儿童对铅毒性的易感性

国外医学儿科芈分册 1998年 3月第 25卷第 2期 7 Wessak)wski n0皿蕾 L，IG ^ d ．PcdmUr Infect 日 l993；12(8)：683～幽 8 I1删bi鲷non P，Pe 罾m K Sookp~ T．PediatrInfea Dis 1 1；10(8)：619～620 9 Ba衄 。n MJ,Smtcbfiekl PR，w茜 Ⅱ AM ．cI ．Arc!x Dis a ．19S~54(10)：l388～139l 10 Bingm E，Cave H． Y．d ．a_m IenfeaDis,1993； l6[1)：观 一 85 l】 Goepp JG． Al 渤 t 吐a1．Jn龇 l99 l2l圆：，∞ ～3∞ 12 a硼 ∞ R-Ⅱm挚 SM,a I 矗，et a1．J嘲 ． 199326(3)：253—256 7一 · 97· 13 LangR．G0 S，P,zas-珊州劬 埘 ^ et a1．P~liatr嘲 Dis 1992；Il(i 925—9 14 v衄 R∞酬 N．Adam n Dl1垮，1994；47( 872～901 15 Oendrel Raymoned^LesanMA,et ．Eur Ja Mic~l：dal Infec~D 1993；12( 209—211 16 I~tta P．Rasaily Salm MR．d a1．Antimlcmb A b a搬∞山 1~3；3 5)：1197～1l 17 x0 PA,w枷 】L．Wabid -^bⅡ酣，1盼 97∞：埘 ～ 308 18 h，】t如 s，ⅥbE曲咖dl蛐 s，Po0n弭lit R h D t~l；i3(sup#田：$342～346 (1997—03—7．5收穑 1997—07—1o謦回) ／ 儿童对铅毒性的易感性 r z 主 嚣 一 型苎踪述沈 明昊醐审校 摘要 近年束环境铅污染对儿童健康的危害正日益受王吐奎率的广溽重视．新近的一 些研究发现，同样的船污染环境，对不同人群和不同个体所迪成的危害有着显著差异。本 文就钳的人群易感性如人口统计学特征、营养和遗传等几十主要因素进行踪述。 关蕾词 !主 环弗污染 !查兰与 ，唁 f L竹拓 虿 ·_ _· ·。‘～ ’‘。 。’⋯ 铅自环境进人人体，从血液系统运行到全 身不同的耙器官、组织和细胞，这是一个复杂 的生物学过程。这一过程中的每一环节都或多 或少地受到不同的生物学和非生物学因素、先 天和后天因素的影响．这些影响铅毒性作用的 因素称之为易感因素，由于各自的易感性不同 就造成了处于同一个铅污染环境中的不同个 体，有的血铅水平很高，而有的则较低；即使是 同样血铅水平的儿童，有的 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现为明显的发育 和行为障碍，而有的则安然无恙． 人口统计学特征对铅毒性作用的髟晌 一 、年龄对钳毒性易感性的影响 铅对人 类的毒性作用存在著显著的年龄差异。许多事 实说明，年龄越小，对铅毒性的易感性越高；和 成人相比，儿童对铅毒性作用更为易感-和脆 弱【I 。早在 l860年 Paul的研究发现：在铅作业 女工中不仅胎儿死亡率非常高，即使是活产婴 儿，也有70％死于 3岁以内．近年来的一些低 水平铅暴露的前瞻性研究均表明，胎儿和耍幼 儿期铅暴露可导致耍幼儿或学龄儿童认知能力 损害，这种损害甚至可持续多年，而同样铅暴 露水平对成人或年长儿则无明显影响∞。