瑞格列奈及其中间体合成的研究进展

第34卷／第 1期／ 2010年 1月 河北师范大学学报／自然科学版／ JOURNAL OF HEBEI NORMAL UNIVERSITY／Natural Science Edition／ Vo1．34 No．1 Jan．2O1O 瑞格列奈及其中问体合成的研究进展 彭 勇， 郑学忠， 赵亚楠 (河北师范大学 化学与 材料 关于××同志的政审材料调查表环保先进个人材料国家普通话测试材料农民专业合作社注销四查四问剖析材料 科学学院．河北 石家庄 050016) 摘 要：综述了瑞格列奈及其重要中间体S-3一甲基一1-(2-(1一哌啶基)苯基)丁胺和3一乙氧基一4一乙氧羰基苯 乙酸的合成方法，并 比较了各种合成方法的优缺点． 关键词：瑞格列奈；中间体；合成 中圈分类号：0 621．3 文献标识码 ：A 文章编号 ：1000—5854(2010)01—0089—04 瑞格列奈(Repaglinide)，商品名诺和龙．是一种新型口服降糖药，可以有效 治疗 Ⅱ型 糖 尿病⋯ ，结 构 如 图 1-20 J．由 丹 麦 NovoNordisk和 Boehringer— Ingelheim公司联合开发，于 1998年在美国首次上市，2000年在中国上市． 2006--2007年瑞格列奈在全球的销售额为 4．5亿美元【4 J．目前，我国糖尿病患 者日趋增多，在城市、乡镇和富裕农村人群中，20岁以上的糖尿病患者已达 11％，另有15％的人血糖调节受损，二者之和约占上述人口的1／4，对药物的需 图1 瑞格列奈(1)结构 H 求迅速增加[ 。6]．瑞格列奈是通过刺激胰岛 J9细胞分泌胰岛素而发挥作用，被称为“膳食葡萄糖调节剂”[ ， 具有“进餐服药，不进餐不服药”的治疗特点，模仿生理性胰岛素分泌，可适应于不同生活方式的患者，诱导患 者恢复正常的糖代谢规律，提高患者的生活质量 _9J．瑞格列奈作为非磺脲类促胰岛素分泌剂，可迅速安全 地降低 Ⅱ型糖尿病患者的血糖水平，对胰岛 细胞有良好的保护作用，不会诱导 p细胞凋亡L1 ，对延缓糖尿 病的发展和减少糖尿病的并发症有积极的意义．由于瑞格列奈服药的方式灵活，不良反应较轻微，耐受性较 好，作为Ⅱ型糖尿病患者的一线用药，具有良好的治疗效果和广阔的市场前景【7J ，Grell等在 1994年申请 专利 ，随后采用其他不同合成方法的厂家也相继申请了专利保护【13-15 J． 1 瑞格列奈的合成 瑞格列奈化学名为(s)一(+)-2一乙氧基一4_[2-(3一甲基一卜[2～(卜哌啶基)一苯基卜丁基)一氨基-2-乙酰 基]苯甲酸．Boehringerlngelheim公司最先报道了该化合物的合成【1 ，化合物 2和化合物3在羰基二咪唑， N，N----~环己基碳二亚胺(DCc)或三苯基磷【】 17 J、三乙胺、四氯化碳存在下缩合成化合物 4，再水解得到瑞格 列奈(1)．其中2和3是重要的中间体．合成路线如下： 2 3 4 OEt H 此反应中用到了DCC，会产生 1，3一二环己基脲(DCU)，在处理上需要多次结晶，会使产率降低，提高成 本，而且纯度需要通过柱层析才能达到要求．国内杨健、许惠钢报道了一种合成瑞格列奈的新工艺[ ]：以 3 收稿日期：2008．12．O1；修回日期：2009．09．09 作者简介：彭 勇(1982一)，男，安徽宿州人，硕士研究生，研究方向为有机合成． 通讯作者：郑学忠(1959一)，男，教授，硕士生导师，主要从事催化材料制备及有机合成．E—mail：zxz591123@126．c0n1 · 90 · 作为原料制得酰氯，在碱性(三乙胺或二异丙胺等)条件下与 2缩合成 4，水解得到瑞格列奈，收率较高，总收 率为 80．9％． 文献[14]报道了另一种合成路线：在 一5℃，将三甲基乙酰氯加入 3、甲苯和三乙胺的混合物中，在搅拌 中 10℃以下加入 2的甲苯溶液 ，保持 30℃，反应完成后进行水解得到最终产物瑞格列奈．产率可达73％， HPLC纯度达到 99％． 