第二章.GMP的发展

null第二章 药品生产质量管理规范（GMP）与制剂工程第二章 药品生产质量管理规范（GMP）与制剂工程本章学习内容本章学习内容 第一节 GMP的发展及实施 第二节 GMP的主要内容 第三节 GMP与药厂总体规划 第四节 GMP与车间卫生要求 第五节 GMP与制剂生产设备 第六节 GMP与制剂洁净厂房的设计 第七节 GMP验证与认证 第一节 GMP的发展及实施 第一节 GMP的发展及实施 一、国际上GMP的发展及实施 GMP（Good Manufacturing Practices for Drugs）是社会发展中医药实践经验教训的总结和人类智慧的结晶。在此之前，人类社会经历了12次较大药物灾难，特别是20世纪最大的药物灾难“反应停”事件后引起公众的不安和对药品监督的关心。 GMP最初由美国坦普尔大学6名教授编写制订 GMP最初由美国坦普尔大学6名教授编写制订 1963年颁布成为法令 1967年WHO《国际药典》的附录中收载 1969年第22届世界卫生大会，WHO建议各国采用GMP 制度 关于办公室下班关闭电源制度矿山事故隐患举报和奖励制度制度下载人事管理制度doc盘点制度下载 1973年，日本提出了自己的GMP，1974年颁布试行 1975年WHO正式公布GMP 1977年第28届世界大会WHO确定GMP为法规 1979年，美国修订GMP 1980年日本正式实施GMP 到目前为止，已有100多个国家实行了GMP制度。 null 美国实施的现行GMP（current Good Manufacturing Practices, CGMP）,为FDA在2004年颁布的最新版本，体现了最新的技术水平。 WHO指出，GMP制度是药品生产全面质量管理的一个重要组成 部份，是保证药品质量，并把发生差错事故、混药、各类污染的 可能性降到最低程度所规定的必要条件和最可靠的办法。 WHO考虑到各国经济发展的不平衡，但同时也考虑到药品的 特殊性，因此在GMP内容上写得比较原则，使用时通用性强，其 目的是为各国政府和药品生产企业提供一个综合性的指导。 null二、国内GMP的发展及实施 过去“三检三把关” 三检：自检、互检、专职检验 三把关：把好原、辅、包材关， 把好中间体、成品质量关。 1982年中国医药工业公司制订了 《药品生产管理规范（试行本）》 1985年，经修订后由国家医药管理局推行颁布 《药品生产管理规范实施指南》（85年版） 1988年 卫生部颁布《药品生产质量管理规范》 1992年，卫生部修订颁布《药品生产质量管理规范》 1992年，卫生部修订颁布《药品生产质量管理规范》 1993年中国医药工业公司修订《药品生产管理规范实施指南》 1995年，开始GMP认证工作 1998年，国家药品监督管理局颁布98修订版GMP2001年中国医药工业公司等修订《药品生产管理规范实施指南》 2003年1月执行新的《药品生产质量管理规范认证管理办法》 三、实施GMP的目的与意义 三、实施GMP的目的与意义 截止于2004年6月30日，全国所有的药品生产企业的所有剂型均已全部按要求在符合GMP的条件下组织生产，为我国药品生产企业第一阶段的GMP强制执行工作画上了圆满的句号。 至2008年1月1日，国家药监局制定的分步骤、分品种、分剂型组织实施GMP工作的规划全部完成。同时，国家药监局已将药用辅料、体内植入放射性制品、医疗器械GMP的认证工作纳入日程。 确保药品质量 ，保证人们的用药安全、有效； 使药品监督管理部门对药品生产企业的检查、监督有法可依； 与国际接轨，参与国际医药市场的竞争。第二节 GMP的主要内容 第二节 GMP的主要内容 一、GMP概念 《药品生产质量管理规范》又称《最佳生产工艺规范》 英文名：Good Manufacturing Practices for Drug，简称GMP。 GMP的基本点 要保证药品质量，必须做到防止生产中药品的混批、 混杂污染和交叉污染。 GMP的中心指导思想 任何药品质量形成是设计和生产出来的，而不是检验出来的。必须强 调预防为主，在生产过程中建立质量保证体系，实行全面质量保证，确保 药品质量。 null 人员 GMP— 硬件：厂房与设施、设备 软件：组织、制度、工艺、操作、卫生 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 、记 录、教育等。 其主要的内容概括起来有以下几点： 训练有素的生产人员、管理人员 合适的厂房、设施、设备 合格的原辅料、包装材料 经过验证的生产方法 可靠的监控措施 完善的销后服务 二、中国GMP的主要内容 1.