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2013-05-14 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《讲义ppt》,可适用于自然科学领域

用于最终灭菌药品(注射剂)的蒸汽灭菌工艺及验证指南用于最终灭菌药品(注射剂)的蒸汽灭菌工艺及验证指南范围范围由于蒸汽-湿热灭菌本身具备无残留不污染环境不破坏产品表面并容易控制和重现等优点被广泛应用于最终灭菌药品(注射剂)的除菌过程中。本指南为有关人员提供最终灭菌药品(注射剂)的蒸汽灭菌柜的验证指南以及蒸汽灭菌工艺及验证的一些操作方法的指南。本指南依据《药品生产质量管理规范》(年修订)的相关准则但本指南叙述的通用原则和方法不是法定的。本指南的着重于最终灭菌药品(注射剂)的蒸汽湿热灭菌工艺的验证但有些通用原则和方法对于冻干机的湿热灭菌、某些设备的在线蒸汽灭菌等可能也具备参考价值。目的目的蒸汽-湿热灭菌验证的目的就是通过一系列验证试验提供足够的数据和文件依据从而找到最有效最合理的灭菌参数并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌工艺参数应用到药品生产的除菌过程中去以证明用于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌设备都能起到灭菌的效果并且对不同灭菌物品的灭菌过程和灭菌效果具有可靠性和重现性即验证结果必须证明生产中所采用的灭菌过程对经过灭菌的物品能够保证残存微生物污染的概率或可能性低于百万分之一。蒸汽湿热灭菌周期的设计和开发与蒸汽灭菌柜的性能以及被灭菌产品的适用性有关。蒸汽湿热灭菌介质包含以下几种:饱和蒸汽空气蒸汽混合气体过热水等等。其中:饱和蒸汽的加热速度最快但是对于大型的软包装产品过热水浸泡灭菌的方法效率更高然而在过热水灭菌法中热量的转移很大程度上依赖于容器中介质的强制运动。饱和蒸汽是与液体状态的水保持平衡时的水蒸汽因此饱和蒸汽只能存在于水汽的分界线上即温度与压力之间的关系是固定的。灭菌效果是通过蒸汽蒸汽空气混合物过热水等介质与灭菌物品的热传递或产生冷凝水的水合作用来实现的。蒸汽空气混合物与受压的水或蒸汽相比单位体积所包含的热容量较低但是蒸汽空气混合物作为灭菌戒指具有能够适当调整蒸汽空气比例达到不同结果的优点。选择一种适合的蒸汽灭菌方式能在满足产品本身性能的情况下取得满意的灭菌效果但是任何一种灭菌方法都必须在实际应用前予以验证。定义定义空气-蒸汽混合气体(airsteammixture)灭菌用的空气和饱和蒸汽均匀混合气体。空气的作用是用于平衡密封容器内产生的超过饱和蒸汽的压力。当蒸汽中加入空气从而产生一个高于(一定温度下)蒸汽饱和压的压力即被称为蒸汽空气混合物过程(SAM)。为了防止分层和装载物中形成冷点减少蒸汽损耗该过程(SAM)必须使蒸汽和空气不断循环。它的加热媒介是空气和蒸汽的混合物特别适用于液体灭菌。初始菌(bioburden)或者称为生物负载。用于定义原材料、部件、或包装等物品上所带有存活微生物的总数。D值以分钟为单位的一个生物指标表示为对数形式。即为使某一个微生物的数量在规定条件下减少一个数量级或%所需要的时间。D值越大说明该微生物的耐热性越强不同的微生物在不同环境条件下具有各不相同的D值。