无菌药品生产质量管理及风险控制

110 A B C D 葛均友 无菌药品生产质量管理及风险控制 无菌药品生产质量管理及风 险控制 葛均友 2013.5 无菌药品定义：是要求没有活体微生物存在的药品， 也就是法定药品 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 中有无菌检查项目的药品。 为了达到产品中没有活体微生物，在生产过程中， 需要采取各种方法最大限度地去除产品中的微生物和 防止产品受到微生物的污染。 新GMP和无菌附录的基本原则 -3- 建立涵盖影响药品质量的所有因素的质量体系 最大限度地降低药品污染、交叉污染、混淆、差错等 质量风险 无菌药品质量管理的特殊性是最大限度地降低微生物、 微粒和热源污染风险 质量风险管理是质量管理的基本方法 风险管理 质量管理 设施 设备 物料 人员 生产管理 GMP 风险管理 无菌药品的分类 -5- 最终灭菌产品：采用最终灭菌工艺，对完成密封包装 的产品进行灭菌 非最终灭菌产品：采用无菌生产工艺，即将组成产品 的各组件分别灭菌后用无菌生产的方式组装成成品 两类产品有不同工艺流程，因而有不同的风险因素， 进而有不同的风险控制要求和措施 称量 配液 灌装 加塞轧盖/密封 灭菌 原料 WFI ����ȝP 过滤 氮气 ����ȝP 过滤 容器 清洗 密封件 清洗 灭菌 目检 贴签 外包装 质检 放行 C级区 最终灭菌产品生产工艺流程图 A级区 一般控制区 110-葛均友PPT.indd 110 2013/5/7 11:40:35?????2013（???）??????????，???? A B C D 111 -7- 称量 配液 无菌灌装 和 冻干 加塞轧盖/密封 原料 WFI ����ȝP 过滤 氮气 ����ȝP 过 滤 容器 清洗+燧道灭菌 密封件 清洗 灭菌 目检 贴签 外包装 质检 放行 A级区 B级区 一般控制区 除菌过滤 清洗+灭菌 非最终灭菌无菌药品工艺 -8- 最终灭菌工艺 尽量降低灭菌前产品（药液 、容器和密封件）的微生物 污染水平 产品密封后进行最终灭菌无 菌保证的关键工艺 灭菌F0越低，对灭菌前污染 水平的控制要求越高 在洁净环境下进行灌装和密 封  无菌生产工艺 产品、容器和密封件分别进行灭 菌或除热原，然后进行灌封 在无菌环境下进行装配（灌装和 密封） 无菌保证水平取决于各组件灭菌 的充分性和无菌装配过程被污染 的概率 对各个组成部分的灭菌工艺和无 菌操作过程需要进行严格验证和 监控 最终灭菌工艺与无菌生产工艺的差异 主要无菌风险与控制方法 -9- 最终灭菌产品  灭菌工艺及其管理  灭菌前微生物控制 非最终灭菌产品  除菌过滤  设备、容器、工具、洁净服的灭菌  无菌环境的维护和监控  无菌生产工艺验证 包装完整性 质量管理体系 质量保证 GMP 质量控制 无菌药品=内容物+容器+密封元件 质量=保证体系+物料+设施设备+人员+验证+ … 压差梯度 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差 应不低于10 帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不 同功能区域（操作间）之间应保持适当的压差梯度。 (doors open) Based on Figure 5.4: ISPE Guideline Volume 3 Airlock (Not Directly Pressure Controlled) Changing Room Cooling Area Aseptic Processing Room 1 Packing Hall (Nor Directly Pressure Controlled) Aseptic Processing Room 2 Component Preparation (To Suite Connecting Areas) Pass Through Autoclave Washing / Sterilising Tunnel Autoclave Loading Room 12.5 Pa 37.5 Pa 37.5 Pa 12.5 Pa 12.5 Pa 25 Pa Air Lock 气锁-人或物进出洁净区 通道 包含两边不能同时开启 的气密性门. 放入气锁前物体外表面 喷洒消毒剂 送风是必需的吗？ 仓库 外清 缓冲区 洁净区 包材/API 人 人 110-葛均友PPT.indd 111 2013/5/7 11:40:39?????2013（???）??????????，???? 112 A B C D 隔离器or RABS 气密性 在线清洗灭菌 干预方式 物料进入 气流形式设计  更衣区  生产区  称量区 空调系统 液体灌封系统  自动清洗灌装密封  在线监控  在线清洗  在线灭菌 关键生产设备 RABS分封系统  离线清洗灭菌  无菌装配  在线监控  物料转移  故障排除？ 灭菌系统验证  无线验证仪  校准  数据统计分析 灭菌系统验证 18 空载热分布和满载热分布  目的：考察腔室装载区温度分布情况，找到冷点  冷点的标准应考虑灭菌工艺的风险。通常温差”0.5 ℃，可认 为无冷点。  