这些 结果表明，胎儿和耍幼儿对铅的毒性更为易 感。年龄对铅毒性易感性的影响主要包括二个 方面，一方面儿童暴露于 比成人更高的铅污染 环境中；另一方面正在发育过程中的机体对铅 毒性作用特别敏感． (一)儿童铅暴露水平高 美国第二次和第 三次全民健康和营养调查 (WaAZ,IESⅡ、 NI王AHESⅢ)的资料均显示，血铅水平的年龄 曲线呈“V 字形，即 19岁以前儿童及青少年期 的血铅水平与年龄呈负相关，年龄趣小血铅水 ， 维普资讯 http://www.cqvip.com · 98· 平越高，2岁左右最高；19岁以后则与此相反， 血铅水平随年龄的增加而升高 ．美国北卡罗 来纳州的最新资料也得到类似的结果 ．儿童 生后 6个月起血铅水平呈上升趋势，2岁时达 到最高，以后逐步下降。英国所进行的一项 l～ l6岁儿童和青少年血铅 水平 的调查 显 示，6岁以前血铅水平最高，以后逐步降低[el。美 国芝加哥在 1968年到 1988年的二十年间共进 行了 5次调查，几乎每次均为 2岁左右血铅水 平最高，以后逐步降低 ．造成幼儿血铅水平升高 的主要原因是生理和发育上的特点，从而导致儿 童在铅的吸收、分布和排泄过程中与成人不同． 这些特点使得儿童对铅毒性作用更为易感It]。 耍幼儿的探索性行为相当多．并有较多的 手一口动作．使得环境中的铅通过手带人口中 进人消化道。儿童消化道铅吸收率是成人的 5～10倍，对于那些有异食癖的儿童．铅通过 消化道吸收的机会就更多 】。o，Flah~ 认为， 如果按单位体重来计算铅摄人量，新生儿最 高，年幼儿童铅的吸坡率和蓄积率 比成人要高 得多．他根据以往的结果建立了铅吸收的年龄 模型，即铅在消化道的吸收率从新生儿期的0．6 随着年龄的增加逐渐下降，到 1O岁时达到成人 的0．08水平 。 (二)儿童对铅的神经发育毒性更为敏感 动物实验表明，铅对中枢神经系统造成损害的 前提是铅岿须通过血脑屏障进入脑内．胎儿及 娶幼儿的血脑屏障尚未发育成熟，铅很容易进 人脑内影响神经系统的正常发育。有研究发 现，相同的铅暴露剂量和暴露时向．胎儿期铅 暴露的大鼠其脑铅古量较成年期铅暴露大鼠增 加6倍，授乳期铅暴露大鼠较成年期铅暴露大 鼠脑铅增加 3．5倍，而断乳以后幼鼠铅暴露较 成年大鼠仅增加2倍 。这表明铅暴露的年龄越 小，血脑屏障阻止铅进人脑内的能力越差． Alm~ann等 观察了大鼠脑不同发育时期铅暴 露对海马长时程增强效应(U )韵影响，发现 出生前后铅暴露对幼鼠学习记忆能力及 LTP 均有损害，而出生 16天以后同样铅暴露水平则 无此影响。这些结果说明处于快速发育中的中 国外医学儿科学分册1998年3月第 卷簦— 舅 枢神经系统更容易受到铅的损害． 临床研究也同样证gqJL童对铅的毒性的易 感性．辛辛拉提的一项前瞻性研究发现，在控 制可能的混杂因素干扰后儿童4岁时的Kaufman 儿童发育量表中视觉空间和视觉运动的感觉坑 合功能与瓿生儿期的血铅水平呈显著负相关． 而与 l～4岁时的血铅水平无显著相关[1q。 Bclling~等[1 研究发现，铅的神经发育毒性主 要发生在2岁以内，此后即使血铅水平升高，也 不致对发育产生明显的不良影响。10岁时的 Q 和学习成绩与当时的血铅水平无关．而与2岁时 的血铅水平呈负相关。这些研究表明，铅的发 育毒性与年龄有关。