2型糖尿病与脂代谢紊乱

作者单位: 100029北京,中日友好医院内分泌科 #继续教育园地# 2型糖尿病与脂代谢紊乱 杨文英 2 型糖尿病(简称糖尿病)与动脉硬化的关系十分密切。 大量流行病学资料 证明 住所证明下载场所使用证明下载诊断证明下载住所证明下载爱问住所证明下载爱问 糖尿病患者发生动脉硬化性疾病的 危险比非糖尿病患者高 2~ 4 倍,即使是新诊断的 2 型糖尿 病已有 50%以上的人群患有冠心病。另外, 糖尿病患者合 并动脉硬化性疾病后, 病变弥散且进展较快。在死亡原因 分析的资料中也显示心脑血管疾病是糖尿病患者的主要死 因。经流行病资料证实形成糖尿病心脑血管疾病的主要危 险因素有血脂异常、高血压、高血糖及吸烟等。对糖尿病伴 冠心病的危险因素分析中,血脂异常是最重要的危险因素。 一、糖尿病性血脂异常的定义 糖尿病的血脂异常既包括脂蛋白数量和质量的异常又 包括脂蛋白代谢的紊乱。其典型脂谱表现为: 高甘油三酯 血症,接近正常的低密度脂蛋白-胆固醇( LDL-C)水平, 低高 密度脂蛋白-胆固醇 ( HDL-C)、小而密的低密度脂蛋白和高 密度脂蛋白、餐后脂血症和过多的残粒堆积。上述脂质异 常都有致动脉硬化的作用,共同构成一组相关的危险因素。 二、糖尿病血脂异常发生的机制 为了更容易理解糖尿病发生血脂异常的机制, 本文从 糖尿病伴发的血脂异常类型分析。 1.高甘油三酯血症: 高甘油三酯血症是 2 型糖尿病中最 常见的血脂异常。血糖升高的程度和对高脂血症的遗传易 感性都可能是决定血中甘油三酯 ( TG)水平的因素。TG升 高的原因是富含 TG 的脂蛋白在血中的堆积, 包括乳糜微 粒、极低密度脂蛋白 ( VLDL )、中密度脂蛋白( IDL)及残粒蛋 白等。造成富含 TG 颗粒在血中升高的原因主要有肝脏 VLDL 的过度合成和富含 TG的脂蛋白粒子的清除障碍, 二 者均可导致高TG血症。血糖轻度升高者, 肝脏 VLDL 合成 增多的主要原因是在肥胖和胰岛素抵抗的情况下, 游离脂 肪酸( FFA)流入肝脏增多。血糖中至重度升高的未治疗的 糖尿病患者,胰岛素抵抗和胰岛素(相对或绝对)缺乏共存, 二者同为影响血浆 TG 清除的原因, 因为脂蛋白脂酶( LPL) 活性可显著下降( LPL的合成和分泌需依赖胰岛素的作用存 在) , LPL是 TG的水解酶, 其活性下降使 VLDL 粒子清除障 碍,同时 VLDL的过剩使LPL 结合位点饱和可进一步导致乳 糜微粒聚集和餐后脂蛋白的清除减慢。因此, 只要糖尿病 存在胰岛素的作用不足, LPL 的活性必然下降,血中TG的水 平就会升高, 升高的水平取决于胰岛素抵抗和胰岛素缺乏 的程度。LPL活性下降在未治疗的糖尿病的高TG血症形成 中占重要地位。给予胰岛素或磺脲类药物治疗数周至数 月, LPL 活性可恢复到正常,血 TG 水平也相应下降。此外, 糖尿病患者的 VLDL 和 IDL 的成分也有异常。上述粒子中 TG和非酯化胆固醇的浓度可增加。在某些糖尿病患者中高 TG血症的形成可能与遗传性的脂蛋白代谢紊乱有部分关 系。例如遗传性的载脂蛋白( Apo) E2 纯合子可能有 III型高 脂血症,杂合子 LPL缺陷可能导致严重的高 TG 血症。由遗 传缺陷引起的高TG 血症,血中 TG 的水平非常高,而且不因 血糖的下降显著改变血的 TG 水平。由糖尿病引起的脂代 谢异常可以随胰岛素的使用或降糖药的治疗而减轻, 同时 一般 TG 的水平呈中等程度以下增高。 高TG 血症与动脉硬化密切相关, 因为: ( 1)它可影响 LDL亚组的分布和高密度脂蛋白的代谢。