体外诊断试剂注册管理办法正文培训讲义

null《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》 培训讲义《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》 培训讲义主要内容：主要内容：关于体外诊断试剂监管的历史沿革； 关于《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》的起草过程； 关于《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》 正文重点内容的说明。关于体外诊断试剂监管的历史沿革关于体外诊断试剂监管的历史沿革1998年国家药品监督管理局成立之前，原国家医药管理局依据1996年发布的《医疗器械产品注册管理办法》对医疗器械进行管理，已包括了对体外诊断试剂的管理。与此同时，卫生部药政局依据《药品管理法》也对部分体外诊断试剂进行管理。 1998年国家药品监督管理局成立后，卫生部原来的药品监管职能转移至国家药品监督管理局。关于体外诊断试剂监管的历史沿革关于体外诊断试剂监管的历史沿革2001年7月25日，国家药品监督管理局发布了《关于规范体外诊断试剂管理的意见》（国药监办〔2001 〕357号）。在这个文件中明确了由医疗器械司负责随机专用体外诊断试剂的注册工作；药品注册司负责除随机专用体外诊断试剂外的其他体外诊断试剂的注册工作；药品安全监管司负责根据特殊药品的管理规定，属于放射性免疫分析药盒等特殊管理的体外诊断试剂的审评工作。 关于体外诊断试剂监管的历史沿革关于体外诊断试剂监管的历史沿革2002年9月17日，国家药品监督管理局发布了《关于体外诊断试剂实施分类管理的公告》（国药监办〔2002〕324号），对体外诊断试剂实行分类管理，将体外生物诊断试剂按药品进行管理，体外化学及生化诊断试剂等其他类别的诊断试剂均按医疗器械进行管理，并列举了具体类别。 关于体外诊断试剂监管的历史沿革关于体外诊断试剂监管的历史沿革关于324公告的存在的问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 ：主要有产品上市前审批、批准后进入市场和企业管理三个方面的问题。 2002年、2003年药品注册司、医疗器械司也分别根据本部门的职能起草了《体外诊断试剂注册管理办法》。 2007年6月1日《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》实施。《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》的起草过程《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》的起草过程时间：2005.9-2007.4； 其中2005年10月、2006年6月两次上网征求意见； 本办法在2007年4月3日局务会上审议通过。 2007年6月1号正式实施。《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》的起草过程《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》的起草过程 在起草过程中关于本办法涉及的产品范围是个核心问题。曾考虑将所有体外诊断试剂产品划归医疗器械进行管理，实现统一归口管理。 但实现体外诊断试剂统一归口管理面临着有关法律的问题。《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》的起草过程《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》的起草过程 实现体外诊断试剂统一归口管理面临着有关法律的问题： 2002年9月实施的《药品管理法实施条例》第39条中规定：“疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及国务院药品监督管理部门规定的其他生物制品在销售前或者进口时，应当按照国务院药品监督管理部门的规定进行检验或者审核批准……”。此规定把“用于血源筛查的体外诊断试剂”纳入了药品管理的范畴。 《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》的起草过程《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》的起草过程1989年1月实施的《放射性药品管理办法》中规定了放射性药品的定义：“是指用于临床诊断或者治疗的放射性核素制剂或者其标记药物”。 由于存在着上述法规之间的矛盾，如果将“用于血源筛查的体外诊断试剂以及放射性核素制剂（试剂）”全部划归医疗器械管理, 将对法律做重大调整。 目前国务院法制办的意见是：由于涉及多个上位法的调整，故暂不对个别条款进行调整，待整体修订时统一考虑。《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》 重点内容的说明《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》 重点内容的说明本办法包括十二个章节及附件：总则；产品分类及命名原则；产品研制；临床试验；生产企业质量管理体系考核；产品标准及注册检测；注册申请与审批；变更注册申请与审批；重新注册申请与审批；注册申请的撤回、退审和复审；监督管理；附则及附件。 