在湿热灭菌条件下D值主要与灭菌温度相对应。暴露在持续的热致死条件下的微生物死亡过程被证明可描述成一种一阶动力学反应。它引导出以下的结论:死亡基本上是一种单分子的反应。微生物的死亡速率是微生物耐热值和致死率的函数。微生物的存活曲线可以用下面的半对数式表示:NF:被灭菌物品暴露F分钟后残留微生物的数量F(T,Z):灭菌周期中经计算得到的等效致死率以一定温度下的时间(分钟)表示DT:一定温度(T)下微生物的耐热值单位为分钟N:灭菌周期开始前物品原有的微生物数量。Z值使D值变化一个数量级所需调整温度的度数。F值(F值致死因子)灭菌效力的评价值。F值是指一灭菌过程对微生物的致死量相当于在℃灭菌时的灭菌时间。一般称为标准灭菌时间。F值通过相应的Z值经计算得到的等量致死率为在一定温度下将某微生物全部杀死所需的时间。Fphy值是描述致死率的值这个值的计算是以灭菌工艺中的物理参数为基础的。Fphy值是致死速率(L)在时间上的累积致死速率以相关温度和Z值通过以下等式计算得到:FBIO值也是描述致死率的值。这个致死率是通过实际杀灭的微生物或在生物指示剂挑战试验中测得。FBIO值是D值与灭菌工艺中微生物或生物指示剂实际的对数减少量(LogNLogN)计算得到:F值为Z值为KD值为分钟时在℃下计算出的F值。生物指示剂(biologicalindicator)接种已知数量微生物用于测试灭菌工艺的制品。化学指示剂化学指示剂是以非定量形式反映设备灭菌过程参数的装置。化学指示剂提供即时结果作为参数标识(例如颜色变化)用来表示负载或产品经过了灭菌过程。化学指示剂不能显示产品是否无菌它们只能说明起始温度已经达到或者该温度能够持续的时间。在湿热灭菌的验证中化学指示剂不能代替生物指示剂和温度压力等的仪器测量。无菌无微生物存活的状态。欧洲药典用“无菌保证水平”(SterilityAssuranceLevel,SAL)的概念来评价灭菌周期的效果采用湿热灭菌法的SAL不大于。灭菌经确认使产品无存活微生物的处理过程。灭菌周期在灭菌器内所进行的各运行阶段的程序。过度杀灭程序对于一个灭菌过程最坏情况生物负载的假设可以用来确定达到SAL=所需要的致死率一般可以接受的FPHY和FBIO均大于分钟。欧洲药典版规定的指标是生物负载不小于×D值为分钟则F不小于分钟。预真空过程灭菌工艺中的一个预处理过程在该过程中空气被真空泵或其他设备从灭菌舱室中抽走。这个方法尤其适用于能够贮存空气的物品例如胶管、过滤器和灌装机的附件等。过热水过程以过热水作为加热介质的灭菌过程过热水被空气持续不断地循环加压这个过程需要压力使水保持液态。适合于液体产品的灭菌。工艺验证过程在特定的操作环境中根据书面和已被证明的技术规范按照工艺过程的要求持续操作或控制并对获得的结果进行记录和分析整理。四、产品与设备产品以及包装的蒸汽灭菌适用性产品的设计必须在经过对该产品所规定的最多次数的灭菌后仍符合其技术规格和安全要求。若灭菌前需做某种处理(例如清洗)该种处理亦必须确认是否会影响灭菌过程和灭菌效果若否则作为再次灭菌步骤中的一部分予以确认。被灭菌产品中产品的设计及选用的材料必须能适应灭菌工艺灭菌柜室内的环境变化。采用蒸汽湿热灭菌的产品除非产品为水溶液经加热后能自身产生饱和蒸汽应采用适当的包装允许产品内部空气排出并让蒸汽渗入以使水蒸汽与污染微生物直接接触。采用蒸汽湿热灭菌的产品若为多孔或坚硬物质则至少必须有一层内包装和一层外包装组成。