随后，钟慧娟报道了另一种合成路线[ ]：将 2与丙二酸二甲脂在碱的作用下反应，生成物与4一碘水杨酸 酯反应得到瑞格列奈，反应工艺路线如下： H3 R 这种方法高效、低毒、操作简单，避开了化合物3在低温或超强碱下的合成，具有良好的工业化前景． 上述合成路线各有千秋，主要在于2个中间体的制备方法不同或反应条件、产率、纯度等有所不同． 2 中间体 S一3一甲基一1一(2一(卜哌啶基)苯基)丁胺(2)的合成 该中间体的合成路线主要涉及 3种方法：手性辅基控制手性合成、催化不对称合成和动力学拆分． 2．1 手性辅基控制的手性合成方法 Grell等u8j首先报道了这种合成方法，第 1步在 Raney—Ni／HCOOH的条件下反应，再将产物在 5℃下， 与 R一卜苯基乙胺反应，室温搅拌，第 3步是与三叔丁基镁铝在四氢呋喃的环境中发生反应，反应完毕后，冷 却至室温，最后还原得到具有手性的化合物．陈万锁等l19J报道的手性辅基控制手性合成方法，2一氯苯甲醛与 手性辅基 D一(一)-甲基烯丙基硼酸酒石酸衍生物酯经不对称烯丙基化反应得 5，卤代后与叠氮化物作用得 7，经催化还原即得 8，8与哌啶偶合作用得目标产物 2．反应路线如下： 0 MN3 o o 0R 0R 7 [iq】 5 8 6 这种合成方法虽然步骤较多，但每一步产率都在90％以上，而且反应在常压下进行，反应温度不高；反 应中使用了叠氮化物，使产物构型发生翻转，还原时氢化反应同时在叠氮基和烯烃上进行，产物构型保持不 变．Grell方法所用手性辅基价格昂贵，不能回收，并且产率较低，反应时间很长，使得产品成本较高． 2．2 催化不对称合成 ● o ／广__、＼ · 91 · 该合成方法第 1步是在乙酸酐存在下，在 0℃反应；第 2步是在手性催化剂 Ru(OAc)2[(S}-BINAP]作 用下还原，最后一步是在浓盐酸的作用下水解得到产物．该法原料来源不方便，必须由其他化合物合成，而且 不对称合成中催化还原条件比较苛刻u ． 2．3 动力学拆分 将外消旋体 (2)与 N一乙酰基-L-谷氨酸加入到丙酮和甲醇的混合液中，室温下搅拌 ，过滤反应液得到固 体产物，氨水碱化，乙醚萃取得2[ m ． HOOC ^ 。，coOH NHAc ] I HOOC 。。H I NHAc } ： 动力学拆分收率不高，但产品的光学纯度很高，ee值可达到99．12％，而且 R型产物可通过消旋化而回 收再利用 ． 3 中间体 3一乙氧基_4一乙氧羰基苯乙酸 (3)的合成 Salman等[22]以4一甲基水杨酸为原料在碱性条件下，35～40℃加入溴乙烷(分批加入)，发生酯化反应生 成酯类化合物(反应过程温度不变)，再依次发生溴代、氰代、酯化反应，最后再水解得到中间体(3)．此法原料 简单易得，但产率较低，因为反应步骤较多所致．而且，由于采用了毒性较大的氰化钠、四氯化碳及氯化氢等 反应试剂 ，过程需要低温反应(一75℃)，不太适用于工业化生产． H O ． ＼ ．／ oH l Il 一 ／ ／ 、^、oH H3C~ ．／Br K2CO3 H 3 3 NaOH H3C O o H H 国内也有多篇文献报道，其中王迷娟等[ 以4一甲基水杨酸为原料，先与硫酸二乙酯和溴化四丁胺溶于 二氯甲烷和水的混合液中，搅拌得到酯化产物；在氮气保护下，向THF中加人二异丙胺，在一78℃下加入丁 基锂正己烷溶液，边搅拌边加人第 1步的产物，30 rain后加入氯甲酸乙酯的THF溶液，搅拌 3 h后加入氯化 铵溶液，升至室温后，调 pH值、洗涤；将产物溶于乙醇，搅拌加入氢氧化钠溶液，水解得到产物．此报道反应 路线较短，各中间体均无需纯化，产率较高，为 58％，只是第2步也需 一78℃的低温． H C2H Et2SO4 2H5 C2H ClCOOC2H5 H C2H50 cOOc2Hs ． CFIaCOOC2H5 CHzCOOH 4 结 语 目前合成瑞格列奈的主要途径是中间体 2和 3缩合成酰胺，然后水解成最终产物．其他合成路线由于用 到的试剂较贵或者反应条件等原因不太适合工业化生产，但是作为一种新型的合成思路值得进一步的研究． 