《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》的法律地位《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》的法律地位《医疗器械监督管理条例》---国务院法规 《医疗器械注册管理办法》---国家局规章 《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》---国家局规范性文件《体外诊断试剂注册管理办法》与《医疗器械注册管理办法》的关系《体外诊断试剂注册管理办法》与《医疗器械注册管理办法》的关系本办法以《医疗器械监督管理条例》为法律依据，同时贯彻了《医疗器械注册管理办法》的有关精神，在临床试验、申请及审批程序、审批时限、批准证明文件有效期、产品说明书、注册产品标准、产品包装标签的要求方面与《医疗器械注册管理办法》的有关规定基本一致。 医疗器械注册管理办法第五十四条明确规定，按医疗器械注册管理的体外诊断试剂，其注册管理规定由国家视频药品监督管理局另行制定，即在《医疗器械注册管理办法》的制定过程中，已经充分考虑了体外诊断试剂产品的特点，也为《体外诊断试剂注册管理办法》的制定留出了空间。管理范围（办法第三条）管理范围（办法第三条）在中华人民共和国境内从事体外诊断试剂的研制、临床试验、注册检测、产品注册以及家度管理，适用本办法。体外诊断试剂定义（办法第三条）体外诊断试剂定义（办法第三条）是指按医疗器械管理的体外诊断试剂，包括可单独使用或与仪器器具、设备或系统组合使用，在疾病的预防、诊断、治疗检测、预后观察、健康状态评价以及遗传性疾病的预测过程中，用于对人体样本（各种体液、细胞、组织样本等）进行体外检测的试剂、试剂盒、校准品（物）、指控品（物）等。 国家法定用于血源筛查的体外诊断试剂、采用放射性核素标记的体外诊断试剂不属于本方法的管理范围。血源筛查的品种血源筛查的品种 国家法定用于血源筛查的品种： A、B、O血型定型试剂； 乙肝表面抗原酶联免疫诊断试剂（HBsAg ELA）； 丙肝病毒抗体酶联免疫诊断试剂（抗HCV ELA）； 爱滋病毒抗体酶联免疫诊断试剂（抗HIV ELA）； 梅毒诊断试剂（RPR及USR）。 依据：卫生部文件《关于对用于供血员血样检测的体外免疫诊断试剂实行批批国家检定的通知》（卫药发〔1994〕第10号）、《关于抗A、抗B血型定型试剂定点生产问题的通知》（卫药发〔1995〕第26号）以及SFDA《关于开展生物制品批签发工作相关事宜的通知》（国食药监注〔2004〕第509号）体外诊断试剂注册定义（办法第四条）体外诊断试剂注册定义（办法第四条） 体外诊断试剂注册，是指药品监督管理部门依照法定程序，根据注册申请人的申请，对由注册申请人针对拟上市销售产品的安全性、有效性、质量可控性所进行的研究及其结果实施的系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。分类管理分类管理 依据《医疗器械监督管理条例》，对体外诊断试剂也实行分类分级注册的管理模式,对注册管理部门的划分与现行做法一致。null境内第一类体外诊断试剂由设区的市级药品监督管理机构审查，批准后发给医疗器械注册证书。 境内第二类体外诊断试剂有省、自治区、直辖市药品监督管理部门审查，批准后发给医疗器械注册证书。 境内第三类体外诊断试剂有国家食品药品监督管理局审查，批准后发给医疗器械注册证书。 境外体外诊断试剂有国家食品药品监督管理局审查，批准后发给医疗器械注册证书。 台湾、香港、澳门地区体外诊断试剂的注册，参照境外医疗器械办理。注册申请人（办法第七条）注册申请人（办法第七条）注册申请人（以下简称“申请人”），是指提出体外诊断试剂注册申请，承担相应法律 责任 安全质量包保责任状安全管理目标责任状8安全事故责任追究制幼儿园安全责任状占有损害赔偿请求权 ，并在该申请获得批准后持有注册证书的生产企业。 办理体外诊断试剂注册申请事务的人员应当具有相应的专业知识，熟悉体外诊断试剂注册管理的法律、法规、规章和技术要求。 注册申请人（办法第七条）注册申请人（办法第七条）境内申请人是指在中国境内合法登记的生产企业。 境外申请人是指在中国境外合法登记的生产企业。 境外申请人应当委托中国境内合法机构作为其代理人，境外申请人在中国境内设有办事机构的，其代理人应当为该办事机构；境外申请人在中国境内没有办事机构的，则应当委托其他独立法人机构作为其代理人。 体系要求（办法第六/十条）体系要求（办法第六/十条）体外诊断试剂生产企业的质量管理体系应当符合《体外诊断试剂生产 实施细则 工程地质勘察监理实施细则公司办公室6S管理实施细则国家GSP实施细则房屋建筑工程监理实施细则大体积混凝土实施细则 》的要求，境外生产企业还应当符合生产国或地区相应的质量管理体系要求。 省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本行政区域内申报产品的研制情况及生产条件的核查，对生产企业质量管理体系进行考核，并对上市后的产品实施监督管理。 分类及命名分类及命名 本办法有关产品类别的划分，是在借鉴国际有关体外诊断试剂的分类原则的基础上，充分考虑了我国注册管理的历史背景、现状及发展趋势，充分考虑产品风险程度的高低，将体外诊断试剂产品依次分为三类。第三类产品基本上属于此前按药品管理的品种。 