( 2)影响餐后血 脂。( 3)影响凝血因子。( 4)富含 TG 的脂蛋白及残粒体积 较小, 容易进入动脉壁并被氧化与巨嗜细胞上的受体结合 被吞噬,引起动脉硬化。 2.低密度脂蛋白( LDL) : LDL是胆固醇的主要载体, 是胆 固醇转运和进入细胞的主要形式。LDL 的受体是一种糖蛋 白, 可介导细胞摄取 LDL及促进 LDL的降解, 正常代谢时 2/ 3 的LDL 经受体通路清除。糖尿病状态时,无论是非酶糖化 作用还是氧化应激增强,都使 LDL 本身的结构发生改变,其 受体不易识别 LDL 粒子,造成 LDL受体通路清除受阻, 血中 LDL的摄取和清除减漫, 同时 LDL 非受体清除增加。LDL非 受体清除增加使吞噬细胞吞噬了较多含胆固醇的 LDL 粒 子, 成为泡沫细胞沉积在动脉内皮下, 形成动脉硬化的早期 结构。另外, 与非糖尿病患者比较, 糖尿病患者的 LDL-C 的 浓度可能不高,但有 LDL成分和性质的异常, 还表现为 LDL 粒子相对含TG 较多而含胆固醇较少,易合成小而密的LDL, 小而密的 LDL较大而疏的LDL 更具致动脉硬化的危险。许 多横断面的研究均提示 2型糖尿病患者的 LDL 亚型中小而 密的 LDL(即 B 型LDL 或称LDL III)明显占优势。Feingold等 的研究发现糖尿病患者小而密的 LDL 水平较年龄、性别、血 脂水平相匹配的非糖尿病人群高 2 倍。香港的一项研究发 现非糖尿病人群女性小而密的 LDL 显著低于男性, 而在糖 尿病组女性和男性小而密的 LDL水平相似。在糖尿病患者 中小而密的 LDL 水平的性别差异的消失可能解释了女性糖 尿病患者较女性非糖尿病者冠心病保护作用相对减弱的部 分原因。2 型糖尿病患者中肝脂酶( HL)活性明显增高, HL 可使富含 TG的 LDL脂解,形成小而密的 LDL 增多, 同时该 研究还发现血浆 TG、胆固醇脂转移蛋白( CETP)和 HL 的改 #718# 中华心血管病杂志 2003年 9月第 31卷第 9期 Chin J Cardiol, September 2003, Vol. 31 No. 9 变可分别解释小而密的 LDL 水平变异的 10%、5% 和 3%。 LDL中致动脉硬化作用最强的是小而密的 LDL, 有研究显示 其水平升高与发生心肌梗死的危险性是大而轻的 LDL 的 3. 18 倍。小而密的 LDL有以下特点: ( 1)较大而轻的 LDL易被 氧化修饰,更容易被巨嗜细胞氧化、吞噬, 促进细胞因子的 级联反应, 进一步引起血管内皮和平滑肌的损伤。( 2)与糖 蛋白亲和性增加, 更易与糖蛋白结合并进一步沉积在内膜 中。( 3)小而密的LDL 与LDL 受体 ( ApoB/ E 受体 )亲和力下 降,使血浆 LDL清除延迟, 水平增加。 3.高密度脂蛋白 ( HDL ) : 低的 HDL-C 和载脂蛋白 AI ( Apo AI)水平是 2 型糖尿病中脂代谢紊乱的另一个典型特 征。HDL 的主要作用是在 Apo AI和卵磷脂-胆固醇酰基转 移酶( LCAT )等的作用下将胆固醇从肝外组织转运到肝进行 代谢(即胆固醇的逆向转运)。2 型糖尿病时 HDL 粒子中 TG 含量的增加和HDL粒子的非酶糖化亦可能影响胆固醇的逆 向转运,而非酯化的胆固醇向 HDL 转运的异常使 HDL 上的 Apo AI和 Apo A2 分解加速, HDL降低。2型糖尿病中 Apo AI 分解速率增加是 HDL-C 水平下降的主要原因。另外, HDL 粒子的非酶糖化可使其分解加速。