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合成卡培他滨的新方法_朱仁发.pdf

合成卡培他滨的新方法_朱仁发

阿发
2013-04-23 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《合成卡培他滨的新方法_朱仁发pdf》,可适用于人文社科领域

  年第卷合成化学Vol,   第期,~ChineseJournalofSyntheticChemistryNo,~     ·制药技术·合成卡培他滨的新方法朱仁发,陈仕云,何 勇(合肥学院化学与材料工程系,安徽合肥 合肥辉佳化工科技有限公司,安徽合肥 )摘要:′,′,′O三乙酰基核糖与硅醚化的氟胞嘧啶缩合制备了′,′O二乙酰基′脱氧氟胞苷()再与氯甲酸正戊酯反应得到′,′O二乙酰基′脱氧氟N(戊氧基)羰基胞苷()经皂化合成了卡培他滨(总产率),其结构经HNMR和元素分析表征。关 键 词:核糖胞苷卡培他滨合成中图分类号:OR文献标识码:A文章编号:()ANewSynthesisMethodofCapecitabineZHURenfa, CHENShiyun, HEYong(DepartmentofChemicalandMaterialsEngineering,HefeiUniversity,Hefei,ChinaHefeiHuijiaChemicalSciTechCoLTD,Hefei,China)Abstract:′,′Odiacetyl′deoxyfluorocytidine()wasobtainedbythereactionof′,′,′Otriacetyl′deoxyDriboturanosewithhexamethyldisilylaminefluorocytosineCapecitabineintotalyieldofwassynthesizedfrombyreactingwithnpentylchoroformate,andthensaponificationThestructurewascharacterizedbyHNMRandelementalanalysisKeywords:ribosecytidineCapecitabinesynthesis  卡培他滨()的化学名为′脱氧氟N(戊氧基)羰基胞嘧啶核苷~,是由瑞士罗氏公司研制的一种新型氟脲嘧啶(FU)前体药物。目前国内由上海罗氏制药生产,并有多家研究单位在研制开发。本文参照文献~方法改进其合成工艺:()用自制的′,′,′O三乙酰基核糖与硅醚化的氟胞苷缩合制备中间体′,′O二乙酰基′脱氧氟氟胞苷(),以代替价格昂贵的′脱氧氟胞嘧啶核苷()与氯甲酸正戊酯直接酰胺化得′,′O二乙酰基′脱氧氟N(戊氧基)羰基胞苷()用氨气甲醇皂化合成了(Scheme)。采用新的合成方法,的总收率(以′,′,′O三乙酰基核糖计算)由提高到,且合成周期短,操作简便,成本较低,产品质量易于控制,适于大规模生产。 实验部分 仪器与试剂用毛细管法测定熔点(温度未经校正)BilkerDMxMHz型核磁共振仪(CDCl为溶剂,TMS为内标)ElementarvarioEIU型元素分析仪。′,′,′O三乙酰基核糖,合肥辉佳化工科技有限公司其余所用药品均为市售试剂。收稿日期:基金项目:合肥学院引进人才项目()作者简介:朱仁发(),男,汉族,安徽合肥人,博士,副教授,主要从事医药中间体研究。Email:zrfhfuueducn 合成()的合成在反应瓶中加入六甲基二硅胺烷mL,FUg(mmo),搅拌使之形成悬浮液后加入甲苯mL,回流反应h。于℃以下减压浓缩至干,搅拌下加入′,′,′O三乙酰基核糖g(mmo)和二氯甲烷mL,冰浴(℃)冷却下滴加无水四氯化锡mL的二氯甲烷(mL)溶液,滴毕,撤掉冰浴,于室温反应过夜。搅拌下慢慢向反应瓶中加水mL,再用饱和NaHCO溶液调pH~抽滤,滤饼用二氯甲烷(×mL)洗涤,合并滤液,用水洗涤,无水硫酸镁干燥过夜,浓缩至干,残余物用乙醇(mL)重结晶得白色晶体g,收率(以′,′,′O三乙酰基核糖计算),mp℃~℃(℃~℃)HNMRδ:~(d,J=Hz,H,′CH),~(s,H,CHinAc),~(m,H,NH),~(t,J=Hz,H,′H),~(m,H,′H),~(d,J=Hz,H,′H),~(dd,J=Hz,Hz,H,′H),~(brs,H,H)。