同时，对于按照本办法分类原则尚无法界定的体外诊断试剂产品，由注册申请人向国家食品药品监督管理局提出分类界定的申请。 分类及命名分类及命名第一类产品 1.微生物培养基（不用于微生物鉴别和药敏试验）； 2.样本处理用产品，如溶血剂、稀释液、染色液等。分类及命名分类及命名第二类产品中的某些产品，例如蛋白质、糖类、激素、酶类等的检测，如果用于肿瘤的诊断、辅助诊断、治疗过程的监测，或用于遗传性疾病的诊断、辅助诊断等，则按第三类产品注册管理。在药物及药物代谢物检测的试剂中，如果该药物属于麻醉药品、精神药品或医疗毒性药品范围，则按第三类产品注册管理。分类及命名分类及命名第三类产品： 与致病性病原体（如乙肝、丙肝、梅毒、艾滋病、结核等）抗原、抗体以及核酸检测相关的试剂； 与血型、组织配型相关的试剂； 与人类基因检测相关的试剂； 与遗传性疾病相关的试剂； 与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的试剂； 与治疗药物靶点检测相关的试剂。 与肿瘤标志物检测相关的试剂； 与变态反应（过敏原）相关的试剂。举例举例尿液苯丙氨酸测定试剂盒（Ⅲ类产品） 临床预期用途：用于新生儿先天代谢缺陷性疾病苯丙酮尿症（PKU）的筛查。 特别注意临床预期用途（蛋白质类—与遗传病相关的试剂）举例举例安非他明定量测定试剂盒（酶联免疫法） 用于戒毒治疗监测 安非他明属于麻醉、精神或医疗用毒性药品范围（Ⅲ类产品） 他克莫司定量测定试剂盒（酶联免疫法） 用于免疫抑制药物监测，但他克莫司不属于麻醉、精神或医疗用毒性药品范围（Ⅲ类产品）校准品质控品管理校准品质控品管理 临床检验试验用标准品、质控品等，单独使用不能提供有价值的临床医学信息，但此类产品是临床检验过程中不可或缺的工具。以往按医疗器械注册管理的产品中，也要求校准品、质控品等申请注册。因此本办法依然保留了对该类产品进行注册管理。 校准品质控品管理（办法第十四条）校准品质控品管理（办法第十四条）校准品、质控品等体外诊断试剂产品，如不单独销售，则不需要单独盛情注册；如果单独销售，则需要单独申请注册，其类别与其同时在临床使用的体外诊断试剂产品的类别相同。对于多项校准品、质控品，其类别与同时使用的高类别体外诊断试剂产品相同。举例举例多项质量控制血清 项目：总蛋白、白蛋白、葡萄糖、肌肝等。 用于上述项目测定过程中的质量控制。 单独销售-----单独注册。 乙型肝炎表面抗原诊断试剂盒（酶联免疫法） 阳性质控物、阴性质控物仅与该批产品配套使用 不能单独销售-----不能单独注册分类及命名分类及命名体外诊断试剂的通用名称及命名原则在以往按药品注册管理的体外诊断试剂产品中已有所要求，本办法沿用了按药品注册管理的体外诊断试剂产品通用名称的命名原则。 体外诊断试剂的产品名称一般由三部分组成： 第一部分：被测物质名称。 第二部分：用途，如诊断血清、测定试剂盒、质控品等。 第三部分：方法或原理，如酶联免疫法、胶体金法等，本部分应当在括号中欧不过列出。 如果被测物组分较多或特殊情况，可以采用与产品相关的适应症名称或其他代替名称。通用名称命名原则通用名称命名原则产品通用名称被测物质的名称用途方法或原理举例举例乙型肝炎表面抗体诊断试剂盒（酶联免疫法） 人绒毛促性腺激素诊断试剂盒（胶体金法） 产品研制 产品研制本办法对体外诊断试剂产品研制提出了原则性的要求，以强化生产企业对产品研制过程的重视，同时为技术审评提供更加详实的技术资料。 此外，药品监督管理部门保留对产品研制的情况进行监督检查的权力。产品研制产品研制产品研制是生产企业质量管理体系中不可或缺的组成部分。 相对于YY/T0287来讲7.3项是不能合理删减的。产品研制（办法第十九条）产品研制（办法第十九条） 为申请体外诊断试剂注册而进行的产品研制工作应当包括：主要原材料的选择、制备；产品生产工艺的确定；注册产品标准的拟订；产品稳定性研究、参考值（参考范围）确定、产品性能评估等相关工作。申请人可以参考相关技术指导原则进行产品研制，也可以采用不同的实验方法或技术手段，但应当说明其合理性。 产品研制（办法第二十条）产品研制（办法第二十条） 产品性能评估是指对体外诊断试剂分析性能和临床性能的评估。 分析性能主要包括分析灵敏度、分析特异性、测定范围、测定准确性、批内不精密度、批间不精密度等。（检测） 临床性能主要包括临床灵敏度、临床特异性等。（临床） 产品研制产品研制产品研制是生产企业质量管理体系中不可或缺的组成部分。 相对于YY/T0287来讲7.3项是不能合理删减的。产品研制（办法第二十条）产品研制（办法第二十条）注册申请人可以自行完成或委托相关研究机构完成的体外诊断试剂研制、分析性能的评估，所提供的申报材料中须注明委托项目名录，附双方协议书，并保证所有试验数据和资料的真实性。（委托生产）临床试验（办法第二十四条）临床试验（办法第二十四条） 体外诊断试剂临床试验（包括与已上市产品进行比较研究在内的临床验证）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。 临床试验临床试验体外诊断试剂产品进行临床试验的目的，是通过对临床样本的测定评价其“临床性能”。对于申请人认为需要豁免临床试验的，申请人可以在提交注册申报资料的同时提出豁免临床试验的申请，并详细说明理由。 在综合考虑了以往审批情况和体外诊断试剂风险较低的基础上，本办法规定申请人可自行开始临床试验，不需要经过有关部门的批准后再进行。 临床试验（办法第二十八条）临床试验（办法第二十八条） 第三类产品申请人应当选定不少于3家（含3家）、第二类产品申请人应当选定不少于2家（含2家）省级卫生医疗机构开展临床试验。 