3.23 苯妥英钠在皮肤科的应用

苯妥英钠在皮肤科的应用 苯妥英钠(diphenylhydantoin，phenytoin，DPH)，又名大仑丁(dilantin)，为二苯乙内酰脲的钠盐。自1938年问世至今的半个多世纪中，在临床上已广泛地用作抗癫痫(大发作和精神运动性发作)，抗心律失常和抗神经痛药。作为一种老药，近30余年来还陆续有报道用以治疗一些难治性皮肤病，且其应用范围还在扩大中，本文将对其在皮肤科的用途作如下综合。 临床应用 一、隐性营养不良型大疱性表皮松解症（RDEB) 已知胶原酶增高是本病患者大疱形成的重要因素。Eisen发现RDEB患者皮肤中胶原酶活性较其他水疱性疾病要高出6倍，且将此酶注入豚鼠皮肤后可引起表皮和真皮的分离现象。Eisenberg等用实验证实药理剂量的DPH(l5μg/ml)可抑制胶原酶的活性。并首先将DPH试用于治疗2例儿童RDEB患者，起始剂量为5mg/kg/d，在治疗2周内即获得了明显的临床反应，使新发水疱减少。当血中药物浓度为10μg/ml时，3~4周有显效，皮肤胶原酶活性可降31%~51%。Bauer等 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 用DPH治疗17例病人，疗程为6个月，结果有12例大疱数减少了45%，另5例无效。进一步的研究发现RDEB病变的活动程度与对治疗的反应间无相关性。而患者血液中DPH的浓度、疱液内胶原酶活性的减少量与临床上皮损改善的程度是相一致的，当血清中DPH水平至少为4~8μg/ml时大疱减少最为明显，但当停药后症状又可加重。Cooper等又治疗了22例病人，疗程为8~99周，剂量为200~300mg/d，结果有14例(64%)大疱和结痂数量可长期减少至少40%，8例无效。在用药时间超过75周的9例中有7例效果持久。作者指出在疗期应监测DPH的血浆水平，使之达到和维持在 8-10μg/ml。Bauer用DPH加入到成纤维细胞中进行体外培养，结果证实可使其胶原酶的合成减少，当加人在体内易达到的浓度(5~l0μg/ml）的DPH时可使胶原酶合成减少50%~60%。总之，目前认为在RDEB病人，其成纤维细胞合成胶原酶的能力增强，其活性增高，可促使胶原纤维遭破坏而易于形成水疱，而DPH可抑制成纤维细胞合成和分泌胶原酶，故可改善症状，其治疗本病的疗效比维生素E略好。但仍有约1/3的病人对此治疗无效，其失败的原因可能由于一种固有的细胞缺陷或药物的吸收不良所致。 二、交界型大疱性表皮松解症(JEB) Rogers等用DPH(从2mg/kg/d)开始，逐渐增加至15mg/kg/d)治疗1例4个月的男婴。结果，疗后2个月大疱形成减少了50%(血浆水平维持在12~15μg/ml)，但中断治疗1周即告复发。Fine等又报告了治疗4名儿童患者的结果。其中2例为播散性萎缩性良性大疱性表皮松解症(GABEB)，另2例为致死型JEB(herlitz），均口服DPH，以16~20周为一疗程，共用2个疗程，每一疗程间隔8~12周，以达到血浆浓度8μg/ml为标准。结果显示2例GABEB病人在每一疗程的治疗期间均有良好的反应，平均水疱的减少数分别为70%和38%，但停药期间皮损数又恢复到疗前水平，后再经DPH 2年治疗，能继续保持最好的效果。而2例Herlitz型病人服药后皮损反而变坏，水疱数分别增加了31%和72%，高度增生的肉芽组织无变化或增加。作者认为DPH对某些JEB的GABEB亚型病人是有效的，其疗效与对RDEB相似，而对更为严重的Herlitz型是无效的。 三、局限性硬皮病 DPH治疗斑块状硬斑病和线状硬斑病均有一定的疗效。如Neldner用DPH治疗了5例线状硬斑病患者，初量为200~300mg/d，病情好转后减为100mg/d，结果有4例病人经1.5~5年治疗后获得显效(经2~4月治疗皮肤变软，1~2年后肢体运动功能得到显著恢复，改善达90%)；另1例因疗期短，仅略有改善。作者认为本病虽可自然缓解，但此组病人：⑴用DPH治疗2~3月后均得到一致的早期治疗效果；⑵部分病人过早停药可复发；⑶疗前病期已长达1~16年均未见过自发性缓解。因此可以认为病情改善是DPH治疗的效果。 四、促进伤口愈合 Simpson等报告口服DPH治疗皮肤溃疡有效。Rodriguez-Noriega等又报告局部外用DPH对促进伤口愈合也有效。将DPH粉涂布于溃疡、烧伤和其他伤口表面可显著地改善疼痛、减少伤口渗出和细菌感染，并可加速创面的愈合。伤口部位活检的组织学检查显示DPH治疗的伤口具有3个特征:成纤维细胞增加、胶原成分增加和新生血管增加。