使用胰岛素或口服磺脲 类药物治疗或体重下降后HDL-C 水平可升高。 4.糖尿病中脂蛋白的修饰: 糖尿病中脂蛋白的修饰主 要有非酶糖基化和氧化两种形式。( 1)脂蛋白的糖化: 糖尿 病中脂蛋白的糖化相对较非糖尿病者明显, 如糖尿病中 Apo B 有 2% ~ 5%糖化,而非糖尿病者糖化率仅为 1%。脂蛋白 和磷脂上的氨基都可以被修饰, 糖尿病患者血浆中可见到 糖基化终末产物 ( AGE)。糖基化的程度与血糖水平相关。 糖化的 LDL与 Apo B/ E 受体的作用有缺陷, 使 LDL在血浆 的清除延迟。糖化的 LDL 在血浆存留时间延长, 增加其被 氧化修饰的可能,糖化的HDL 将胆固醇转运出细胞的能力 下降。( 2)脂蛋白的氧化: 糖尿病状态下, 氧化应激增强且 抗氧化保护作用下降。脂蛋白的氧化可以引起下列生化改 变: ¹ 出现脂质过氧化产物; º 胆固醇、磷脂含量下降; » 脂 蛋白的断裂; ¼脂蛋白体积和密度的下降; ½ 脂质过氧化的 醛基产物和脂蛋白上的赖氨酸基团的加成产物形成使负电 荷增加。以上改变均与脂蛋白的致动脉硬化过程密切相关 三、糖尿病患者血脂异常的治疗策略及控制目标 对糖尿病冠心病危险因素的研究发现脂代谢异常的重 要性高于血压和血糖。因此, 深入认识糖尿病脂代谢异常 的发生机制并制订更有针对性的治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 意义重大。在 UKPDS( UK prospective diabetes study)研究中表明,糖尿病患者 形成冠心病的五大危险因素依次为: LDL-C 升高、HDL-C 降 低、高血压、高血糖和吸烟。同时UKPDS 的结果提示: LDL-C 每降低 1 mmol/ L, HDL-C 每升高 0. 1 mmol/ L, HBA1C 每降低 1% ,收缩压每降低 10 mmHg( 1 mmHg= 0. 133 kPa) , 冠心病 发病相对危险分别下降 36%、15%、11% 和 15%。值得注意 的是,在临床治疗中达到上述目标并非难事, 但患者将受益 很大。因此,美国糖尿病学会对糖尿病患者调脂治疗中,强 调首先要降低糖尿病患者 LDL-C 的水平, 其次是 HDL-C 和 TG水平的治疗。 另外, 糖尿病患者血脂异常与非糖尿病患者不同之点 在于前者血脂异常的形成中主要是胰岛素的作用不足造 成, 所以糖尿病的血脂异常治疗首先要进行血糖的处理 (包 括胰岛素或降糖药) , 降糖治疗可以使血脂水平和脂蛋白的 结构改善, 一般认为可使 TG 明显下降、LDL-C 下降 10% ~ 15%、HDL-C水平改善不明显, 但是血糖下降可以改善脂蛋 白粒子的结构。在降糖治疗后如果血脂水平仍然不达标, 才开始采用调脂药物治疗。具体治疗方法如下。 血脂控制目标: 糖尿病应视为与冠心病具有等同危险 的疾病, 因此其血脂控制目标应与冠心病预防目标相同。 表 1、2 为ADA( 2002年) 指南推荐的血脂达标标准。 表 1 2型糖尿病的血脂水平与冠心病危险的关系 危险度 LDL-C ( mg/ dl ) HDL-C( mg/ dl ) TG (mg/ dl) 高危 \130 < 35 \400 临界 100~ 129 35~ 45 200~ 399 低危 < 100 > 45 < 200 注:对于女性糖尿病HDL-C的水平应该增加 10 mg/ dl 表 2 2型糖尿病的血脂异常的治疗 项目 饮食治疗开始水平 LDL目标值 药物治疗 开始水平 LDL 目标值 伴有大血管疾病 \100 mg/ dl < 100 mg/ dl \100mg/dl < 100 mg/ dl 不伴有大血管疾病 \100 mg/ dl < 100 mg/ dl \130mg/dl < 100 mg/ dl 四、糖尿病患者血脂异常的治疗方法 (一) 非药物治疗 与非糖尿病患者相同, 合理的饮食结构、增加体力活 动、戒烟和减肥都对糖尿病患者的血脂改善有助,应该做为 基础治疗。 (二) 药物治疗 糖尿病患者的调血脂治疗的首要目标是 LDL-C、其次是 HDL-C、然后是 TG 水平。血脂达标值在不同指南中稍有差 异, 但总体原则一致。 1.降低 LDL-C: ( 1) 他汀类药物: 常用药物有阿托伐他 汀、辛伐他汀、普伐他汀、血脂康等。这些药物效果肯定, 调 脂能力为降低血清总 TC 水平 22% ~ 42%、降低 LDL-C 为 23% ~ 55%、降低 TG 水平为 10% ~ 45%、升高 HDL-C 水平 4%~ 15% ,安全性也很好。在医生指导下合理使用, 不但能 纠正血脂异常,还可以改善内皮功能、抑制血小板功能、抗 血栓形成、抑制炎症反应, 同时对已经形成的动脉硬化斑块 有较好地稳定作用, 防止进一步的斑块破裂造成心肌梗死 或脑梗死有肯定的作用。多数研究结果提示, 通过降低血 中 LDL-C、升高HDL-C、降低 TG 等水平 ,可明显减少包括急 性心肌梗死及冠心病死亡的各种冠心病事件, 还可减少总 #719#中华心血管病杂志 2003年 9月第 31卷第 9期 Chin J Cardiol , September 2003, Vol. 31 No. 9 死亡率。使用中应注意检查肝功能和肌酶, 如果肝功能正 常,是非常安全的药物。但是必须注意他汀类药物与烟酸、 贝特类药物 ( 尤其是吉非贝齐 )、环孢酶素、红霉素及 CYP3A4 抑制剂合用可能引起横纹肌溶解症, 如果临床需要 联合用药则尽可能小剂量联合使用,并且密切监测肝功能、 血肌酶及肾功能等指标。一旦出现严重不良反应, 应及时 停药并做对症处理。( 2)树脂类 (胆酸鳌合剂) : 此类药物也 有降低 TC 的效果, 但由于作用和安全性较他汀类药物差, 所以仅作为必要时的联合用药。 2.升高 HDL-C: ( 1)任何改善胰岛素抵抗的措施都有轻 度升高HDL-C的作用, 例如增加体力活动、减肥等 ,都应该 作为基础治疗的方法之一。( 2)贝特类药物: 常用药物有非 诺贝特、吉非贝齐等。调脂能力为降低血清 TG水平 20% ~ 60%、降低总 TC 水平 10% ~ 30%、升高 HDL-C 水平 10% ~ 30%。这类药物降低TG和升高 HDL-C 水平效果显著 ,安全 性也很好。注意监测肝功能、血清肌酶和肾功能, 联合用药 注意事项同上。( 3)烟酸类及其衍生物:此类药物升高 HDL- C 水平效果高于贝特类药物, 但是烟酸类达到升高 HDL-C 水平的效果时,每日用量高达 2~ 3 g, 会引起严重的不良反 应,例如血尿酸升高、血糖升高、面色潮红等, 因此在糖尿病 患者中禁止使用烟酸作为调脂药。烟酸类衍生物的不良反 应较小,可以酌情选用。 3.降低 TG: ( 1)对糖尿病患者而言, 虽然高TG血症是其 血脂异常的特征之一,但多数患者的 TG水平在血糖控制满 意后得到明显改善, 所以轻度升高的 TG 水平, 不要在血糖 未控制前立刻使用降低 TG 的药物。 ( 2)在血糖控制满意 后,TG水平仍然未达标时可以选用贝特类药物,此类药物降 低TG水平为首选, 降低血清TG水平在 20% ~ 60% , 效果及 安全性见上述。