对于特殊使用目的产品，可以在符合要求的市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等机构开展临床试验。 三类的报国家局批准，二类报省局批准。 临床试验（办法第三十一条）临床试验（办法第三十一条） 临床试验病例数应当根据临床试验目的、统计学要求，并参照相关技术指导原则确定。临床试验技术指导原则另行发布。 罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床试验病例数或者免做临床试验的，申请人应当在提交注册申报资料的同时，提出减免临床试验的申请，并详细说明理由。药品监督管理部门技术审评机构对注册申报资料进行全面的技术审评后予以确定，需要补充临床试验的，以补充资料的方式通知申请人。 临床试验临床试验病例一般要求： 1.第三类产品临床研究的总样本数至少为1000例。 2.第二类产品临床研究的总样本数至少为200例。 3.第一类产品一般不需要进行临床研究。临床试验（办法第三十三条）临床试验（办法第三十三条）临床试验就够完成临床试验后，应当分别出具临床试验报告。申请人或临床试验牵头单位根据相关的技术知道，对临床试验结果总结报告。临床试验（办法第三十二条）临床试验（办法第三十二条） 申请境外产品注册，需要提供境外的临床试验资料。申请人应当按照临床试验的要求，同时考虑不同国家或地区的流行病学背景、病原微生物的特性、不同种属人群所适用的正常参考值（或参考范围）等诸多因素，在中国境内进行具有针对性的临床试验。 生产企业质量管理体系考核（办法第三十八条）生产企业质量管理体系考核（办法第三十八条） 生产企业质量管理体系考核是指药品监督管理部门对生产企业质量管理体系的建立情况、基本运行情况等进行全面考核的过程。 生产企业质量管理体系考核（办法第三十九条）生产企业质量管理体系考核（办法第三十九条） 申请第二类、第三类产品注册和重新注册前，申请人应当通过药品监督管理部门的质量管理体系考核。对于首次注册申请，质量管理体系考核还包括对申请注册产品研制情况的现场核查。申请第一类产品注册的，质量管理体系由申请人自行组织核查。 考核符合《体外诊断试剂质量管理体系考核实施规定》 生产质量体系考核生产质量体系考核适用于体外诊断试剂生产企业申请第二类、第三类体外诊断试剂首次注册、重新注册时（食品）药品监督管理部门对其质量管理体系的考核。第一类体外诊断试剂的质量管理体系由申请人按照《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》（以下简称《实施细则》）的要求自行核查并保持记录。生产质量体系考核（考核范围）生产质量体系考核（考核范围）（一）申请体外诊断试剂首次注册，应当按照《实施细则》（包括“体外诊断试剂研制情况现场核查要求”）进行考核。 （二）申请已有质量管理体系考核报告中考核范围有效覆盖的产品首次注册，可以只进行《实施细则》中“体外诊断试剂研制情况现场核查要求”的考核。 （三）申请体外诊断试剂重新注册，应当按照《实施细则》（不包括“体外诊断试剂研制情况现场核查要求”）进行考核。生产质量体系考核（特点）生产质量体系考核（特点）分类考核---部分第三类由国家局组织实施；第二类和其他第三类由省局组织考核。第一类由企业自我考核。 内容分类---按“体外诊断试剂生产实施细则”和“体外诊断试剂研制情况现场核查”。 考核程序性---受理、申报、现场、人员、实现、程序、报告都作了规定。生产质量体系考核（特点）生产质量体系考核（特点）现场抽样---需要进行注册检测的产品，由考核组从成品库中随机抽样并现场封样； 考核结论---分为“通过考核”、“整改后复核”、“未通过考核”三种情况。 报告有效性---《体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核报告》用于产品注册时有效期为4年。生产质量体系考核（特点）生产质量体系考核（特点）考核范围有效覆盖---考核范围有效覆盖是指一种产品的质量体系考核报告，可以适用于同类型品种的产品。 省局作用---第三类体系考核申报，第三类考核结果报告均需省局进行中转。产品标准（办法第四十一条）产品标准（办法第四十一条）体外诊断试剂产品标准，是指为保证体外诊断试剂产品质量所制定的标准物质、质量指标以及生产工艺等方面的技术要求，包括国家标准、行业标准和注册产品标准。     体外诊断试剂标准物质，是指供体外诊断试剂试验用，且具有确定特性量值，用于评价测定方法的物质，包括标准品、参考品。产品标准产品标准体外诊断试剂保准物质是实现体外诊断试剂临床检测和监督检验结构准确一致的主要工具，是保证量值有效传递的计量实物标准。产品检测（办法第四十四条）产品检测（办法第四十四条） 注册检测是指国家食品药品监督管理局认可的、具有相应承检范围的医疗器械检测机构（以下简称“检测机构”）对申请人提交的产品标准根据有关研究数据、国内外同类产品的标准和国家有关要求，针对其所设定的项目、指标，所采用的标准品或参考品的科学性、合理性等内容提出意见，并对送检样品进行检测，出具检测报告。 产品检验产品检验检测中心的新任务产品检验产品检验申请体外诊断试剂首次注册，第一类产品一般不需要进行注册检测；第二类、第三类产品应当进行注册检测；第三类产品应当进行连续3个生产批次样品的注册检测 。 同一注册申请包括不同包装规格时，可只进行一个包装规格产品的注册检测。 