我国98修订版的GMP分为14章88条。正在修订的新版GMP基本要求共有15 章335条。2.GMP附录内容 2.GMP附录内容 表2-1洁净室（区）的空气洁净度级别表 表2-2 无菌药品及生物制品生产环境的空气洁净度级别表 表2-2 无菌药品及生物制品生产环境的空气洁净度级别表 表2-3 非无菌药品及原料药生产环境的空气洁净度级别表 表2-3 非无菌药品及原料药生产环境的空气洁净度级别表 附录同时对洁净室（区）的管理做了下列要求。 附录同时对洁净室（区）的管理做了下列要求。 洁净室（区）内人员数量应严格控制。 洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施。 100级洁净室（区）内不得设置地漏，不应裸手操作。 10000级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越较低级别区域。 100000级以上区域的洁净工作服的洗涤、干燥、整理。 洁净室（区）内设备保温层表面应平整、光洁。 洁净室（区）卫生工具清洗、消毒、存放。 洁净室（区）尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定。 洁净室（区）的净化空气的使用。 空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。 三、部分国家和组织GMP空气洁净度等级的比较 三、部分国家和组织GMP空气洁净度等级的比较 表2-4 部分国家和组织GMP空气洁净度等级表 100000 新版GMP 新版GMP新版GMP 标准与国际接轨， 特别在净化级别上采用了WHO 的标准，实行A、B、C、D 四级标准，对悬浮粒子进行动态监测， 对浮游菌、沉降菌和表面微生物的监测都有明确规定和说明。有利于将来和其他发达国家的GMP 的互认，提高了企业对外竞争力，为我国药品出口扫清障碍，其战略意义不言而喻。新版GMP其他改进新版GMP其他改进引进返工和重新加工的概念 考虑到药品质量的多样性，企业可以根据具体情况进行返工和重新加工处理，既考虑了质量也考虑了经济效益。 增加了偏差管理、OOS、CAPA、变更控制等内容 从法规上认可企业的偏差、超标和变更行为的合法化。任何人、任何设备都无法保证不产生偏差，产生偏差本身没有“错”，把偏差隐盖起来不仅是错，而且是“犯罪”行为。有偏差就记录并说明， 重大偏差需要调查并启动CAPA 程序，这才是真正的科学态度对待GMP。 OOS（out of specification）：检验结果偏差 CAPA（Corrective Action & Preventive Action ）：纠正和预防措施新版GMP存在的缺陷新版GMP存在的缺陷新版GMP有关人员资格规定上，质量管理负责人应至少具有药学或相关专业大学本科的学历， 将大专文凭等人员杜绝于质量管理人员以外，这显然有失偏颇。 A、B、C、D 四级标准的采用不符合目前的中国国情。 规范不是规划，规范是最低要求，而不是政府淘汰企业的手段，如把A、B、C、D 四级标准代替现行的标准就值得商榷（虽然标准划分和国际接轨，有利互认），姑且不论可行性，其实100 级无菌操作，背景是1万级还是B级，这是学术问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 ，谈不上孰高孰低，用相对局部密闭代替全室净化其实际效果也很好，没有必要规定得那么死板。 第三节 GMP与药厂总体规划 第三节 GMP与药厂总体规划 一、厂址选择 ① 应在大气含尘、含菌浓度低、无有害气体、自然环境 好的区域。 ② 应远离码头、铁路、机场、交通要道以及散发大量粉 尘和有害气体的工厂、仓贮、堆场等严重空气污染、 水质污染、振动或噪声干扰的区域。如不能远离严重 空气污染区时，则应位于其最大频率风向的上风侧， 或全年最小频率风向的下风侧。 null ③ 交通便利，通讯方便：因为药厂运输较频繁，要在市场中 寻求生存发展。 ④ 确保水、电、汽的供给：充足良好的水源、电源。 ⑤ 应有长远发展的余地，要节约用地，珍惜土地。 ⑥ 选厂址时应考虑防洪。必须高于当地最高洪水位0.5m以上。 二、总体规划 二、总体规划 1.厂区划分和组成 厂区可按不同方式划分。如按功能可划分为生产区、辅助区、动力区、仓库区、厂前区等。 总的说来一般药厂由以下几个部分组成。 （1）主要生产车间（原料、制剂等） （2）辅助生产车间（机修、仪表等） （3）仓库（原料、成品库） （4）动力（锅炉房、空压站、变电所、配电间、冷冻站）null （5）公用工程（水塔、冷却塔、泵房、消防设施等） （6）环保设施（污水处理、绿化等） （7）全厂性管理设施和生活设施（厂部办公楼，中央化验 室，研究所、计量站、食堂、医务所等） （8）运输道路（车库、道路等） 上海东方制药厂总图null2.总体布置 《规范》第八条指出生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理、不得相互妨碍。根据这个规定，结合厂区的地形，地质、气象、卫生、安全防火、施工等要求。 在进行制剂厂区总平面布置时应考虑以下原则和要求。 （1）厂区规划要符合本地总体规划要求。 （2）厂区进出口及主要道路应贯彻人流与货流分开的原则。 洁净厂房周围，道路面层应选用整体性好，发尘少的材料。 （3）厂区按行政、生产、辅助和生活等划区布局。 （4）行政、生活区应位于厂前区，并处于夏季最小频率风向的下风侧。上海汉殷制药厂总图null（5）厂区中心布置主要生产区，而将辅助车间布置在它的附近。生产性质相类似或工艺流程相联系的车间要靠近或集中布置 。（6）洁净厂房应布置在厂区内环境清洁，人物流交叉又少的地方。并位于最大频率风向的上风侧，与市政主干道不宜少于50m。原料药生产区应置于制剂生产区的下风侧，青霉素类生产厂房的设置应考虑防止与其它产品的交叉污染。（7）运输量大的车间、仓库、堆场等布置在货运出入口及主干道附近，避免人、货流交叉污染。（8）动力设施应接近负荷量大的车间，三废处理、锅炉房等严重污染的区域应置于厂区的最大频率风向的下风侧。变电所的位置考虑电力线引入厂区的便利。 （9）危险品库应设于厂区安全位置，并有防冻、降温、消防措施。麻醉药品和剧毒药品应设专用仓库，并有防盗措施。null（10）动物房应设于僻静处，并有专用的排污与空调设施。 （11）洁净厂房周围应绿化，尽量减少厂区的露土面积，一般制剂厂的绿 化面积在30%以上，铺植草坪，不宜种花。 （12）厂区应设消防通道，医药洁净厂房宜设置环形消防车道。如有困难可 沿厂房的两个长边设置消防车道。 厂前 无菌区 非无菌 原料车间 锅炉房 污水站 生产车间 生产车间 上风侧下风侧3.总图管线综合布置 3.总图管线综合布置 管线敷设方式 （1）直埋地下敷设：适宜于有压力或自流管，特别对有防冻要求的管线多采用此方式。 优点：施工简单 缺点：检修不便，占地较多 埋设顺序一般从建筑物基础外缘向道路由浅至深埋设，如电 讯、电缆、电力电缆、热力管道，压缩空气管道、煤气管道、上水管道，污水管道，雨水管道等。 埋设深度与防冻、防压有关。 水平间距根据施工、检修及管线间的影响、腐蚀、安全等决定。 null（2）地沟敷设 优点：地沟敷设管路隐蔽，不占用空间，不影响厂区美观；与直埋敷设相比，管线的安装、检修较为方便。 缺点：修建费用高、管路安装、检修不如架空敷设方便；一般不适用于输送有腐蚀性及有爆炸性危险介质的管路； 有些管线不能同沟敷设见表2-9所示；不适宜于地下水位高的地区。 地沟的型式一般分为以下三种。 null 通行地沟 即人可站立在其中进行管路安装、检修的地沟，适用于管道数量多、地下水位不高、管路和阀门需常检修的情况。最小不应低于1.8m。沟内通道宽度不小于0.6m。盖板一般不需经常开启，每隔一定的间距必须设置人孔、管道膨胀节。疏水点、排水点以及地沟排水点附近也需设置人孔。 不通行地沟 即人不能站在其中进行管路安装、检修的地沟，这种地沟适用于管道数量较少、管路不常检修的情况。一般地沟内的净高0.7～1.2m，绝大部分盖板必须是可开启式的。 半通行地沟 介于可通行和不通行之间的地沟，这种地沟适用于管道数量较多、地下水位较浅、管路需常检修、位于不经常通行的地点。半通行地沟的净高一般小于1.6m。 地沟设计的一般要求 地沟设计的一般要求 ①沟底应有不小于2‰的纵向坡度，必要时需设置排水沟，在最低处设置排水管。 ②地沟穿越道路时，对于通行地沟和半通行地沟，其穿越道路部分的盖板可不用开启，不宜直接用地沟盖板充当道路面。对于不通行地沟，其穿越道路部分的盖板必须是可开启的，地沟盖板是作为道路面的部分，应考虑荷载。 ③地沟主干线应尽量沿道路走向并靠近道路单边设置。地沟转向以90度直角为宜，并尽量做到以最短距离实现最佳功能。 ④敷设于地沟内的管道应尽量采用焊接连接，采用波纹管膨胀节来解决管道热力补偿问题。null（3）架空敷设 将管线架空于管线支架或管廊上 。 低支架 2-2.5m 高支架 4.5-6m 中支架 2.5-3m 优点：维修方便，节约投资，除消防上水、生产污水及雨水下 水管外均能架空敷设。