生命早期对铅的毒性特男U 敏感． 二、性剐差异对铅毒性的影响 许多研究 发现男女之间血铅水平及对铅毒性反应性方面 存在着差异．男女血铅水平的差异往往表现在 来自同一样本总体的男性血铅水平高于女性。 美国NI NEsⅢ资料显示．几乎所有年龄组 男性的血铅水平均显著高于女性，特别是 12岁 以后这种差别则更为显著彻．而NH N^SⅡ曾 得到相似的结果．将二次调查结果进行比较． 伴随着总体人群血铅水平的大幅度下降，男女 下降幅度之间也存在着显著的性剐差异，即女 性的下降幅度显著大于男性H。在美国得克萨斯 州进行的一项研究也得出同样的结果，他们所 调查的92900名 6个月～ 10岁儿童，所有年龄 组中男孩的血铅水平均显著高于女孩 男孩 的血铅水平比女孩平均高出 l5％．英国的一项 研究发现，将所调查的 2个月～16岁的 1 047饼 儿童作为总体血铅水平与性男U无关，但在劓除 了6岁以下的儿童后，男性的血铅水平显著高 于女性，因此他们对血铅水平的谊种性别差异 的解释，是因为男性的活动、习惯和职业等因 素使他1il】受到的铅暴露水平比l女性高[日．但这 种理由似乎不能解释全部问题．男女血铅水平 的性别差异是否存在其他原因还有待进一步的 研究。 一 三、种族差异对船毒性的影响 在血铅水 平的调查中可常常发现，不同种族之间存在着 维普资讯 http://www.cqvip.com 目外医学儿科学分册 9粥年3月第玉薯 曼 显著的差异．美国的 NH ^ Ⅱ 和 NH N^ES Ⅲ资料中，均已多次证实，机体的铅负荷存在 着明确的种族差异。黑人的血铅水平明显高于 白人和西班牙人种，黑人血铅水平比西班牙人 种的血铅水平高 l5～ 20．ug／L，比白人至少高 20．ug／L．种族的差异在校正了家庭经济收入、居 住环境等因素后依然存在旧．Norman的研究再 次证实了这一观点 ． 。 蕾井固素对儿童铅毒性易薏性的影响 大量研究谨实营养因素是铅毒性易感性的 一 个重要因素，这种影响包括进食进程 食物 成分包括热卡的多少，以及食物中钙等营养成 分的多少以及机体所处的营养状态等都对铅毒 性的易感性产生影响． 一 、 进食活动对铅毒性易感性的影响 进 食的频度会影响肠道对铅的吸收 有人对成年 男性进行铅吸收的研究，铅的平均吸收率为 10％，混于食物中铅的吸收率为8．2％，在禁食 l6 小 时后 铅 的 吸 收 率 为 35‰ 这 一 结 果 由 Flan~san的研究进一步证实，他们发现空腹 时铅的嗳收率会成倍增加q。这种现象主要是 由于通常食物中存在一些螫合铅的成分(如植 酸．纤维素)和许多无机阱离子 (如磷酸根)，这 些都能够结台铅使其直接从大便中排出，或降 低其水溶性而使其不易吸收．因此，正常进食 能够降低铅在肠道的吸收率。尽管目前还投有 有关儿童荣食时铅吸收率的报道，但由于儿童 胃肠道的排空较成人为快，推测空腹时间长可 能是儿童消化道吸收率 比成人 高 的原 因之 一 [H 。 二、食l物中脂肪台量对铅毒性易感性的影 响 许多研究发现，食物中的脂肪古量可增加 铅的吸收．在 BaIlnop荨所进行的动物实验 中，他们将配饲幼年大鼠食物中脂防的台酗 5％ 提高到 40％，结果发现，即使食物中的铅的含 量不变，大鼠脑及肾脏等组织中的铅含量较对 照组要高出7～l4倍∞．