产品检验（办法第四十六条）产品检验（办法第四十六条）境内生产企业的注册检测用样品由药品监督管理部门在对生产企业的质量管理体系考核合格后现场抽取。境外生产企业的注册检测用样品由申请人自行抽取。 产品检测产品检测第三类产品的注册检测，目前暂规定由中国药品生物制品检定所和具有相应承检范围的医疗器械检测机构完成。 第二类产品的注册检测，由国家食品药品监督管理局认可的具有相应承检范围的检测中心完成。 尚未列入检测机构受检范围的产品，由国家食品药品监督管理局指定有承检能力的检测机构进行检测。（二类产品由省局指定）注册申请与审批注册申请与审批目前医疗器械产品的批准证明文件为《医疗器械注册证书》，其附件为医疗器械注册登记表。 本办法规定，批准注册产品的证明文件形式仍然为《医疗器械注册证书》，注册证书有效期为4年。但证明文件后增加了两个附件：注册产品标准和产品说明书。 由于在说明书和注册产品标准中对批准注册产品的技术内涵进行了严格的限定，将这两个技术文件作为附件，一方面更加科学、有效地指导临床使用；同时也利于地方药品监督管理部门对已上市产品的日常监管工作。 注册申请与审批（办法第四十八条）注册申请与审批（办法第四十八条） 本章所述注册申请，是指申请人对其生产的未在中国境内上市销售的体外诊断试剂所提出的注册申请，即首次注册申请。 注册申请与审批（办法第四十九条）注册申请与审批（办法第四十九条） 境内申请人拟申请第三类和第二类产品注册的，在完成产品研制、临床试验、注册检测并通过质量管理体系考核后，向相应的药品监督管理部门提出申请，并按照本办法附件1的要求提交注册申报资料。 申请第一类产品注册的，在完成研制工作后，向相应的（食品）药品监督管理部门提出申请，并按照本办法附件1的要求提交注册申报资料。 注册申请与审批（办法第五十条）注册申请与审批（办法第五十条）境外申请人拟申请第三类和第二类产品注册的，可在完成产品临床试验、注册检测后，按照本办法向国家食品药品监督管理局提出产品注册申请。申请第一类产品注册的，按照本办法向国家食品药品监督管理局提出产品注册申请。 申请境外产品注册，该产品应当获得境外医疗器械上市许可；对于境外无需获得医疗器械上市许可的产品，需提供该产品不作为医疗器械注册管理的相关证明文件以及在原产国合法上市销售的证明文件。 注册申请与审批注册申请与审批注册批准证明文件的形式以及效期。 经审查符合规定批准注册的产品，由相应的药品监督管理部门在规定的时限内核发《医疗器械注册证书》。注册产品标准和产品说明书由相应的药品监督管理部门根据申请人的申报资料予以核准，并以附件形式发给申请人。 《医疗器械注册证书》有效期为4年。 注册申请与审批（办法第五十一条）注册申请与审批（办法第五十一条）关于注册单元。 体外诊断试剂的注册单元应为单一试剂或单一试剂盒，一个注册单元可以包括不同的包装规格。 单一试剂盒，同一预期用途，配套使用。 变更申请与审批变更申请与审批本办法中的变更申请包括登记事项的变更申请和许可事项的变更申请，对各种可能的变更申请事项，提出了相应的要求，特别是对可能影响产品质量的变更事项，提出了明确的技术要求。 增加变更申请的目的是引导注册申请人在产品批准注册后仍对产品安全性、有效性、质量标准等方面进行深入的研究，并及时提出变更申请，以加强注册申请人的质量责任意识，促进批准注册后的产品质量不断改进和提高。变更申请与审批（办法第六十二条）变更申请与审批（办法第六十二条）变更申请的定义。 体外诊断试剂注册申请批准后，发生登记事项和许可事项变更的，应当根据本办法第五条规定向相应的药品监督管理部门提出变更申请。 发生登记事项变更的，申请人应当自发生变化之日起30日内提出变更申请；发生许可事项变更的，申请人应当提出变更申请并在变更申请批准后实施。 办理变更申请事项时，申请人应当按照本办法附件2的相应要求提交申报资料。 变更申请与审批变更申请与审批 登记事项变更包括的情形。 变更生产企业名称； 变更生产企业注册地址； 变更注册代理机构； 变更代理人。变更申请与审批变更申请与审批许可事项变更包括的情形。 变更生产过程中所用抗原、抗体等主要材料； 变更检测条件及参考值（或参考范围）等； 变更注册产品标准中所设定的项目、指标、试验方法等； 变更产品说明书中的内容，如变更或增加包装规格、增加适用机型等； 变更产品储存条件和/或产品有效期； 增加临床适用范围，如增加临床适应症、增加临床测定用样本类型等； 变更生产地址（生产场所的实质性变更）； 其他可能影响产品安全性、有效性的变更。变更申请与审批变更申请与审批 不属于变更申请的情况。 已上市销售产品基本反应原理改变； 已上市销售产品分析灵敏度指标改变，并具有新的临床诊断意义。 上述两种情况应按照首次注册的要求办理。变更申请与审批（办法第六十八条）变更申请与审批（办法第六十八条）变更申请批准证明文件的形式。 药品监督管理部门对变更申请事项进行审查，以《体外诊断试剂变更申请批件》的形式批准变更申请。《体外诊断试剂变更申请批件》的有效期与原注册证书相同，有效期届满应当申请重新注册。 重新注册的申请与审批重新注册的申请与审批本办法对重新注册申请的申报资料要求进行了简化：一是不再要求进行注册检测，二是对以前已提交过的技术资料不再重复要求提交。其目的是减轻企业的负担，同时也避免不必要的重复性审批，更合理的利用监管资源。 此外，申请人在提出重新注册前应完成质量管理体系考核，其目的是强化企业在产品获准上市后，仍对生产企业质量管理体系进行关注，以保证上市后产品质量的稳定。 