4.管线综合布置原则4.管线综合布置原则（1）管线布置应使管线之间及与建筑物之间在总图布置上 相协调。 （2）管线布置应短捷、顺直、适当集中，并与建筑物、道路的辅 线相平行。 （3）干管宜布置在主要用户及支管较多的一边。 （4）尽量减少管线间及与道路的交叉。当必须交叉时，宜成直角 交叉。 （5）管线应避开露天堆场及建、构筑物扩建用地。 （6）架空管道跨越道路时离地面应有足够的垂直净距。 （大于4.5m） （7）地下管道不宜重叠埋设。 （8）应尽可能将几种管线同沟或同架敷设，注意管线间相互 影响，如煤气管与电力电缆。 第四节 GMP与车间卫生要求 第四节 GMP与车间卫生要求 一、车间卫生的基本概念 1.卫生（Hygiene） WHO对其所下的定义是“身体、精神与社 会处于完全良好的状态”。在“GMP” 中，主要的是指环境卫 生、工艺卫生、厂房卫生与人员卫生等。 2.污染定义 当某物与不洁净的或腐坏物接触或混合在一起 从而使该物变得不纯净或不适用时即污染。也就是当一个 产品中存在不需要的物质时，它即受到污染，药品生产中 最常见的污染形式就是尘粒的污染和微生物污染。 （1）尘粒污染 （1）尘粒污染 几乎任何物料都能转变成尘粒形式并且通过空气流传播至整个药厂。药厂中可能存在一些典型尘粒如下：泥土、头发、皮肤、尘、油、沙、香烟烟雾、棉绒、金属、微粒、衣服纤维、喷嚏和咳嗽排出物。 一个典型的制药企业的环境中，每立方英尺（1英尺=0.3048米）空气中可能含有20万至1千万尘粒。 表2-10 部分地区大气含尘浓度平均值（大于或等于 0.5μm，Pc/L） null（2）微生物污染 微生物是日常生活的一个正常部份，存在于空气、水、土壤中，据科学测试1g肥沃的花园土壤中通常有几百万的细菌。 通常一个细菌在有适宜的养料、水份、温度条件下，仅仅24h可产生出281兆个细菌。 二、洁净厂房污染来源分析 二、洁净厂房污染来源分析 1.洁净室微粒来源分析 （表2-12 ） 发生源 从空气中漏入 7 从原料中带入 8 从设备运转中产生 25 从生产过程中产生 25 由人员因素造成 35占百分比（%）2.人是洁净室中最大的污染源 2.人是洁净室中最大的污染源 人在新陈代谢过程中会释放或挥发污染物，每天脱落的皮屑量可达1000万颗，打一次喷嚏能使周围空气微粒增加5-20倍，释放5万-6万个细菌。 人体表面、衣服能沾染污染物。人体部位携带的细菌数：手102 -103个/cm2，额头103-105个/cm2，头皮约100万个/cm2 人在洁净室内的各种动作也会产生微粒和微生物。坐着时发尘数为10-250万个/(人·分)，走动发尘数500-1000万个/(人·分)，发菌700-5000个/(人·分)。 三、GMP与车间卫生的处理措施 三、GMP与车间卫生的处理措施 1.空气处理措施 （1）选址及总体规划、环境卫生 （参见本章第三节内容） （2）洁净室空气净化（空气洁净度级别见教材中表2-2，2-3）①③④⑤净化空调系统的基本流程：新风粗效过滤器冷 却 器加 热 器加 湿 器中效过滤器高效 过滤器洁净室②空气过滤器的组合示例 ②空气过滤器的组合示例 高效空气净化系统新风粗效过滤器中效过滤器高效过滤器洁 净 室排风回风空气净化系统的一般性流程图2-3： 空气净化系统的一般性流程图2-3： （3）洁净室的重要控制参数 （3）洁净室的重要控制参数 1)温度：18-260C 2)相对湿度：45%-65%（有特殊要求的产品除外） 3)洁净室压力：洁净室与室外至少保持10Pa的正压；洁净级别高的房间对洁净级别低的房间保持不小于5Pa的正压。 4) 新风量的确定按下述方法计算后取最大值。 ① 非单向流洁净室总送风量的10%-30%，单向流洁净室总送风量的 2%-4%； ② 保证供给洁净室内每人不小于40m3/h； ③ 维持室内正压所需风量及补偿室内排风风量之和。 null5)气流组织和换气次数的选择见表2-14。2.人员处理措施2.人员处理措施（1）人员卫生管理 建立健康档案 养成良好卫生习惯：勤洗手、洗澡、剪指甲、理发，勤换衣，严禁吸烟等。 （2）人员净化 进入洁净工作室的人员必须经过一系列的净化程序。 ①非无菌产品、可灭菌产品生产区人员净化程序。 进换 鞋脱外衣洗手穿工洁作净服手消毒气闸非品无生菌产产区出厕所浴池穿工洁作净服脱外衣换 鞋②不可灭菌产品生产区人员净化程序。 ②不可灭菌产品生产区人员净化程序。 换 鞋脱 外 衣洗手脸穿无菌内衣手消毒气 闸 室不可灭菌生产区厕所沐 浴穿无菌内衣脱 外 衣换 鞋脱 内 衣脱 内 衣穿无菌外衣穿无菌外衣手消毒换 无菌鞋换 无菌鞋进出3.