代谢性骨病诊治临床问题
北京协和医院 夏维波
一、骨质疏松症
骨质疏松症是一种全身性的代谢性骨病,其特征为骨强度下降导致骨折危险性增加,骨强度取决于骨密度与骨质量。
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正常骨 骨质疏松症
(一)骨质疏松症的分类
1.原发性骨质疏松症,包括绝经后骨质疏松症和老年性骨质疏松症。
2.继发性骨质疏松症,主要是由物理因素 (如失重、制动)、内分泌疾病、肾病、胃肠道和肝脏病、风湿免疫疾病及药物所致的骨质疏松症。
3.特发性骨质疏松症。
(二)骨质疏松症的临床
表
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现
通常来说,骨质疏松症是一个无声无息的疾病,或者说它是一个寂静的杀手。主要表现为骨痛、体形的改变及骨折。
骨质疏松性骨折常见的部位包括椎体、前臂、髋部、足踝部、上臂及肋骨等。其中最常见的是椎体骨折,最严重的是髋部骨折。
正常 双凹 楔形变 塌陷
椎体压缩性骨折
股骨颈骨折 粗隆间骨折
前臂骨折
(三)骨质疏松症的诊断
骨质疏松症的诊断主要依赖于骨密度的测定。骨密度的测定通常使用的是双能X线骨密度仪。
WHO推荐的骨质疏松症的诊断标准包括正常骨量、骨量减少、骨质疏松和严重骨质疏松,其判断指标主要是T score。
正常骨量:骨密度在-1.0SD以内(T score> -1.0)。 骨量减少:骨密度介于-1.0~-2.5SD之间(-1.0≥T score≥-2.5)。
骨质疏松:骨密度<-2.5SD (T score<-2.5)。
严重的骨质疏松:骨密度<-2.5 SD合并脆性骨折。
骨质疏松症的诊断除了骨密度测定,往往还会用到一些钙磷代谢和骨转化生化指标。通常来讲,骨质疏松患者血钙、磷、碱性磷酸酶多数在正常范围,部分老年患者PTH水平轻度升高,绝经后的骨质疏松患者,由于骨转换较高,骨吸收和骨形成指标均轻度升高,24小时尿钙、磷多数在正常范围,个别患者尿钙可轻度升高。
因此,骨质疏松症的诊断主要依赖于骨密度DEXA的测定,脆性骨折可作为诊断的依据。但在作出骨质疏松症诊断前,一定要排除其他代谢性骨病所引起的骨量减少,排除其他肿瘤性或遗传性的骨病导致的骨折、骨破坏或骨量减少。
(四)骨质疏松症的防治
骨质疏松症的防治主要是降低骨折的危险,包括改变不健康的生活方式和药物治疗两个方面。生活方式的改变包括戒烟、少饮酒、少喝咖啡和碳酸饮料、适当的体力活动,适当的营养。防治骨质疏松的药物包括三大类,抑制骨吸收的药物,促进骨形成的药物和其它类的药物。抑制骨吸收的药物最常用的有双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、降钙素和雌激素。促进骨形成的药物有氟制剂和PTH及其类似物。其它类药物包括钙和维生素D、维生素K、锶盐和一些中药。
二、甲状旁腺功能亢进症
甲状旁腺功能亢进症实际上包括原发性、继发性和单发的甲状旁腺功能亢进症。在此主要探讨原发性甲状旁腺功能亢进。
(一) 病理生理
(二)临床表现
甲旁亢的临床表现分为有症状和无症状两类。
近年来,随着血钙筛查的应用,使得甲状旁腺功能亢进症的检出率有所提高,尤其是使无症状的甲旁亢患者得以发现。据统计,有50%的甲旁亢是无症状的,患者仅有生化的异常。有症状的甲旁亢包括三个方面的症状,高血钙症状、骨骼病变以及泌尿系症状,这三组症状均发展缓慢。
1.高血钙症状
血钙增高影响中枢神经系统,在早期可以出现焦虑,烦燥、精神抑郁,甚至谵妄。血钙过高可引起神经肌肉症状,患者可有肌肉疼痛、无力。另外,还可出现胃肠道症状,高钙的情况下,可直接刺激胃酸分泌,10-24%的患者会出现胃溃疡。由于钙在胰腺中沉积,有5-10%的患者会出现急性、慢性胰腺炎的发作。
2.骨骼病变
骨骼病变所引起的症状包括全身或局部的骨关节疼痛,如膝关节、踝关节的疼痛,由于骨关节疼痛严重,会导致活动受限。部分患者会出现纤维性骨炎,骨骼发生囊性变,如果囊内出现棕色特体就形成了棕色瘤。还有些患者会发生病理性骨折。由于骨折、骨骼变形,最后可出现骨畸形。