在重要的中间体合成中，应充分考虑原料的价格、设备、反应条件、反应对环境的影响等诸多因素，尽可 能符合环保、节能的要求． № O · 92 · 参考文献 ： 【1] CULY C R，JARV1S B．Repaglinide：A Review of Its Therapeutic Use in Type 2 Diabetes Mellitus【j]．Drugs，2001，61(11)： 1625—1660． [2] 母晓东．瑞格列奈与磺脲类药物治疗 Ⅱ型糖尿病的临床疗效比较 [J]．重庆医学，2006，35(9)：799—800． [3] 徐晖，李中东，王宏图．餐食血糖调节剂——瑞格列奈 【J]．中国药学杂志，2001，31(10)：711． [4] 生物导航网．全球畅销药物分类解析 [EB／OL]．2007．04—28[2009．01—28]．http：／／www．cndm．net／news／html／59／n．6559． htm1． 【5] 6] 7] 8] 9] 1O 11 12 [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] 糖尿病信息网．中国糖尿病及代谢综合征流行病学调查 [EB／0L]．2008—11—23[2009—01．28]．http：／／www．mbfaq．corn／ zixun／6O1．htm1． 奉海萍，黄健．我院2004--2006年口服降血糖药应用分析 [J]．中国医院用药评价与分析，2008，8(5)：341．343． 许青．新型降血糖药瑞格列奈 [J]．中国新药与I 床杂志，2001，19(6)：502． 杨华章，陈亮，邝建，等．餐时血糖调节剂瑞格列奈的临床应用 [J]．中国实用内科杂志，2001，21(4)：248—250． 焦凯．餐食胰岛素促泌剂瑞格列奈作用特点与临床应用 【J]．实用糖尿病杂志，2005，1(3)：60． 颜勤明，高祖华．瑞格列奈对初诊Ⅱ型糖尿病患者 卢细胞功能的影响 [J]．中国医师杂志，2005，7(8)：1144—1145． 刘莉，王修乾．格林美脲与诺合龙治疗初发 Ⅱ型糖尿病的疗效比较 [J]．中国误诊学杂志，2005，5(17)：3316． GRELL W，HUMAUS R，GRISS，at a1．Phenylacetic Acid Benzylamides：US 5312924[P／OL]．1994—05—17[2009·01—28]． http：／／patft．uspto．gov／netacgi／nph·Parser? Sectl= PTO2&Sect2 = HITOFF&P= 1&u=％ 2Fnetahtm1％ 2FPTO％ 2Fsearch-boo1．html&r：6&f=G&l=50＆col=AND&d=PTXT&sl=5312924&OS=5312924&RS：5312924． 杨健，许惠钢．一种合成瑞格列奈的工艺：中国，200610052067[P／OL]．2006 11-22[2009．01．28]．http：／／search．cnpat． eom．en／Search／CNViewSearch?wd=vdkvgwkey=2O0610052O67&jsk=search—gb． 雷 P C，巴布J S，萨尔曼 M，等．瑞格列奈的制备方法：中国，02820449[P／OL]．2005．01—26[2009．01—28]．http：／／search． cnpat．tom．cn／Search／CNViewSearch?wd=vdkvgwkey：02820449&jsk=search—gb． 钟慧娟 ．一种制备瑞格列奈的方法：中国，200710103833[P／OL]．2007—10．10[2009—01．28]．http：／／search．sipo．gov．cn／ sipo／zljs／hyjs-yx-new．jsp?recid=CN20O710103833． 唐鹤，李美玉，苑文秋，等．瑞格列奈的合成 [J]．中国医药工业杂志，2008，39(10)：727．729． 卡尔·托马有限公司．(S)(+)一2一乙氧基一4-[N [1-(2一哌啶子基一苯基)一3一甲基．