Luo,S等人对学龄前儿 童进行了一项铅吸收和膳食成分调查研究，结 · 99 · 果发现，即使用多元回归分析捧除了包括母亲 受教育程度、儿童年龄、游 离红细胞原 卟啉 (FEP)及儿童行为和环境因素后，血铅水平与 食物中的脂肪含量存在显著的正相关．关于食 物中脂肪为什么能增加机体铅暴露水平，Cikrt 等研究发现十二指肠铅的吸收率在胆汁被插管 引流的大鼠比胆汁被有被引流的大鼠明显减 少．Lugs等[1 从而推测可能是铅在肠道中与 胆汁中的某种成分，很可能是蛋白质，形成复 合物有利于铅的吸收．这样就可以理解，脂肪 在胃肠道分解产钫刺激了胆酸的分泌，进而促 进铅的吸收。 三、食l物中燕卡对铅毒性易感性的影响 早期有人研究发现热卡供给不足可导致食物中 铅的吸收增加，近来，I腰_岫 等[1 的研究发现了 相反舳现象；’RP)嚏 的血铅水平与食钫中的热 卡总量量显著的正相关， 即热卡摄入越多，血 铅水平越高 他曲解释是，由于钳是存在于食 物中的，吃进去的食物越多，铅暴露的机 会也 越多。 0 -_ ． 四、食l物中的钙夏儿童钙营养状态对铅易 感性的影响 一方面抵钙饮食可怩进胃肠道中 铅的吸收，另一方面，机体的长期低钙状态可强 成铅动员增加，从而增强对铅的{申经毒性易感 性 ． ：早在70年代，M曲蚰 乖I用大鼠所进行的 动物实验证实，铅暴露l0周后，低钙饮食大鼠自§血 铅水平较相同铅暴露搠量正常钙饮食的大鼠要 高出4倍，同时发现低钙饮食不仅导致血铅水 平的显著升高．而且骨骼及肾脏等组织铅水平 也显蒈升高 随后 Baaon等事先做成缺钙和 不缺钙的犬鼠动物模型，然后1分离部分小肠研 究钙浓度对铅吸收的影响，结果发现，缺钙模 型大鼠的铅嗳收并不显著增加；肠腔中正常浓 度范匿的氯化钙可抑嗣铅的}瞬收i随着肠腔中 钙的藏度的增加铅舶吸收减少 增加氯化钙的 浓度并不增加铅溶解度 并且发瑰铅和钙共同 享用小肠粘膜上的二种粘膜蛋白，当给钙时铅 与粘膜蛋白的结合就显著减少．这一研究证明 了钙影响铅的吸收的作用部位在肠道，并且二 维普资讯 http://www.cqvip.com ·l0o· 者享用共同的粘膜载体嗍．Meredith等采用铅 的放射性同位素示踪对大鼠肠道内钙的浓度与 铅吸收关系进行了探讨，结果进一步提示钙在 肠道内抑制铅的吸收可能是一种竞争性抑制机 制‘ 。 流行病学研究进一步证明饮食中的钙对铅 吸收的影响。1986年Mahatf~j等 利 用美 国 NH ^皓 Ⅱ资料揭示了饮食中钙的摄人量和 血铅水平的关系，他们发现在 l～ ll岁的儿童 中，血铅水平和饮食中钙的摄人量呈负相关。 机体长期{匠钙状态可造成体内适应机制的 一 系列生理改变．包括增加钙结台蛋白的浓度 和调动像甲状旁腺素和 l，25(oi-i3#),这些钙代 谢关键的内分泌机锚以增加踊道钙的嗳收和骨 钙的动员，而在骨钙动员的同时也增加骨铅 的释放．由于铅和钙在细胞水平也存在相互 作用，铅可以模似钙从而千扰钙所参与的许多 包括像第二信使等舶细胞代谢过程 遗传因素对儿童铅易感性的影响 如前所述，血铅水平存在着种族整异，这种 差异在校正了家庭经济收入、居住环境等因素 后依然存在。这种差别在lO岁以前特别明显． 以后差别逐渐缩小．这些均提示，种族问血铅 水平的差异可能是由于某些先天牲的遗传因素 引起． 目前．关于铅毒性的遗传易感性主要集中 在 氨基 叫·酮戊酸脱水酶(z．amil 删ll岫把 dehydratas~, -AI2~ )．