3.泌尿系症状
患者主要表现为多尿、烦渴和多饮。如果有结石形成,患者还会有肾绞痛、血尿或合并泌尿系感染,反复的单侧或双侧肾结石,可出现肾钙化及肾功能不全。
一般来说,甲旁亢患者的临床表现以骨吸收为主,占40%左右,其次是骨吸收合并泌尿系统结石或钙化,单纯泌尿系统结石或钙化、单纯高钙血症较少。
甲旁亢的X线检查表现为普遍性骨质脱钙、骨质稀疏。头颅相可见毛玻璃样或颗粒状改变,少数见局限性透亮区。双手相为指骨有骨膜下吸收、皮质外缘呈花边样改变,以中指桡侧更为明显和常见。骨盆相表现为耻骨联合和骶髂关节两端有软骨下骨吸收。如果出现纤维性囊性骨炎表现为骨局部形成大小不等的透亮区,长骨骨干多见,也见于骨盆、肋骨、锁骨和掌骨等部位。
上图可见颅骨板状变薄,有很多小的透亮点,即颗粒状改变。
上图肱骨皮质变薄,呈空囊样,是纤维性
囊性骨炎的典型表现。
上图为多发的纤维性囊性骨炎,局部可能有
棕色瘤形成。
(三)诊断
甲状旁腺功能亢进症的诊断包括两方面,定性诊断和定位诊断。
定性诊断即鉴别诊断,包括高钙血症和代谢性骨病两方面。
高钙血症除了见于甲旁亢,还可发生在多发性骨髓瘤、其他系统恶性肿瘤有或无溶骨性骨转移、结节病、维生素A/D过量及甲状腺功能亢进症。
代谢性骨病需与骨质疏松症、骨质软化症、肾性骨营养不良相鉴别。
定位诊断包括:
(1) 颈部 B超
(2) 放射性核素检查:
① 99mTc-MIBI双时相甲状旁腺扫描显像;
② 125I和75Se硒蛋氨酸计算机减影技术;
③ 99m 锝 ( 99m Tc ) 和铊 ( 201 TI ) 双重同位素减影扫描。
(3) 颈部和纵隔CT扫描
(4) 静脉插管选择性分段取血测PTH
(四)治疗
定位诊断明确后,甲旁亢的治疗主要依靠手术治疗。
1.手术适应症
(1)有症状或有并发症者均需手术治疗。
(2)无症状而仅有轻度高血钙的患者,是否需要手术治疗尚有争论,可严密追随观察,如出现下列情况则需手术:
①X线片有骨吸收表现;
②肾功能减退;
③活动性尿路结石;
④血钙水平≥3mmol/l
⑤血PTH较正常增高2倍以上;
⑥严重的精神症,溃疡病,胰腺炎和高血压等。
2.手术方式
腺瘤可以手术摘除。增生可切除3.5个腺体,或将4个腺体全部切除,留少部分做自体移植。腺癌宜作根治手术,同时四个腺体均应探查。
甲旁亢除了手术治疗,还可以进行药物治疗,可选用的药物包括双膦酸盐、SERMs、钙敏感受体激动剂和降钙素。
三、佝偻病/骨软化症
佝髅病和骨软化症是指在骨骼构建或重建过程中,新形成的骨基质不能正常地矿化,特征是类骨质(osteoid)增多和增宽。在成人期发病为骨软化症,儿童期发病称为佝偻病。在儿童期骨骼处于生长阶段,骨骺尚未愈合,故骨骺软骨和骨矿化都有缺陷,主要累及前者,造成干骺端增宽,影响长骨增长和身高。
(一)病因
佝髅病和骨软化症的治疗是根据其病因不同来进行的。
1.维生素D作用缺乏引起的软骨病
维生素D缺乏可能是由于来源不足,需要量增多,吸收障碍,如胃、肠、胰腺的疾病、胆道梗阻等影响维生素D的吸收。另外,还有一些代谢障碍也会导致维生素D缺乏,包括长期使用抗癫痫药、严重的肝脏疾病使得25OHD生成减少;1α羟化酶缺陷导致的维生素D依赖性佝偻病;靶器官不反应导致的维生素D依赖性佝偻病2型;1,25(OH)2D生成受阻所致的肾性骨营养不良。
2.肾小管缺陷或肾小管病变引起的软骨病
肾小管缺陷所引起的骨软化症有低磷抗维生素D性的佝髅病,可以是遗传性的,也可以是获得性的。Fanconi综合征和肾小管酸中毒也可以引起骨软化症。
3.肿瘤性骨软化症
引起肿瘤性骨软化症的大都是间叶瘤,良性居多。
(二)临床表现
1.疼痛和活动困难
疼痛部位主要在载重的部位,如下肢、腰骶部、脊柱及胸廓。
活动困难主要表现为不能走长距离,蹲下站起或坐位起立有困难,走路呈鸭步。患者可卧床不起,翻身困难,大腿内收肌经常处于痉挛状态,轻微的床边震动即能引起剧痛。
2.骨折和骨骼畸形
患者四肢长骨、胸部、骨盆及脊柱骨均可发生骨折和骨骼畸形。
3.肌无力
肌无力以近端肌肉明显,与低血磷及骨疼痛反射性的抑制运动有关。