1一丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸，含该化合 物的药物组合物及其制备方法 ：中国，91104984．3[P／OL]．1993—02—10[2009．01．28]．http：／／search．cnpat．com．cn／ Se．arch／CN View／Search?wd=vdKvgwkey=91104984&jsk=search—gb GRELL W，HURNAUS R，GRISS G，at a1．Repaglinide and Related Hypoglycemic Benzoic Acid Derivatives [J]．J Med Chem ，1998，41：5223—5239． 陈万锁，陈志荣．(s)．异丙基．(2．哌啶)苯基一甲基胺的合成方法：中国，200410010505．2【P／OL]．2005—08．31[2009．01． 28]．http：／／search．sipo．gov．cn／sipo／zljs／hyjs-yx—new．isp?recid=CN200410010505． K0LLA N，ELATI K，SAJJA E，et a1．An Improved Process for Repaglinide via an Efficient and One Pot Process of(1S)-3． methyl·1(2一piperidin-1一ylpheny1)butan·1·amine：A Useful Intermediate[J]．Process Chemistry。2006，60(9)：594—597． KALKOTE U R，GURJAR M K，JOSHI S V，et a1．Process for preparing(R，S)一3一methyl一[2一(1-piperidiny1)一pheny1]buty- lamine：US．20040192921[P／0L]．2004—09．30[2009—01．283．http：／／www．freepatentsonline．tom／y2004／0192921．htm1． SAL ^AN M。BABU S．An Efficient and Cost-effective Synthesis of 3-ethoxy一4一ethoxycarbonyl—phenylacetic Acid：A Key Acid Synthon of Repaglinide[J]．Organic Process Research＆ Development，2002，6：184—186． 王迷娟 ，张秋佳，尹大力，等．3一乙氧基_4一乙氧羰基苯乙酸的合成 [J]．中国医药杂志，2006，37(6)：378—379． Progress of Repaglinide and Its Intermediates Synthesis PENG Yong， ZHENG Xuezhong， ZHAO Yanan (College of Chemistry and Material Science，Hebei Normal University，Hebei Shijiazhuang 050016，China) Abstract：The synthetic methods of repaglinide and its intermediates were summarized．Two important in． termediates are S一3一methyl一1一(2．(1-piperidiny1)pheny1)butylamine and 3．ethoxy-4．ethoxycarbony1．phenylacetic acid．The advantage and disadvantage of various methods were compared． Key words：repaglinide；intermediate；synthesis (责任编辑 邱 丽)