该酶是血红蛋白生钫 合成通路中的第二个酶，是一个锌代谢酶，铅 可替代锌而抑制其活性，是一个比较敏感的铅 蓄积指标，反应近期铅暴露水平I啊 a-ALAD存在遗传多态性，控制a*ALAD 遗传性状的单基因编码位点在第9号染色体上 (9q34)，有两个等位基因~-ALAD-l和a-AI-AD． 2’后者是导致 Al^ D括力缺乏的基因．在欧 洲人群中两者出现的顿度为9：1．这两种基因组 成 3种遗传表现型：l 1，1．2和 2-2．杂合子 1．2 的 &LAD活力相当于正常人 的50％，而2-2 国外匮学儿科学分册199g年曼 第25卷 I2 的酶话力仅仅是正常人的 2％．Wemm~ 的 研究表明，儿童表现为杂合子和2-2纯合子者 对铅中毒的易感性增高。研究表明，同样铅暴 露水平携带Ⅸ．ALAD．2等位基因的纯台子个体 的血铅要比 ALAD．I高 100／tg／L．其分子机 制是二种等位基因的核苷酸序列上第 l77位核 苷酸不同，一个是G，另一个是 C 也就是说 ．A D．1的第 59位氨基酸是带正电荷的赖 氨酸，而 ．AI D-2的第 59位氨基酸是电中性 的精氮酸。结果是二种蛋白质的分子扮象截然 不同．a-ALAD-2与铅的结合更紧密．Welmur 估计a-ALAD-2对血铅水平的影响要占血中总 铅的4o％，因此．g-AI D-2是人类铅毒性遗传 易感性的标志．该基因携带者是铅毒性酶暑寤 人群 玛¨． 参 考 文 献 I h 也 M Rot~a W J． 0 Ray PuNic 14tal~ 1997；1t~2l[ 244 2 MahaffcyKR．Ed 删 th P∞p。d．199 l∞ 叩p1日： I9，～ 195 3 oc， R^ ．咖 Health 拍P时，19~ 104(10]：1~S0～ 1054 4 眦 JL．BJ口dy130，Crma~ I／W．爵 a1．JAM A．1994；27"2 f4】r284～291 5 N。f啪 El-／．1ionlleyWC,Her忱·pi 0曲 L 宣1 n，d · tria l钟●；g 1)：曲 6 AI-S D~~91 E，T|灿 ^ 曲^ Eavit~ H薯Ilb， 1994；49(6)：~／1一绢 7 脚 酣 ，MdO',aifieMD． 蚰 HG，et a1． 曲岫 ， 1 ●瓣 l95一斯 ’ 。 I F1_岫 Tmtioal p^pI H删螗呻I．I叠95；t31(~297 ～ ，08 ． 9 Altmamak Wciralu=g F， lm n et a1．Toxkol 1993；66(1)：105一l12 · 10 Di~tldaKN，Suc~opP^ Be OG．ct aL Neumt(zao~ Te=zlto1．1 I；13圆：2∞_21I 11 Bd1i咿 阢 s如 巩 c【a1．Pediatms． 1992；9o∞ 55一％1 ： l2 日，o由．DJ, rkk儿， tl R^ d ．JAMA,攮 27"2 研 ～∞ ．．， l3 Ku 口D，nradfmd L．Thcl 山 皿 e‘丑l，Environ H~ath p日，~997；105( 66～鹋 14 睁丑t JD． 曲Itr^ 珊．1蜉．盘壹(11)：6撕～6位 15 【 SR，s日蛳 M，I|哪咖 P．^ dilIt血 l996卵I 74 78 维普资讯 http://www.cqvip.com 茸外匮芈儿科学分册 l螂 年3月第25卷第2期 15 Go RA EI】曲 n l~mlth P船p耐．