明确了不予重新注册的情形，其目的是强调生产企业应当高度重视质量管理体系的有效运行，强化产品质量责任意识，加强对上市产品不良事件的监测。 重新注册的申请与审批（办法第七十条）重新注册的申请与审批（办法第七十条）重新注册的定义： 体外诊断试剂重新注册，是指对产品注册证书有效期届满后继续生产、销售该产品所实施的审批过程。 重新注册的申请与审批（办法第七十一条）重新注册的申请与审批（办法第七十一条）重新注册的前提条件。 申请人应当在产品注册证书有效期届满6个月前，根据本办法第五条规定向相应的（食品）药品监督管理部门提出重新注册申请，并按照本办法附件3的相应要求提交申报资料。 申请人提出重新注册申请并同时提出变更申请事项的，应当予以说明，并按照重新注册申请及变更申请的规定提交申报资料。 重新注册的申请与审批（办法第七十二条）重新注册的申请与审批（办法第七十二条）重新注册时检测的要求。 产品重新注册时，与原注册批准内容无任何变化的产品，一般不需注册检测。（比较） 无不良反应，无抽查不合格的问题。 重新注册的申请与审批（办法第七十三条） 重新注册的申请与审批（办法第七十三条） 申请人未在注册证书有效期届满前提出重新注册申请但需要继续生产、销售该产品的，应当按首次注册申请程序及要求办理产品注册。 临床资料可根据情况认可 检测报告必须重新进行 重新注册的申请与审批重新注册的申请与审批不予重新注册的情形。 未完成药品监督管理部门在批准上市时提出要求的； 未能履行产品质量责任，发生严重不良事件拒不报告，或对产品导致的严重后果未能有效处置的； 生产企业质量管理体系考核不符合要求的； 经药品监督管理部门再评价后，认为产品不能保证安全、有效的； 不符合药品监督管理部门规定的其他情形。注册申请的撤回、退审和复审注册申请的撤回、退审和复审本办法增加了有关注册申请的撤回、退审和复审事宜的申请、审批程序。 对于已受理的注册申请，允许申请人因产品研制、临床试验、申报资料准备等方面工作尚不完善等原因，在审批的任何阶段主动撤回注册申请，一方面使注册审批程序更合理、灵活，另一方面节约审批资源。对于申请人未能在规定的时限内提交补充资料以及申报注册产品不符合本办法规定范围的，则予以退审。 药品监督管理部门允许申请人提出复审的申请，为注册申请人提供其表达不同技术意见的程序，同时也为可能的审批失误提供了补救措施。注册申请的撤回、退审和复审注册申请的撤回、退审和复审 对于已受理的注册申请，申请人可以在审批的任何阶段，向相应的药品监督管理部门申请撤回注册申请。主动撤回的注册申请可再次申请注册。 注册申请的撤回、退审和复审注册申请的撤回、退审和复审 对于已受理的注册申请，属于下列情形之一的，药品监督管理部门予以退审，并书面说明理由，同时告知申请人享有复审和行政复议的权利。 （一）申请人未能在规定的时限内提交补充资料的； （二）申报注册产品不属于本办法规定范围的； （三）需要退审的其他情形。监督管理监督管理本办法沿用了《医疗器械注册管理办法》中法律责任的相关条款，同时增加了对于发生专利权纠纷的解决途径的说明。 由于《医疗器械注册管理办法》法律责任中尚没有关于对质量管理体系考核不符合要求的企业的处罚措施，目前对质量管理体系考核不符合要求的企业的处罚缺乏法律依据。本办法在《医疗器械注册管理办法》有关法律责任的基础上增加了该方面的内容，即对于在质量管理体系考核中发现问题的生产企业，由负责质量管理体系考核的（食品）药品监督管理部门根据情节责令其限期整改，使质量管理体系考核这一监管措施更能够达到监管的目的。监督管理（办法第八十一条）监督管理（办法第八十一条）体外诊断试剂注册申请审查过程中及批准后发生专利权纠纷的，当事人可以自行协商解决，或者依照有关法律、法规的规定，通过管理专利工作的部门或者人民法院解决。 具体形式监督管理（办法第八十三条）监督管理（办法第八十三条）体外诊断试剂产品获准注册后，对于体外诊断试剂质量管理体系未有效运行的生产企业，企业所在省级药品监督管理部门根据情节责令改正或限期整改。监督管理（办法第八十五条）监督管理（办法第八十五条） 有下列情形之一的，药品监督管理部门对其产品注册批准文件予以注销： （一）产品注册批准文件有效期届满未延续的； （二）法人或者其他组织依法终止的; （三）产品注册批准文件依法被撤销、撤回，或者依法被吊销的； （四）法律、法规规定的应当注销行政许可的其他情形。 监督管理（办法第八十六条）监督管理（办法第八十六条）生产企业被撤销《医疗器械生产企业许可证》的，该企业所持有的产品注册证书自行废止，药品监督管理部门对其产品批准文件予以注销，并予以公布。附 则附 则产品注册号的编排方式。与目前《医疗器械注册管理办法》的要求一致。 品种编码为6840 本办法自2007年6月1日起施行。 附则附则药品监督管理部门对体外诊断试剂的审查时限执行《医疗器械注册管理办法》中关于审查时限的规定。 首次注册申报资料要求及说明首次注册申报资料要求及说明　 第三类产品 第二类产品 第一类产品 1. 申请表 食品经营许可证新办申请表下载调动申请表下载出差申请表下载就业申请表下载数据下载申请表 ∨ ∨ ∨ 2.证明性文件 ∨ ∨ ∨ 3.综述资料 ∨ ∨ ∨ 4.产品说明书 ∨ ∨ ∨ 5.拟订产品标准及编制说明 ∨ ∨ ∨ 6.注册检测报告 ∨ ∨ × 7.主要原材料研究资料 ∨ △ △ 8.工艺及反应体系研究资料 ∨ △ △ 9.分析性能评估资料 ∨ ∨ △ 10．参考值（范围）确定资料∨ ∨ △ 11.稳定性研究资料 ∨ ∨ △ 12.临床试验资料 ∨ ∨ × 13.