总之，口服或局部外用DPH均可使各种伤口、皮肤和软组织溃疡及烧伤处疼痛减轻和加速痊愈，特别是局部外用，可达到较高和更有效的药物浓度而避免了不良反应。DPH作为一种伤口愈合药，具有易获得、使用方便和价廉等优点。 DPH能促进外伤愈合的机制尚不明，Vijayasingham等在体外研究了DPH对人表皮角质形成细胞和成纤维细胞的影响，结果未发现对细胞生长有刺激作用，对表皮细胞的移动无影响，故认为DPH的体内作用不是它与角质形成细胞或成纤维细胞相互作用的结果，而可能是由于通过其他细胞类型如炎性或淋巴网状细胞的间接调节所致。 五、麻风营养性溃疡 麻风溃疡常发生于血供差的区域，治疗极其困难，尤其是深在、穿通性的跖部溃疡。由于DPH有促进伤口愈合作用，故Bogaert等试用于治疗27例麻风病人(20例为瘤型、4例结核型、1例界线类和2例末定类)的40个溃疡。这些病人在用联合化疗中，查菌均阴性，无活动性皮损，其溃疡对所有常规治疗均抵抗。20例共33个溃疡仅局部外用DPH，另7例7个溃疡除局部用药外另口服DPH 100mg/d，根据溃疡愈合的快慢，疗期最短3周， 最长6周。在治疗前先用肥皂和消毒剂清洗伤口，然后外敷DPH粉，并用纱布包扎。治疗结果:在第1周，所有溃疡显示渗出减少，并有许多新生肉芽组织。至3-6周，所有20例病人均获明显改善，其中直径2~4cm的小溃疡完全痊愈，直径4cm以上的较大溃疡有明显增多的肉芽组织形成，肉芽健康，无感染，无1例恶化。其副作用为第一次外用时，某些病人局部有烧灼感。作者认为通过本试验证实DPH治疗麻风营养性溃疡是有效的。由于本组病人中有20例是流动的门诊病人，表明DPH对缺乏卧床休息条件的病人也是有效的。为进一步评估其疗效，作者建议进一步作随机对照研究。 六、扁平苔藓 本病的治疗方法繁多，如镇静剂、糖皮质激素、维甲酸和PUVA等虽可获得某些成功，但均非特效，基于DPH能促进伤口愈合，调节免疫功能和具抗瘙痒能力，Bogaert等用于治疗25例扁平苔藓病人(男14例、女16例)，用量为100~200mg/d口服，其中15例用药9~24周、10例用2~8周，所有病人均未接受其他全身或局部药物治疗。结果有14例获愈(包括瘙痒消失，色素沉着消退)、11例显效(包括搔痒消失)；6例伴粘膜损害者治疗后，4例皮肤粘膜损害均消退，2例仅皮损获显效，粘膜损害无效；有3例下肢疣状扁平苔藓患者除口服外，尚外用2%DPH软膏3次/d，治疗6周后皮损变平，其中有2例获痊愈，作者认为DPH对本病是有效的，其疗效可能与DPH能抑制细胞介导的免疫异常、减少白细胞的游走、抗炎、减少胶原酶和溶酶体酶活性的能力有关。 七、盘状红斑狼疮(DLE) Rodriguez-Castellanor等用DPH治疗93例DLE，剂量为0.1，每日3次，治疗时间2~12个月(平均4~5个月)，结果发现，治疗4~6周时，皮损的角化和浸润程度明显改善治疗5个月时，44例(88%)患者痊愈，5例(10%)好转，其中以播散性DLE疗效最为明显。6例（8.3%)患者因出现多形红斑，荨麻疹，肌无力等而中断治疗，随访6~12个月，32.9%的患者无复发。 八、其他皮肤病人 Bodkin证明DPH治疗肛门瘙痒有效；Shapiro等发现局部外用可促进牙龈糜烂愈合；用DPH l00~300mg/d对弥漫性躯体部血管角皮瘤的肢端感觉异常有帮助，但效果不稳定；对先天性厚甲症、带状疱疹后遗神经痛也可应用；由于DPH有促进表皮细胞有丝分裂和免疫抑制作用，能促进毛发生长，故可能对男性型脱发有效。 不良反应 DPH的毒性反应与血药浓度大致平行，一般血药浓度超过20μg/ml即可出现毒性反应，且其血药浓度的安全范围比较狭窄，故长期用药易致下述各种不良反应：眩晕、头痛、恶心、厌食等，有时可发生牙龈增生，偶有共济失调、白细胞减少和神经性眼球震颤等。皮疹的发生率较高，长期应用时可达19%，如麻疹样药疹、紫癜、播散性脓疱、瘢痕疙瘩样损害、蕈样肉芽肿样损害等，偶可致剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症等。特别应当提出的是长期服用DPH还可以发生抗惊厥药超敏反应综合征，其临床表现为：常发生在用药后3周至3月间，开始为发热和皮疹，皮疹的表现可变，包括红斑、斑丘疹、颜面部水肿、剥脱性红皮病，及少见的多形红斑和中毒性表皮坏死松解等，亦可发生局限性或广泛性淋巴结炎及肝炎等。 DPH的不良反应虽较多，但绝大多数并不严重，故迄今DPH仍不失为一种较为安全的药物，但长期用药者应定期查血常规和肝功能等。 PAGE 1