()的合成在三口烧瓶中加入g(mmo)和吡啶mL,搅拌下于℃~℃滴加氯甲酸正戊酯g的二氯甲烷(mL)溶液,滴毕,于室温反应hTLC检测,展开剂:V(乙酸乙酯)∶V(环己烷)=∶。加水mL,搅拌min后用二氯甲烷(×mL)萃取,合并有机相,用水洗涤,无水硫酸镁干燥过夜,减压回收溶剂得粗品(无需精制直接用于下一步反应)。()的合成将粗品溶于甲醇(mL)中,搅拌下于℃~℃通入氨气(NH)反应hTLC检测,展开剂:V(CHCl)∶V(CHOH)=∶。减压蒸去甲醇,加水mL,用氯仿(×mL)萃取,合并氯仿层,用水洗涤次~次,无水硫酸镁干燥,减压回收氯仿,残余物用乙酸乙酯丙酮重结晶得白色固体g,收率,mp℃~℃(℃~℃)HNMRδ:~(t,J=Hz,H,CHCH),~m,H,(CH)CH,~(d,J=Hz,H,′CH),~(t,J=Hz,H,OCHCH),(s,H,′H),~(m,H,OCH,,OH,′,′H),(s,H,′H),~(brs,H,H,NH)AnalcalcdforCHNOF:C,H,NfoundC,H,N。 结果与讨论合成时,分别以NaISiMeCl,AlCl和SnCl作为缩合剂,实验结果表明只有用SnCl,α异构体较少,重结晶很容易除去α异构体。在最后脱乙酰基(→)的过程中,考察了NHCHOH,NaOCHCHOH,KOHCHOH三种皂化体系,发现使用NHCHOH体系时,产品后处理简单,且适用于工业化生产。参考文献 马新成,魏长凤,岳建华卡培他滨J齐鲁药事,第期    朱仁发等:合成卡培他滨的新方法 ,(): 安富荣,戈升荣,祝德秋卡培他滨的药理特性及临床应用进展J中国新药与临床杂志,,(): CookA,GroveC′DeoxyfluoropyrimidinenucleosidesPUS, 董辉,钱红去氧氟尿苷合成工艺改进J中国医药工业杂志,,(): ArasakiM,IshitsukaHKurumaIN(substitutedoxycarbonyl)′deoxyfluorocytidinecompounds,compositionsandmethodsofusingsamePUS, 余建鑫,张万年抗肿瘤药物卡培他滨的合成工艺改进J中国药物化学杂志,,(): 陈越磊,岑均达卡培他滨类似物的合成及体内抗肿瘤活性J中国药物化学杂志,,():(上接第页) TYazima,KMunakataSynthesisoffuroquinolinesJAgricBiolChem,,(): KuoShengChu,HuangShungChieh,HuangLiJiau,etalHideostudiesofheterocycliccompoundⅧSynthesis,antiinflammatoryandantiallergicactivitiesofNalkyl,,,tetrahydrofuro,bquinoline,dionesandrelatedcompoundsJJHeterocycilcChem,,: UmadeviBhoga,RSMali,SrinivasRAdapaNewsynthesisoflinearfuroquinolinealkaloidsJTetrahedronLett,,:征 订 启 事  《合成化学》是由中国科学成都有机化学研究所和四川省化学化工学会联合主办的学术期刊。于年创刊,国内外公开发行。主要内容包括基本有机合成、高分子合成、生化合成及无机合成等方面的基础研究和应用研究的中文或英文研究论文、研究快报、研究简报以及关系合成化学领域各学科的中文综合评述。年,年被收录为“中国科技论文统计源期刊”(中国科技核心期刊)。年度在“CA收录千种表”中名列第名(中国入选科技期刊的第名)。为首批入选“中国学术期刊”(光盘版)的刊物之一,年被“中国科学文献计量评价研究中心”认证为《中国科学引文数据库》来源期刊。年由季刊改为双月刊,年以来按新修订的GBT《图书和杂志开本及其幅面尺寸》国家标准(大开)出版印刷,年每期订价为元,全年为元。邮发代号,欢迎到各地邮局订阅。《合成化学》编辑部      合成化学   Vol,

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