生产及自检记录 ∨ ∨ ∨ 14.包装、标签样稿 ∨ ∨ ∨ 15.质量管理体系考核报告 ∨ ∨ △ 首次注册申报资料要求及说明首次注册申报资料要求及说明1．注册申请表 申请人应当根据要求填写注册申请表。  2．证明性文件 （1）申请人营业执照副本及生产企业许可证复印件（所申请产品应当在生产企业许可证核定的生产范围之内）。 （2）申请人有关提交资料真实性的声明。首次注册申报资料要求及说明首次注册申报资料要求及说明 3．综述资料     （1）产品的预期用途：产品的预期用途，与预期用途相关的临床适应症背景情况，如临床适应症的发生率、易感人群等，相关的临床或实验室诊断方法等。     （2）产品描述：包括产品所采用的技术原理，主要原材料的来源及制备方法，主要生产工艺过程，质控品、标准品（校准品）的制备方法及溯源情况。     （3）有关生物安全性方面的说明：由于体外诊断试剂中的主要原材料可能是由各种动物、病原体、人源的组织和体液等生物材料经处理或添加某些物质制备而成，为保证产品在运输、使用过程中对使用者和环境的安全，研究者对上述原材料所采用的灭活等试验方法的说明。 （4）有关产品主要研究结果的总结和评价。     （5）其他：包括同类产品在国内外批准上市的情况。相关产品所采用的技术方法及临床应用情况，申请注册产品与国内外同类产品的异同等。对于新诊断试剂产品，需提供被测物与预期适用的临床适应症之间关系的文献资料。首次注册申报资料要求及说明首次注册申报资料要求及说明4．产品说明书     应当符合《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》的有关要求，并参考有关技术指导原则编写。     说明书中的产品名称可同时包括通用名称、商品名称和英文名称。通用名称应当符合《体外诊断试剂注册管理办法》中有关的命名原则。特别注意特别注意产品说明书中必须注明： 1.产品临床预期用途 产品分类的基础 2.校准品或质控品可否单独销售 可否单独注册首次注册申报资料要求及说明首次注册申报资料要求及说明5．拟订产品标准及编制说明   拟订产品标准的文本及编制说明应当符合《医疗器械标准管理办法》的相关规定。对于第三类产品，拟订产品标准的内容应当参照《生物制品规程》（2000版）编制。 首次注册申报资料要求及说明首次注册申报资料要求及说明6．注册检测报告     由国家食品药品监督管理局认可的检测机构出具的注册检测报告。 7．主要原材料的研究资料 主要原材料包括：抗原、抗体、质控品、标准品（校准品）等的选择、制备及其质量标准的研究资料,质控品、标准品（校准品）的定值试验资料等。 8．主要生产工艺及反应体系的研究资料 主要生产工艺包括固相载体、显色系统等。反应体系包括样本采集及处理、样本用量、试剂用量、反应条件、校准方法（如果需要）、质控方法等。首次注册申报资料要求及说明首次注册申报资料要求及说明9．分析性能评估资料 （1）一般情况下，分析性能评估包括分析灵敏度、分析特异性、检测范围、测定准确性、批内不精密度、批间不精密度等项目。 分析性能评估结果是制定产品标准的重要基础。研发者应当采用多批产品进行上述等项目的性能评估。通过对多批产品性能评估结果进行统计分析制定拟订产品标准，以有效地控制产品生产工艺及产品质量的稳定。 如注册申请中包括不同的包装规格，或该产品适用不同机型，则需要采用每个包装规格产品，或在不同机型上进行上述项目评估的试验资料。首次注册申报资料要求及说明首次注册申报资料要求及说明10．参考值（参考范围）确定： 应详细说明确定参考值（参考范围）所采用的样本来源，说明参考值（参考范围）确定的方法，并提供参考值（参考范围）确定的详细试验资料。 11．稳定性研究资料 包括至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的稳定性研究资料，必要时应当提供加速破坏性试验资料。首次注册申报资料要求及说明首次注册申报资料要求及说明12．临床试验资料 应当参考有关技术指导原则开展临床试验，并提供临床试验资料。 （1）临床试验协议及临床试验 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 。 （2）各临床试验机构的临床试验报告、对所有临床试验结果的总结报告。各临床试验机构的试验报告需加盖临床试验主管部门公章。 （3）附件：临床试验的详细资料，包括所有临床试验结果、同时采用的其他试验方法或其他诊断试剂产品的基本信息，如试验方法、诊断试剂产品来源、产品说明书及注册批准情况等。 注：对于校准品、质控品、参比液等不需提供临床试验资料。 首次注册申报资料要求及说明首次注册申报资料要求及说明13．生产及自检记录 提供连续三批产品生产及自检记录的复印件。首次注册申报资料要求及说明首次注册申报资料要求及说明14．包装、标签样稿 应当符合《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》的要求。 产品外包装上的标签必须包括通用名称、生产企业名称、产品批号、注意事项。可同时标注产品的通用名称、商品名称和英文名。通用名称应当符合《体外诊断试剂注册管理办法》中有关的命名原则。 对于体外诊断试剂产品中的各种组份如校准品、质控品、清洗液等，其包装、标签上必须标注该组份的中文名称和批号。如果同批号产品、不同批号的各种组份不能替换，则既要注明产品批号，也要注明各种组份的批号。首次注册申报资料要求及说明首次注册申报资料要求及说明15．