温度采集系统的误差应与其目的相适应 热穿透试验  获取不同位置的产品在灭菌过程中实际温度和F0值，了解不 同位置的产品之间温度和F0值的差异。  获取产品内的温度和F0值与灭菌设备控制和记录的相应数据 间的差异情况。  引入标准偏差：产品内F0值平均值±(1~3)SD符合注册标准 110-葛均友PPT.indd 112 2013/5/7 11:40:41?????2013（???）??????????，???? 114 A B C D A级区使用的无菌工具应保存在无菌环境下 操作人员的身体或手套不能接触无菌的产品、容器、 胶塞和关键的设备表面 任何无菌操作都要用气流试验来证实不会造成污染 关键区域的人员分工（clean/non-clean） 无菌操作技术 What’s wrong with this picture? CORRECT What’s wrong? CORRECT 人员监控 良好的卫生习惯 经过更衣确认 参加过成功的培养基 模拟灌装 每班监控 消毒频率与时机 无菌操作 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 监控点 110-葛均友PPT.indd 114 2013/5/7 11:40:47?????2013（???）??????????，???? A B C D 115 非最终灭菌产品的无菌风险控制 -31- 杀灭/除去微生物的工艺  除菌过滤  设备、容器、工具、洁净服的灭菌 无菌操作和无菌状态的维持  无菌环境的维护和监控  无菌生产工艺验证 各种灭菌工艺 -32- 各种灭菌工艺的验证与状态维护  设备灭菌－纯蒸汽SIP或包装后灭菌釜蒸汽灭菌  药品包材灭菌－玻璃干热灭菌，胶塞湿热灭菌  无菌防护服灭菌－纯蒸汽灭菌  其他进入A/B级区的物品灭菌如清洁工具、纸张－纯蒸汽灭 菌、VHP灭菌  其他：辐射灭菌、环氧乙烷灭菌 原理和关注点与最终灭菌产品的灭菌相同，基本上采 用过度杀灭程序 除菌过滤 -33- 通过0.22微米的过滤器截留微生物 理论上过滤器应保证107CFU/cm2的截留效率 影响截留效率的要素：  药液  压差、过滤速度  接收罐及其管道的灭菌－通常采用在线灭菌或接收罐和过滤 器连接后进入灭菌釜整体灭菌 • 在线灭菌应确保过滤器上下游都充分接触蒸汽  接收罐和灌装机，如需要无菌连接应在A级区 过滤器验证  兼容性检测  微生物检测  挑战性研究  溶出物分析  吸附性研究  产品完整性测试 除菌过滤的验证 工艺中的过滤器验证  过滤压力  过滤时限  微生物污染水平  内毒素污染水平  重复使用？ 无菌生产环境 -36-  良好设计的厂房－空调净化系统－工艺布局  动态监控环境和人员的微生物污染的 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 和方法  建议连续尘埃粒子监测  根据操作风险布置监测点  尽量保证空调系统的连续运行  定期检查、维护、验证空调净化系统  环境偏差时的应对措施  清除现场的产品和待灌装药品容器  适当的消毒措施和环境监控  恢复生产的决策 110-葛均友PPT.indd 115 2013/5/7 11:40:50?????2013（???）??????????，???? 116 A B C D 培养基灌装验证技术 -37- 选择适当的培养基  通过药典规定的促生长营养性试验  易除菌过滤  良好的透明度，方便结果的判度 模拟生产过程－配制、过滤、灌装、装载冻干机、抽 真空、平衡压力、压塞、卸载、压盖  模拟最差生产条件  最长生产时间，最多人员，可能的生产设备现场调整、故障 排除操作等 模拟灌装实验的设计 最差状况：高于或低于正常范围的条件限度，与正 常生产条件相比最有可能造成工艺或生产失败的条 件。 宜尽可能模拟实际无菌生产过程，并包括产品加工 中的“最差状况”。其设计应具有以下几方面的代 表性：  时间代表性  操作代表性  运行代表性  包装容器代表性 时间代表性：  应选择正常工作阶段的不同的时间间隔，并考虑可能的 中断、换班。培养基灌装应持续足够长的时间，覆盖允 许的工艺时间限度，并包括实际加工中最常发生的操作 。 操作代表性：  根据实际生产中可能发生的动作或操作来设计培养基灌 装的人为干预。企业应列出可能会在无菌加工过程中发 生的、允许和禁止的干预事件的一览表，并在试验中进 行模拟。 运行代表性： 应模拟包括“最差状况”的生产条件下进行培养基灌 装。（如：最大干预次数、模拟的加卸料、可能的生 产线停机的纠正、灌装针/管的调整和更换、人工轧盖 、在线过滤器的更换以及所用人员的数量等） 培养后检查 目检培养基是否浑浊，是否有微生物生长 要由经过培训、并且有资质能够发觉微生物生长迹 象的人员进行检查 如果在两个温度下培养时，必须在温度切换时进行 中间判读 可疑单位立即交给质量控制的微生物 人员，进行进一步分离培养和鉴定。 根据染菌单位数，判断是否达到验 证接受标准 污 染 率 灌装过程(时间或灌装数量) 灌装污染曲线图 污染可能来源于液体培养基 (如与培养基贮罐非无菌连 接，在循环管路中受到污染， 微生物持续繁殖)。在灌装 结束时，应注意保持培养基 贮罐处于无菌密闭状态，在 储罐内取样测试，可以核实 这样的假设。 