原辅料处理措施 3.原辅料处理措施 （1）GMP规范对生产药品的原辅料，包装材料均作了相应的规范要求，如生产无菌分装的原料其精烘包车间必须在有相应净化级别的条件下进行。 （2）进出洁净区的原辅料及包装材料必须设有净化措施。 如：利用联锁式传递窗（柜）传递物料。 洁 净 室物料吸尘脱外包null如：利用双扉式灭菌柜传递物流传送带不能直接进入洁净区，必须切换 。 洁 净 室瓶子粗洗精洗 洁 净 室传送带风幕null（3）工艺用水 （3）工艺用水 纯水的水源应符合药典规定，其贮藏和输送管 道所用材料应无毒、耐腐蚀。 生物制品生产用的注射用水在制备后6h内使用或4h内灭菌。 注射用水应密闭贮存，用80℃以上保温或65℃保温循环， 贮存时间不超过12h。4.对设备要求详见下节第五节 GMP与制剂生产设备第五节 GMP与制剂生产设备一、GMP对制剂生产设备的要求 1. 设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、 消毒和灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止 差错或减少污染。 2. 与药品直接接触的设备应光洁、平整，耐腐蚀、不与药 品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷却 剂等不得对药品或容器造成污染。 null3. 纯化水、注射用水的制备、贮存和输送应能防止微生物 的滋生和污染。贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐 蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。贮罐和管道 要规定清洗、灭菌周期。注射用水贮罐的通气口应安装 不脱落纤维的疏水性除菌滤器。4. 设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。 5. 对生产中发尘量大的设备如：粉碎、过筛、混合、制粒、 干燥、包衣等设备宜局部加设捕尘，吸粉装置和防尘围帘。 6. 无菌药品生产中，与药液接触的设备、容器具、管路、阀门、 输送泵等应采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少连 （焊）接处。过滤器材不得吸附药液组分和释放异物。 禁止使用含有石棉的过滤器材。 二、设备的安装应遵循的原则 二、设备的安装应遵循的原则 1. 联动线和双扉式灭菌器等较新式设备的安装可能要穿越两个洁净级别不同的区域时，应在安装固定的同时，采用适当的密封方式。保证洁净级别高的区域不受影响。 10000级 洁净区100000级 洁净区双扉式灭菌器2. 不同洁净等级房间之间，如采用传送带传递物料时，为防 止交叉污染，传送带不宜穿越隔墙，而应在隔墙两边分段 传送。对送至无菌区的传动装置则必须分段传递 。null3. 对传动机械的安装应增加防震、消音装置，改善操作环境，动态测试时，洁净室内噪声不得超过70dB。 4. 生产、加工、包装青霉素等强致敏性药物、某些甾体药物、 高活性、有毒害药物的生产设备必须分开专用。 5. 设备安装、保养的操作，不得影响生产及质量（距离、位 置），设备控制工作台的设计应符合人体工程学原理。 三、生产设备贯彻GMP的措施 三、生产设备贯彻GMP的措施 1.从设备源头抓起 ，重视制药生产设备的研制、设计和生产与GMP认证相结合。 2.制药生产设备材质的选择。 3.加强制药生产设备的验证制度。 4.设备的自动化、一体化发展。 四、设备的清洗 四、设备的清洗 设备的清洗规程应遵循以下原则。 1.明确洗涤方法、洗涤周期和清洗验证方法。 2.清洗过程及清洗后检查的有关数据应记录并保存。 3.无菌设备的清洗，尤其是直接接触药品的部位必须灭菌，并标明灭菌日期，必要时要进行微生物学验证。经灭菌的设备应在三天内使用。 4.某些应移动的设备可移到清洗区进行清洗、灭菌。 5.同一设备连续加工同一无菌产品时，每批之间要清洗灭菌；同一设备加工同一非灭菌产品时，至少每周或每生产三批后要按清洗规程全面清洗一次。 五、设备的管理 五、设备的管理 1.设备技术 资料 新概念英语资料下载李居明饿命改运学pdf成本会计期末资料社会工作导论资料工程结算所需资料清单 要登记造册。 2.应建立动力 管理制度 档案管理制度下载食品安全管理制度下载三类维修管理制度下载财务管理制度免费下载安全设施管理制度下载 。 3.