质量管理体系考核报告 首次申请第三类和第二类产品注册时，应当提供相应的药品监督管理部门出具的质量管理体系考核报告。第一类产品根据需要提供生产企业的质量管理体系自查报告。首次注册申报资料要求及说明首次注册申报资料要求及说明注：     1．上述申报资料应当由生产企业签章。“签章”是指：企业盖章，或者其法定代表人、负责人签名加企业盖章。 2．境内产品的注册申报资料中，如部分试验资料是由境外研究机构提供，则必须附有境外研究机构出具的有关资料项目、页码等情况的说明和证明该机构已在境外合法登记并经公证的证明文件。但第9、11、12、13项资料必须是采用境内生产企业生产的产品所进行试验的资料。首次注册申报资料要求及说明首次注册申报资料要求及说明境外产品注册申报资料： 首次注册申报资料项目中的第3、7、8、9、10、11、13项资料为申请人在境外完成的资料。 临床试验资料 （1）在境外完成的临床试验资料或境外临床使用情况的总结报告； （2）在中国境内完成的临床试验资料。 对境外生产企业的质量管理体系考核报告，由国家食品药品监督管理局根据需要组织实施后提交。 变更申请申报资料要求变更申请申报资料要求1．体外诊断试剂变更申请表 2．证明性文件 （1）原《医疗器械注册证书》以及《体外诊断试剂变更申请批件》（如有）复印件； （2）申请人营业执照副本及生产企业许可证（复印件）； （3）所提交资料真实性的声明。 注：境外产品提供的证明性文件参考附件1中“三、境外产品注册申报资料说明”。 变更申请申报资料要求变更申请申报资料要求3．下列变更申请事项，应当提供有关的证明性文件： （1）变更生产企业名称； （2）变更生产企业注册地址； （3）变更注册代理机构； （4）变更代理人。变更申请申报资料要求变更申请申报资料要求4．下列情形之一的变更申请，应提供有关变更的试验资料、分析性能评估和临床试验资料，提供变更前、后的注册产品标准、产品说明书。 （1）变更生产过程中所用抗原、抗体等主要材料； （2）变更检测条件及参考值（或参考范围）等。变更申请申报资料要求变更申请申报资料要求5．变更产品储存条件和/或有效期：应当提供有关产品稳定性研究的试验资料，提供变更前、后的注册产品标准、产品说明书。 6．修改注册产品标准，但不降低产品有效性的变更申请：应当提供有关分析性能评估的试验资料，提供变更前、后的注册产品标准、产品说明书。变更申请申报资料要求变更申请申报资料要求7．变更生产地址（生产场所的实质性变更）的变更申请：第三类和第二类产品应当提供对新的生产场地进行质量管理体系考核的报告。第一类产品根据需要提供生产企业对在新的生产场地生产进行生产质量管理体系自查的报告。 第三类、第二类产品需提供采用新的生产场地生产的产品进行分析性能评估的试验资料。变更申请申报资料要求变更申请申报资料要求8．对产品说明书和/或注册产品标准中文字的修改，但不涉及技术内容的变更申请：应当提供修改的理由及变更前、后的产品说明书和/或产品标准。 9．增加或变更包装规格：应当说明变更理由，提供变更前后的注册产品标准、产品说明书。提供采用增加或变更的包装规格产品进行分析性能评估的试验资料。 10．增加新的适用机型：需提供采用新的适用机型进行分析性能评估的试验资料。变更申请申报资料要求变更申请申报资料要求11．增加临床适用范围的： （1）增加临床适应症，提供针对增加的临床适应症所进行的分析性能和临床试验资料； （2）增加临床测定用样本类型，提供采用已批准的样本类型与增加的临床测定样本类型进行的对比试验资料。变更申请申报资料要求变更申请申报资料要求12．其他可能影响产品有效性的变更：根据变更情况提供有关变更的试验资料。重新注册申报资料要求重新注册申报资料要求1．重新注册申请表 2．证明性文件 （1）原《医疗器械注册证书》以及《体外诊断试剂变更申请批件》（如有）复印件。 （2）申请人营业执照副本及生产企业许可证（复印件）。 （3）所提交资料真实性的声明。重新注册申报资料要求重新注册申报资料要求3．有关注册证有效期内产品质量、临床应用情况、不良事件情况的总结报告。 4．重新注册产品与原注册产品有无变化的声明。重新注册申报资料要求重新注册申报资料要求5．质量管理体系考核报告 注册有效期内完成的质量管理体系考核报告。第一类产品根据需要提供生产企业质量管理体系自查报告。重新注册申报资料要求重新注册申报资料要求注：     1．对于重新注册申请时合并提出变更申请事项的，应予以说明，并按照变更申请的有关要求提交相应申报资料。     2．第三类、第二类和第一类产品申请重新注册的申报资料要求相同。     3．境外产品重新注册时提供的证明性文件参考附件1中“三、境外产品注册申报资料的说明”。小结小结关于体外诊断试剂监管的历史沿革 《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》的法律地位 体外诊断试剂的定义 诊断试剂也实行分类与命名 产品研制小结小结临床试验 生产企业质量体系考核 产品标准 产品检验 注册申请与审批 变更申请与审批 重新注册的申请与审批小结小结首次注册申报资料要求 变更申请申报资料要求 重新注册申报资料首次注册程序首次注册程序生产企业开办（生产企业许可证）---产品自测（型式报告全性能）---临床试验---质量管理体系考核---抽样注册检验---报注册材料---审评审批重新注册程序重新注册程序注册证书有效期届满6个月前---- 质量管理体系考核---- 报注册材料----审评审评谢谢！谢谢！ 问题？