1 3：l岫l l77～187 17 l~rman EH．~mcUey jR Soc M吐 199．~SS( 19 t21一 l24 18 舡I JG Envlam Hmlth P唧 日 ，19~；102(Suppl · 101· 2t5～ 2t9 W~muu"JG,KaⅡ ．H 岫 M，e【a1．Am JHum C,emt．19 ：研 ～763 (1998-Ol一∞收精J f。卜 ， ， ． ’ 分析母体血中胎儿细胞行产前诊断 上海市弟一妇耍 保犍院(∞Dw∞ 钟缸菱辅译 中’目医科太挚第二ll皇l康学院(船删 ‘． 渖较 焱)t 卜 摘要 近丰皋 分子生物学诊断和细胞分离技术的快速发展，使得人们可B‘莉用母体 静脉血中的胎儿细胞做遗传学诊断，这使产前诊断获得一旋飞跌。由于存雀予母体血中 一 的胎儿细胞戴极少，1人们对'其许多生糟学特性还舳之不步．’本文将此拽举爵辟_臂收眈，研， 宽进展，临床应寻l豆面临的 题砟 龋逑 ， ： ． 关t1爵产前诊新’遣特性痍瘕 染色体异常 细胞诊断荦 ， {4 f勉’抄绎点 ． — — 一 、 ．r● 、 ． ’ 。 甩羊水细胞和绒毛细胞徽遗传学产前诊断 是十分准确的 此种手术取样叠导臻极少敷的 胎儿流产，；既程只用于35岁以上甘 嵩瓣孕妇． 但近∞％的唐氏缭台征耍儿是35岁眺下自旧 蛤 所生，故这种以年l荣为主要指征的舞 查收效不 太。且耗费叉很高。不宜作为常规检渊0对帻龄 孕蛔玮喊．染色体异常胎儿的筛壹霄两种方法：血 清筛蜜和超声学评估．前者主耍 母体直蒲中 雌兰谢k甲胎蛋白和^绒毛腠促性朦激素的讯 平，称为主联筛查。只宥∞％的唐爵综合征息 儿可获植出，而 还有5％_的假阳性 后者根据 唐氏综合征的心脏缺损和长骨较短等影像 特征，可检 出 40％ ～60％ 的唐 氏综 合征胎 儿，但受此筛查的孕妇并jF当．近年来已有学 者提出多次超声学检查可能会对胎儿造成损 害，而且它对产稚诊断先天性代l涮嘲嫉瘸或孕 早期酶先天性瘕宿旮孽价值极为有限，l西此赞离 母体循环中的舶儿有核±匿j电作分析便成了可l{可 所有孕妇提供倒非剖伤性的产前诊断． 免疫生橱学爰靶细胞 一 个多世纪前 Schmort就观察到 1倒死亡 后孕妇的黼 环中有措彝屡细胞．但宣劐 1969 年，母体血巾盼腑 B_鲷豫才被考虑作为产前诊 断的资料，逮是因为 W蛐∞ 嚏等崔 1名孕 妇淋8嘲臆培养中观寨列46,X~ 碳型 其中 l9 人分娩了男耍．此后其他学者亦艇嘹蓟母体血 循环中学 粜包体的孕妇悴有男性船儿“母n 中胎儿细胞数日接少，自如 世I已 街年代A们 便致力于用母体静脉血富集胎儿细胞的技术． 主要是用尼龙毛牲弦 筮撑经缎胞培养及荧光 澈活细胞分离，所选择的靶 细胞 有：滋养层 细貔．iII巴绷 粒牲白棚r盥和有攘缸细胞 黜lc) I因为这些组臌都富有 DNA,是惟遗 传学分折所l必需的 母盥申腑矩组臆频率的估 计存根犬曲差异‘m05 l：I l993辱用荧光 原位杂兜娅瑚}王)技术，l每筛查,144o0 割 腑按 方捞酬一个lYl揉针阱性的绷臆，歼兜薅示．早在 孕33一∞轰，母盘串_Y t强lA就哥棱涮蜘． ： j 一 ’ --：孕妇掏的盏■举差异 ， ． ． 孕妇毫筒存在薯生物学盏异。正常 l l厨 时母体单个棱细胞表面有a)71表达的比倒是 0上％ ～8．5％，其中包括：母体网织红细胞、一 维普资讯 http://www.cqvip.com