制订标准操作规程（SOP）及安全注意事项。操作人员须经培训、考核，确证能掌握时才可操作。 4.要制订设备保养、检修规程。 5.保养、检修的记录应建立档案并由专人管理，设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。 6.不合格的设备如有可能应搬出生产区。未搬出前应有明显标志。 第六节 GMP与制剂洁净厂房的设计 第六节 GMP与制剂洁净厂房的设计 一、对厂房布局的要求 1.厂房应按生产工艺流程及GMP所要求的空气洁净级别合 理布局，做到人、物流分开，流程顺畅、短捷、不交叉。 2.生产区应有足够的面积和空间，用以安置设备、物料等， 便于操作，（如原辅料暂存，中间物中转，中间体化验室， 洁具室，工具清洗间，工器具存放间，不合格器存放间等） 空间高度一般以人的适宜为准，2.7m左右。 3.在满足工艺条件的前提下，有洁净级别要求的房间按下列要求布置。 3.在满足工艺条件的前提下，有洁净级别要求的房间按下列要求布置。 （1）洁净级别高的洁净室（区）宜布置在人员最少到达 的地方，并宜靠近空调机房。 （2）不同洁净度等级的洁净室（区）宜按洁净度等级的高低由里及外布置。 （3）空气洁净度等级相同的洁净室（区）宜相对集中。null（4）不同洁净级别的洁净室之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施，如设置更衣 间、缓冲间，传递窗等。 10000级 洁净室300000级 洁净室一般 生产区更衣缓冲更衣人流物流4.更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净区产生不良影响。 5.厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。null6.洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁； 7.洁净室（区）内的水池、地漏不得对药品产生污染。 8.输送人员和物料的电梯宜分开。电梯不宜设在洁净室（区）内，需要设置时，电梯前应设气闸室或其他确保洁净区空气洁净度等级的措施。 9.厂房必要时应有防尘及捕尘设施。 10.动物房应与其它区域严格分开。 null二、对特殊品种的需求 1.生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房和设施，分装应保持相对负压，排风应经净化处理，并远离空调系统的进风口。生产β-内酰胺类药品必须是专用设备和独立的空气净 化系统，并与其他药品生产区严格分开。2.避孕药品的生产厂房应与其它药品生产厂房分开，并装有独立的专用空气净化系统。生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统。放射性药品的生产、包装和储存应使用专用的、安全的设备，生产区空气不应循环使用，排气时应注意安全、防止 辐射污染。 null3.生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫菌与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开。 不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开。强毒微生物及芽孢菌制品的区域与相邻区域保持相对负压，并有独立的空气净化系统。 4.中药材的前处理、提取、浓缩及动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作，必须与其制剂严格分开。 中药材的蒸、炒、炙、煅等炮制操作应有良好的通风、除烟、除尘、降温设施。筛选、切片、粉碎等操作应有有效的除尘、排风设施。三、对生产辅助用室的布置要求 三、对生产辅助用室的布置要求 1.取样室 一般在仓储区，取样环境的空气洁净度等级同该物料制剂生产的洁净度一致。示例见下图。 null2.称量室 应放在洁净室（区）内，其空气洁净度同该物料的制剂生产洁净级别一致； 3.备料室 宜靠近称量室，其空气洁净度同该物料的制剂生产洁净级别一致。备料室、称量室布置实例如下图所示。 4.设备及容器具清洗室 4.设备及容器具清洗室 容器清洗存放、洁具清洗存放室布置示意图 5.洁净工作服的洗涤、干燥室 5.洁净工作服的洗涤、干燥室 洗衣房布置示意图 6.质量部门的布置要求 6.质量部门的布置要求 （1）检验室、中药标本室、留样观察室以及其他各类实验 室应与药品生产区分开。 （2）生物检定室、微生物检定室、放射性同位素检定室应 分别设置。 （3）有特殊要求的仪器应设专门仪器室。 （4）对精密仪器室、需恒温的样品留样室需设置恒温恒湿 装置。 四、对厂房设施的要求 四、对厂房设施的要求 1.建筑装修 ① 洁净室的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密，无颗粒 物脱落，并能耐受清洗和消毒。 ② 墙壁与地面、墙壁与吊顶的交界处宜成弧形或采取其它措 施，以减少灰尘积聚和便于清洁。 ③ 一般生产区为水磨石地面，洁净区多采用环氧自流坪地面。 ④ 厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施，应有防尘、捕 尘的设施。 ⑤ 洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设 施，在设计和安装时应避免出现不易清洁的部位。 null2.照明 ①洁净室应有足够的照明，主要工作室的照明度宜为300LX，需设耐清洗的洁净型灯具。 ②厂房应有应急照明设施。 ③洁净室应设紫外线杀菌灯。 3.给排水 ①洁净室（区）的水池、地漏的布置要适宜， 100级洁净区不得设地漏。 ②洁净室地漏为防止污染的洁净型地漏 4.净化空调4.净化空调 ① 进入洁净室（区）的空气必须净化，根据工艺要求划 分洁净级别。 ② 洁净区无特殊要求时，温度应控制在18-26℃，相对湿度 控在45%-65%。 ③ 洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5Pa，洁净 室与室外大气的静压差应大于10Pa，并有测压装置。 一般区 P30万级 P+10Pa1万级 P+15Pa五、对各种剂型生产车间设计 （详见教材第三-七章）五、对各种剂型生产车间设计 （详见教材第三-七章）第七节 GMP验证与认证 第七节 GMP验证与认证 一、GMP验证 1.概念 1978年美国FDA的GMP修订版作了如下阐述：“生产过程的验证是要有足够的证据，能确实证明这一工序将始终如一地生产出符合预定质量要求的产品，并把这些证据形成文字”。 验证：就是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。 2.发展史 2.发展史 20世纪的60年代，GMP中没有“验证”的概念。 1950～1960年，美国静脉注射药（IV）受到污染，导致败血病出 现。 1970～1976年，欧州也出现许多案例(如1972年英国的“德旺波特”事故）,在对药厂的大规模的检查过程中，FDA发现大部分生产和控制环节没有能够证明在其实际操作中是按GMP的要求生产的书面材料，其设备所得数据不能作为支持产品质量的依据。 70年代后期，逐步形成了“验证”这一概念，并加到GMP中。 我国GMP1988年和1992年版中均有验证的概念，1998年GMP将验 证单列一章。 null3.验证的内容 厂房、设施及设备的验证 检验方法与计量的的验证 生产过程验证 产品验证 （1）厂房、设施与设备的验证 （1）厂房、设施与设备的验证 厂房验证范围包括车间装修工程、门窗安装、缝隙密封以及各种管线、照明灯具、净化空调设施、工艺设备等与建筑结合部位缝隙的密封性。厂房密封及过滤器安装渗漏试验可采用DOP（邻苯二甲酸二辛酯，Dioctyl Phthalate）测试法。 公用工程的验证范围包括供制备工艺用水的原水、注射用水、压缩空气，空调净化系统、蒸汽、供电电源及照明等。 设备及其安装的验证是指对选型、安装位置、设备的基本功能及管道敷设的正确与否，有无死角、测试仪表是否齐全、准确等作出评价，并逐项作好记录。 （2）检验与计量的验证 （2）检验与计量的验证 质控部门验证的重点为无菌室、无菌设施、分析测试方法、取样方法、热原测试、无菌检验、检定菌、标准品、滴定液、实验动物以及检测仪器等，并有书面记录。 计量部门的验证按国家计量部门法规进行。 （3）生产过程的验证 生产过程验证是指在完成（1）、（2）的验证后，对生产线所在生产环境及装备的局部或整体功能、质量控制方法及工艺条件的验证，以确证该生产过程是有效性、重现性。null 对生产环境的验证应按生产要求的洁净级别对室内空气的尘粒和微生物含量、温湿度、换气次数等进行监测。使用的消毒剂也应进行鉴定 对生产设备安装验证内容包括检查设备的性能特点、各种设计参数，确定校正、维护保养和调节要求。鉴定所得到的数据可用以制定及审查有关设备的校正维修保养、监测和管理的书面规程。 