包装必须允许产品内部空气排出并让蒸汽透入或可用热力传导达到灭菌条件的产品。同时内外两层包装在灭菌后应仍然符合规定。对器材或部件进行蒸汽湿热灭菌时物品将承受温度、压力甚至抽真空的应力经过蒸汽湿热灭菌后还应考虑对其包装材料作充分干燥处理以保持其无菌屏障的性能。蒸汽灭菌器以及相关辅助设施:公用系统(蒸汽、水、空气等)对蒸汽灭菌器的安装、验证和维护必须对选用的蒸汽灭菌器以下内容进行确认:蒸汽灭菌器的安装和维护湿热灭菌的常规控制和确认以及已灭菌产品的放行必须经过培训并具有操作经验每个蒸汽灭菌器至少要有一个名牌永久固定并标明:生产商的名称和地址序号或其他唯一性编码灭菌柜室设计压力和最高工作温度夹套额定压力(若必需)合格检定标识等具备足以保证蒸汽灭菌器操作安全有效的安装指导和操作指南包括设备耐温和耐压的极限安全注意事项修理手册(包括可更换的部件一览表)灭菌柜室的详细结构和元件图管道和控制系统的示意图自控系统的控制元件和源文件等若可能对蒸汽的纯度和质量作出规定并实施监测蒸汽灭菌器必须配备一套测量装置以检验灭菌周期内控制仪表所测数值是否在额定的范围内。灭菌程序的控制探头与灭菌温度或压力记录仪的探头必须独立通过足够数量的灭菌周期测试证实该灭菌工艺具备可重复性排水口与地漏间应有空气阻断以防止虹吸灭菌时间显示的精度应在±(分钟以下)和%(分钟以上含分钟)等。温度波动应在±℃~±℃之内(空载热分布测试环境温度变化变化尽可能小)压力波动应在±Kpa之内(空载热分布测试)对蒸汽或过热水等灭菌介质的规定有些蒸汽可以被用于湿热灭菌其中包括工业蒸汽和纯蒸汽但不局限于此。在一定温度下不同加热介质(灭菌介质)的热能有很大差别。过热水、饱和蒸汽和蒸汽空气混合物含有不同的热能。只有饱和蒸汽作为灭菌介质时蒸汽的温度和压力之间存在对应关系。工业蒸汽一般不与被灭菌产品直接接触。它用于各种能量转移的目的。对于蒸汽湿热灭菌法通常认为工业蒸汽适合于提供灭菌器外壳(灭菌舱室中的蒸汽与外壳的蒸汽不采用同一种蒸汽)也适合于采用过热水灭菌方法时提供热交换器非洁净部位的热水。纯蒸汽也叫做洁净蒸汽和高质量蒸汽。纯蒸汽的冷凝液符合中国药典注射用水的要求。纯蒸汽主要通过为特定目的设计的蒸汽发生器产生。有关蒸汽质量的测试一般是指纯蒸汽的质量测试。包含过热值(Superheat)蒸汽干燥值(Drynessvalue)不冷凝气体(noncondensablegases)蒸汽质量测试(化学项目含中国药典注射用水项下的绝大部分内容)等内容。为了提高灭菌介质的保障度也可以在添加电导率项目的控制指标或对重金属指标的控制更加严格等。不冷凝气体(noncondensablegases)是被遗留在蒸汽中的非凝结状态的气体(比如空气、氮气或二氧化碳等)这些气体会将纯蒸汽变为蒸汽和气体的混合物。蒸汽的干燥值(Drynessvalue)是蒸汽中液相水量的测量值。这个液相水由蒸汽携带干燥值小于的蒸汽所含的能量会小于纯净的饱和蒸汽。蒸汽的干燥值与它具有的潜伏热有关具有饱和压力下相当于潜伏热%能量的蒸汽干燥值为表示混合物中水和蒸汽的比例为:。干燥值通过测量得到。蒸汽质量的指标是:蒸汽的干燥值(Drynessvalue)不低于不冷凝气体(noncondensablegases)不大于(VV)蒸汽压力波动不超过%且其降低比例不大于:。

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