另外大剂量他汀类药物也有较好的降低 TG 的效果。治疗应首先控制血糖, 同时减轻体重、运动和戒 酒;TG> 11. 3 mmol/ L 者有发生急性胰腺炎的危险, 应严格 限制脂肪摄入( < 总热量的 10%) ; 推荐使用吉非罗齐、非诺 贝特(肾脏病时应慎用)或大剂量他汀类药物。 4.混和高脂血症治疗: ( 1)如果 LDL-C 增高为主, 首选他 汀类药物, 此时TG 和HDL-C 异常得到部分改善, 且距离达 标差距不大, 可进一步加大他汀类药物的用量。 ( 2) 如果 LDL-C增高为主, 但是 TG和 HDL-C 异常也十分显著, 同时 单纯他汀类药物的使用不能完全纠正上述异常, 可考虑他 汀类药物联合贝特类药物, 联合的注意事项见他汀类药物 使用部分。 其他类调脂药诸如树脂类、烟酸类由于效果及安全较 差, 均属二线联合用药, 由于本文篇幅有限,不在此详述。 思考多选题 1. 糖尿病性血脂异常的典型脂谱表现是: A. 血TC 升高、LDL-C 升高、HDL-C 降低 ; B. 血TG 升高、 小而密LDL-C 升高、HDL-C 降低; C. 血 TC 升高、TG 升高、 HDL-C 降低; D. 血 TG 升高、LDL-C 正常或升高、HDL-C 降 低。 2. 2型糖尿病的血脂异常的治疗顺序是: A.治疗顺序首先看 LDL-C 是否达标, 再看 HDL-C 是否 达标 ,再看TG 是否达标; B. 治疗顺序首先看 TG 是否达标, 再看 HDL-C 是否达标, 再看LDL-C 是否达标; C.糖尿病伴大 血管疾病时, LDL-C > 2. 60 mmol/ L, 可以选用他汀类药物; D. 糖尿病伴大血管疾病时 ,LDL-C > 3. 38 mmol/ L,可以选用 他汀类药物。 3. 糖尿病患者血脂异常的治疗方法是: A. 在血糖控制满意后, 判定血脂是否达标再选用调脂 药; B. 糖尿病患者的血糖控制满意后, 血脂紊乱可以得到明 显改善; C.糖尿病患者血脂异常的治疗中非药物治疗是基 础治疗之一; D. 糖尿病患者血脂异常的治疗策略等同非糖 尿病冠心病人群。 (收稿日期: 2003-06-20) (本文编辑: 宁田海) 中华全科医师杂志启事 中华全科医师杂志( CN: 11-4798/ R, ISSN: 1671-7368,现为双月刊)服务于全体(尤其是基层)医务工作者, 包括各级医院全 科医师、关注全科医学发展的各专科医师、住院医师、社区卫生服务各类技术人员、城乡基层医疗和保健人员、医学院校本科 学生以及全科医学和社区卫生的研究、教学及管理人员。该刊栏目丰富,内容实用, 对全科医学实践有较强的指导性, 是学习 全科医学,提高专业水平的教材, 是与同行交流、刊出心爱作品的园地,自 2002 年创刊以来得到了广大读者、作者的厚爱。根 据大家的反馈 意见 文理分科指导河道管理范围浙江建筑工程概算定额教材专家评审意见党员教师互相批评意见 ,该刊 2004 年度将对部分栏目和内容进行调整,力求使每期内容更丰富, 更贴近读者, 并为作者提供更多 的交流机会,加强读者、作者、编者和专家之间的互动。为鼓励大家在职学习,本刊继续教育栏目每期开设一讲, 六讲(相当于 1 年)为 1 个单元,参加 1 个单元学习者交注册费 50 元,将免费获赠 6 期刊物, 每单元学习结束时获得中华医学会继续教育学 分。随时可以报名注册,滚动式进入单元学习。编辑部电话: 010-65265704; 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