生产过程中的质量控制方法的鉴定内容包括产品的规格标准和检验方法的确定。对检验方法验证的内容则包括对检验用仪器性能试验、精密度测定、回收率试验、线性试验等。 对产品质量产生差异和影响的重大生产工艺条件都应进行验证。（4）产品验证 （4）产品验证 产品验证是在生产过程验证合格的基础上进行全过程的投料验证，以证明产品符合预定的质量标准。 产品验证按每个品种进行，每个品种必须预先制订原辅料、包装材料、半成品的合格标准检验方法，并经验证，以保证产品在有效期内的稳定性。 成品的稳定性试验方法也要进行验证，试验方法应确能反映产品贮存期的质量。4.再验证 4.再验证 所谓再验证，系指一项生产工艺、一个系统或设备或者一种原材料经过验证并在使用一个阶段以后旨在证实其验证状态没有发生飘移而进行的验证。 根据再验证的原因，可以将再验证分为下述三种类型。 ① 药监部门或法规要求的强制性再验证。 ② 发生变更时的改变性再验证。 ③每隔一段时间进行的定期再验证。 （1）强制性再验证（1）强制性再验证 强制性再验证至少包括下述几种情况。 ①无菌操作的培养基灌装试验。 ②计量器具的强制检定。 ③压力容器，如锅炉，气瓶等。（2）改变性再验证 ①原料、包装材料质量标准的改变，物理性质的改变或产品包 装形式的改变（如将铝塑包装改为瓶装等）。 ②工艺参数的改变或工艺路线的变更。 ③设备的改变。 ④生产处方的修改或批量数量级的改变，常规检测表明系统存 在着影响质量的变迁迹象。二、GMP认证 二、GMP认证 1.概念 药品GMP认证是国家依法对药品生产企业（车间）及药品品种实施药品监督检查并取得认可的一种制度，是政府强化药品生产企业监督的重要内容，也是确保药品生产质量的一种科学、先进的管理手段。 药品GMP认证包括 生产企业（车间）的GMP认证——对象：生产企业（车间） 药品品种的GMP认证——对象：具体药品 药品GMP认证的标准 药品GMP认证的标准 《中华人民共和国药品管理法》 《中华人民共和国药品管理法实施条例》 《药品生产质量管理规范》 《中华人民共和国药典》 《中华人民共和国卫生部药品标准》 《中国生物制品规程》 《药品生产质量管理规范认证管理办法》 2.GMP认证程序和内容 药品GMP认证程序依次为：GMP认证申请，对申请资料进行技术审查，现场检查，审批与发证，监督管理。    null 药品GMP认证检查评定标准共225项，其中关键项目56 项，一般项目169项。具体内容参照书中附录的“评定标准” 。 严重缺陷 一般缺陷 0 ≤ 20% 通过GMP认证 0 20% - 40% 限期六个月整改后追踪调查 ≤3 ≤ 20% 限期六个月整改后追踪调查 ≤3 > 20% 不通过GMP认证 >3 不通过GMP认证 测评题测评题1.GMP对注射用水的储存要求是（）。 A.采用85℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放 B.采用80℃以上保温、60℃以上保温循环或4℃以下存放 C.采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放 D.采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或0℃以下存放 E.采用85℃以上保温、60℃以上保温循环或0℃以下存放 2.设备清洁周期正确的是（） A.同一设备连续加工同一无菌产品时，每批之间要清洗灭菌 B.同一设备连续加工同一无菌产品时，每天之间要清洗灭菌 C.同一设备加工同一非无菌产品时，至少每周进行全面的清洗 D.同一设备加工同一非无菌产品时，至少每生产三批后进行全面的清洗 E.同一设备加工同一非无菌产品时，至少每月进行全面的清洗null3.下列叙述属于GMP的规定是（） A.设备的设计、选型、安装应符合生产要求 B.设备的设计、选型、安装能防止差错和减少污染 C.设备易于清洗、消毒和灭菌 D.与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、不与药品发生化学变 化或吸附药品 4.GMP对纯化水和注射用水的设备要求是（） A.应能防止微生物的滋生和污染 B.储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀 C.管道的设计和安装应避免死角、盲管 D.储罐和管道要规定清洗、灭菌周期 E.注射用水的储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器