110-葛均友PPT.indd 116 2013/5/7 11:40:53?????2013（???）??????????，???? A B C D 117 要点提示： 任何失败的样品都应单独进行分离培养和鉴定，因为 可能不只有一个污染源。 人员与环境等监控的微生物也应进行分离鉴定，并与 污染菌相比较。 避免试验室引入新的污染，导致误判 常见问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 如何判断哪些灌装样品不需要进行培养？ 破损，影响到密封性的样品 完整性测试（泄漏测试）失败的样品 文件中明确规定予以丢弃的中控测试样品 设备自动剔除的样品 文件中明确规定，每次干扰后应予手工剔除的样品（规定 应详细、明确，并需证明其可操作性和稳定可信性）。 剔除的样品应进行记录注明丢弃原因 常见问题 是否需要厌氧工艺的模拟灌装实验？ 如果工艺中存在冲氮气等惰性气体操作时 如果在环境监测样品或无菌试验中检出厌氧菌 有公司认为，即使常规无菌工艺，也应定期使用硫乙醇酸盐培 养基进行厌氧工艺模拟实验，或在模拟过程中进行培养基的切 换。 培养基灌装试验中的样品是否需要在培养过程中进行反 转，以使其充分接触到各个表面？ 不需要。培养基灌装的样品应在开始培养前进行操作，使培养 基充分接触到内部各个表面，开始培养后不应再进行反转等干 扰。 如何对培养基灌装试验中的干预进行设计？ 考虑到最差状况 涵盖整个生产周期，包括换班、连续生产等 所有干预应经预先批准和文件化，干预描述、发生时间、频率、 持续时间、受影响的瓶数等 常规干预每次培养基灌装都要模拟，非常规干预可每年一次。 培养基灌装试验是否要模拟所有生产过程？是否可以分 段进行模拟试验？ 不需要。培养基灌装试验仅用于验证无菌操作，起始点为无菌 过滤以后。 可以，比如冻干工艺，可以把无菌灌装和冻干模拟分开；粉针 工艺中可把加注培养基与粉剂分装分开。但都需要有明确 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 和判断标准。 什么情况下，可以认为培养基灌装试验无效？ 阳性对照失败 工艺过程中在无菌操作区发生重大偏差，如停电，高效 过滤器损坏等 在培养基灌装试验中，是否必须进行录像？录像的 保存期需要多长？ 不是必需的，录像仅是一种可选的辅助调查和培训手段。 如果采用了录像措施，也仅作为公司内部的资料（如同 内部审计报告），不必向检查员出示。 公司应有文件规定，什么情况下要进行录像，录像的储 存时间等 Warning Letter Your firm failed to design and perform an adequate aseptic process simulation (i.e., media fill) based upon the same controls used for routine production. We note that the (b)(4) was observed (b)(4) during actual production. However, this intervention was performed only once during the media fill in 2009.  公司的培养基灌装验证未根据日常生产的控制进行设计 和完成，如在实际生产中观察到的一些干预操作 110-葛均友PPT.indd 117 2013/5/7 11:40:55?????2013（???）??????????，???? 118 A B C D Warning Letter The written procedures related to the production simulations – “media fills” - conducted to validate your capability to aseptically produce small volume parenteral (SVP) were found to be inadequate. The media fills for this line did not represent actual operations used in the aseptic production of ampoules and vials. 培养基灌装没有模拟实际的生产过程。 Warning Letter - A routine production of a (b)(4) Injection vials lot would take approximately (b)(4) hours to be filled. Your written procedures for routine production require that an intervention take place every (b)(4) minutes for fill-weight verification measurements. SOP规定每几分钟就要对装量进行测试，但是模 拟灌装时只测试了几次。 