的生存条件、细胞的生物学性 状及与此有关的基本理论知识 专业知识 •培养用品与非培养用品、已消毒与未消毒品、清洁区 与污染区的 材料 关于××同志的政审材料调查表环保先进个人材料国家普通话测试材料农民专业合作社注销四查四问剖析材料 应严格分开存放或单独处理 无菌意识 www.chemowanbang.com 全自动药用洗瓶机 符合cGMP，21CFR，Part 211, Section D的要求; 配有11种清洗模式，清洁 工艺满足cGMP的要求。 www.chemowanbang.com 纯化设备 ÄKTApilot™是高性 能、自动化的液相色 谱系统。该系统是为 工艺开发、工艺放大 和缩小，以及规模生 产而设计的。 ÄKTApilot是生物相 容、卫生并可灭菌的。 设计满足cGMP需求。 www.chemowanbang.com 动物房的设计 第三十条 用于生物制品生产的动物房、质量检定 动物房、生产区应当各自分开。动物房的设计、建 造及动物饲养管理要求等，应当符合实验动物管理 的相关规定（新版GMP附录3生物制品）。 www.chemowanbang.com 整体厂房布局 www.chemowanbang.com 动物房平面布局 92-周永春PPT.indd 93 2013/5/7 11:19:56?????2013（???）??????????，???? 94 A B C D www.chemowanbang.com 生物制品工艺流程图（以滚瓶生产工艺为例） www.chemowanbang.com 原液生产车间设计考虑点 •按照生产工艺流程和区分原则，将种子、细胞培养、收获、 纯化、超滤和原液除菌过滤分为几个主要的生产区域，并 根据工艺流程，配置合适的培养基配置和储存区以及缓冲 液配置和存储区。 生产区域 划分 •空调系统应根据生产区的分区原则和防止交叉污染的原则 进行分区。 空调净化 系统设计 •生物制品因其产品对温度的敏感性，对生产环境的温度有 较高的要求。 生产过程 温度控制 www.chemowanbang.com 原液车间洁净级别分区图 www.chemowanbang.com 原液生产车间设计考虑点 人物流设计 为了合理利用空间，将按照人流和物流单向流的 理念进行整体空间布局； 分别设计清洁物料、不洁物料的进入口； 人员的进入通道和出车间通道分开，以避免人员 退出时对清洁区域造成污染； 设立独立的污物出口； 最好从不同方向设置人流、物流入口，不得相互 影响或者妨碍。 www.chemowanbang.com 人流和物流图 物流 人流 www.chemowanbang.com 无菌制剂生产过程特别关注事项 •洁净区监控 EMS&BMS的设计 •人员监控 人员更衣流程设计、人员生产区卫生 生产环境 •配制环境 最少在C级下进行 •除菌过滤 冗余设计 •工艺时限灭菌后物品存放时间 药液制备和过滤 •限度规定 根据历史数据统计规定 •部件表面的监控 建立警戒和纠偏限 药液除菌过滤前的微 生物负荷 •须用经过验证的程序进行灭菌 • CIP/SIP程序 •最差情况的位置 •设备应设计成宜于装配和拆卸，清洁，消毒和/或灭菌 无菌设备 •最差状态下进行 •书写BPR 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 的验证条件无菌工艺验证 •手套完整性的检查 •人员操作应保证传统无菌操作的习惯隔离器 92-周永春PPT.indd 94 2013/5/7 11:19:58?????2013（???）??????????，???? A B C D 95 www.chemowanbang.com 无菌制剂灌装线布局的多种方案  直线型灌装线 采用O-RABS，核心区 为B+A，是目前国内采 用最多的方式。 通常需要3个更衣进出 口，但在1和2，或2和3 之间，可以设置翻板或 推门来节省更衣室，只 在灌装停止时打开，返 回后重新灌装前，需对 环境重新做消毒和确认。 www.chemowanbang.com 无菌制剂灌装线布局的多种方案  U型布局灌装线 目前国内开始逐渐推 行，因灌封线近似U型 得名 空间节省是优势，B级 区只需一个更衣间 风险：在灌装机的维 修一侧是D级背景，在 层流保护下检修或拆换 泵还是存在潜在风险。 www.chemowanbang.com 无菌制剂灌装线布局的多种方案  L型布局灌装线 国内也较为常见，与 U型相似，B级区只需一 个更衣区。 同样存在在层流保护 下进行检修或拆换泵的 潜在风险。 www.chemowanbang.com 共线生产的风险评估 “应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等 因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可 行性，并有相应评估 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 。” （ 2010年GMP第四十六条第一款） 共线生产系指在药品生产中，有多个产品使用共 用的厂房、设施、设备等情况。 www.chemowanbang.com 共线风险评估前需考虑的因素 拟共线生产品种的特性 共线生产品种的工艺 共线生产品种的预定用途 •产品类别（如：化学药品、中药制剂、 生物制品、药用辅料） •毒性（如：LD50、是否具有细胞毒性、 治疗窗窄）、活性、致敏性、溶解度 •是否为活性微生物、性状（如：颜色、 气味） •最终灭菌或非最终灭菌 •采用生物过程进行生产（生物 安全性风险） •生产过程中所用物料的特性 （如溶媒、小牛血清） •给药途径、临床适应症 •用药禁忌、配伍禁忌 •用药对象、用药剂量 www.chemowanbang.com 控制共线风险需采取的措施 合理安排生产计划，采用阶段性生产方式 开展所涉及的设施、设备的清洁及其验证 明确高风险的工序采用专用设备或容器具 列出共线生产涉及的厂房、设施、设备和品种清单 92-周永春PPT.indd 95 2013/5/7 11:19:59?????2013（???）??????????，???? 敬请关注”2013弗戈制药工程及工艺验证 培训会——武汉站”（5月30~31日）