4.低血钙性手足抽搐
维生素D作用缺乏引起的软骨病通常会有血钙水平的降低,当血钙低于7mg/dl(1.75mmol/L),患者可以出现手足抽搐。
(二) 骨X线表现
骨密度普遍减低,呈毛玻璃样。儿童腕关节干骺端增宽似杯口状,边缘不齐,呈毛刷状。可以出现假骨折、载重骨弯曲、椎骨双凹变形和骨盆狭窄变形。
(三)生化表现
佝偻病/骨软化症患者血钙、磷会有低减或正常,多数患者会有血碱性磷酸酶水平的升高,血25(OH)D3降低,PTH升高。尿钙<50mg/24°甚至测不到,尿磷可降低、正常或增高。
(四)治疗
维生素D作用缺乏引起的软骨病的治疗主要是补充维生素D,一般使用维生素D2 400—800IU/日,每日不超过4000IU。同时增加钙磷的摄入。
对于维生素吸收不良的患者,口服无效,可以考虑肌注维生素D,12,500-25,000IU/月,同时增加钙磷的摄入,钙剂1-1.5克/日。
低血磷性骨软化症需同时补充磷和活性维生素D,钙三醇30—60ng/kg/日,分2次服,磷1-4克每日5-6次分服,并补充钙剂,元素钙每日1-2g。
肿瘤诱发的骨软化症主要治疗方法是切除肿瘤。
四、畸形性骨炎
畸形性骨炎是一种原因不明的慢性进行性骨病,其基本病理改变是破骨性及异常增生性骨病变,临床以骨重建增加、骨肥大、骨结构异常,并导致骨痛、畸形和局部皮肤发热为特点。
(一)病因
畸形性骨炎的病因目前尚不清楚,不同年代对其病因提出了不同的理论,包括感染、血管、病毒、新生物、铅中毒及遗传等。
目前,畸形性骨炎的病因可归类为遗传因素和环境因素共同作用的结果。遗传因素主要是增加破骨细胞的生成和产生必要的发育环境;环境因素主要是病毒感染。
(二)临床表现
畸形性骨炎在50岁以上的人群患病率为1-5%,患病率随着年龄增加而增加 (少数 < 40 岁),主要累及欧洲白人后裔,多数没有症状,约 5% 的患者有症状。
畸形性骨炎的主要临床表现是疼痛、骨骼变形、骨关节炎、骨折、神经症状、肉瘤样变及心脏衰竭。
(三)诊断
畸形性骨炎的诊断主要依据骨转换指标、X线、骨显像和骨活检。
骨转换生化标志物(Biochemical Markers of Bone Turnover)包括骨形成标志物和骨吸收标志物。骨形成标志物包括骨钙素(OC, BGP)、骨特异性碱性磷酸酶(BALP)、1型原胶原N端前肽(P1NP)和1型原胶原C端前肽 (P1CP)。骨吸收标志物包括抗酒石酸酸性磷(TRAP)、羟脯氨酸 (HYP)、钙/肌酐 (Ca/Cr)、胶原吡啶诺啉交联(pyr)、胶原脱氧吡啶啉(DPD)、I型胶原交联氨基末端肽(NTX)和1型胶原交联羧基末端肽(CTX)。
一般来说,畸形性骨炎患者这些指标都会明显升高,特别是骨特异性碱性磷酸酶水平会显著升高,血清碱性磷酸酶水平也会升高。很多患者是先在常规生化检查中发现不能解释的碱性磷酸酶水平升高,后经检查发现有骨骼异常。
能引起碱性磷酸酶升高的疾病除了畸形性骨炎,还有转移性骨病、骨软化症、甲旁亢和肝脏疾病等。与畸形性骨炎有相似影像学变化的疾病有转移瘤、淋巴瘤、纤维增值异常和慢性骨髓炎。在诊断畸形性骨炎时,应注意与这些疾病进行鉴别。
X线检查有助于确定畸形性骨炎的分期,判断是溶解性还是硬化性改变,是否存在骨折或骨关节炎。
上图显示头颅骨变形,局部有板状增厚,并同时存在骨吸收和骨形成的改变。
上图显示骨骼有膨胀性改变,同时可见骨皮质增厚,骨骼变形。
上图可见骨皮质增厚、变形、骨吸收交替出现。
骨扫描可以看到局部病变部位的多发的高代谢浓聚,如颅骨、上臂、胯部、股骨、胫骨及足踝部等。
(四)治疗
畸形性骨炎的治疗主要依靠药物,目前使用的药物包括双膦酸盐和降钙素。以前还使用过光辉霉素。
使用双膦酸盐治疗,可使患者血清碱性磷酸酶水平降低至正常范围,可明显缓解骨痛。
五、几种代谢性骨病的鉴别
正常的骨组织矿物质和有机质有一个适当的比例。骨质疏松症矿物质和有机质等比例的减少。骨软化症主要是矿物质减少,有机质相对增多。甲旁亢以骨吸收为主,矿物质和有机质都会减少。畸形性骨炎矿物质和有机质都会增加,骨骼呈现不规则的改变。