Warning Letter  The process simulations (media fill) do not represent actual production operations for your sterile API. The process simulation performed by your firm in July 2009 failed to include simulation of the routine interventions performed in a typical campaign of 13 batches. 培养基灌装验证没有反应实际无菌API的生产过程 。培养基灌装验证未能包括连续生产13个批次时的 日常干预的模拟。 Warning Letter  Placebo mediums should be evaluated for their ability to support growth. Their placebo used in the process simulation is sodium phosphate in different forms (solution and anhydrous) and sodium chloride solution. 培养基灌装所用的介质，没有评估其对微生物的抑 菌影响。培养基灌装所用的材料是磷酸钠和次氯酸 钠的溶液。 Warning Letter  Placebo mediums should be evaluated for their inhibitory effect on microorganisms. Your response does not indicate that your firm uses beta-lactamase to inhibit the effect of antibiotic residue in the production line during process simulation. 没有考虑可能存在的头孢产品残留对培养基中微生 物的影响 Warning Letter  Gases used during process simulation should be evaluated for their inhibitory effect on microorganisms. Your response states that the nitrogen used in the process simulation is removed by the test membrane during filtration. 没有评估模拟过程中使用的气体（氮气）对微生物 影响。 110-葛均友PPT.indd 118 2013/5/7 11:40:56?????2013（???）??????????，???? A B C D 119 环境监控 ISOPROPYL ALCOHOL (70%) 无菌处理方式？ 容器是否无菌？ 使用方式 消毒剂 呼吸袋 呼吸袋的应用 呼吸袋能呼吸吗？ 如何确认？ BI 的使用原理 生物指示剂由一定数量的芽孢组成 对需验证和采用的灭菌工艺来说，芽孢的耐受性要远 大于被灭菌物品内所含微生物的耐受性 生物指示剂的芽孢数量远大于被灭菌物品内的污染菌 数量 通过生物指示剂对灭菌工艺进行挑战性检查，可以确 保被灭菌产品灭菌工艺的无菌保证水平及其可靠性。 BI 的确认(USP) 包装完整性  保存在原包装袋中，未受光、过热和潮湿等的影响  标签内容全面（适用范围、有效期、关键参数） • 生产商名/址 • BI用微生物名称 • 适用范围 • 生产批号 • 效期 • 贮存条件 • 安全处置方法等 BI 的确认(USP)-2 BI 生产商应提供质量证书（数量、D值等）  生物指示剂的孢子数量宜控制在104-109之间  复核数量应在标示量的 50%-300%之间，例，某BI的标 示数量为 2.0×106个孢子，则复核时： 下限 = 2.0×106×50%=1.0×106 上限= 2.0×106×300%=6.0×106 110-葛均友PPT.indd 119 2013/5/7 11:40:59?????2013（???）??????????，???? 120 A B C D BI 的确认(USP)-3 纯度  形态特征和生化特性等都应与相应的菌落形态一致 耐受性  D值实测值与标示值间不得过± 20%, 各测定值间差异不 得过±10%。  由于D值测定需要专用设备，对过热灭菌用生物指示剂可 以免测，但要测定存活/杀灭时间。 细菌耐热性检测  蒸汽生物指示剂耐力评估仪（BIER）  生物指示剂D值及孢子数的测定  灭菌前产品的含菌量及污染菌进行耐 热性检测方法的建立 蒸汽生物指示剂耐力评估仪 检测初始包子浓度 D值的测定 微生物基础鉴别 Staphylococcus xylosus Reduction of Tetrazolium Violet 微生物分离鉴定 Genotype Based Assay: MicroSeq PCR: Polymerase Chain Reaction 无菌生产设备国产or进口 110-葛均友PPT.indd 120 2013/5/7 11:41:02?????2013（???）??????????，???? 敬请关注”2013弗戈制药工程及 工艺验证培训会——武汉站”（5 月30~31日）