抗糖尿病药物瑞格列奈的合成

第46卷 第 3期 2008年 5月 吉 林 大 学 学 报 (理 学 版 ) JOURNAL OF BHN UNIVERSITY(SCIENCE EDITION) Vo1．46 No．3 May 2008 研 究 简 报 抗糖尿病药物瑞格列奈的合成 赵 爽 ，徐志炳 ，鄂晨光 ，李 卓 ，王恩思 ， (1．吉林大学 生命科学学院，长春 130021；2．吉林大学 药学院，长春 130021) 摘要：以4一甲基水杨酸、2一氯苯腈为原料，采用 LDA／DMPU催化羧基化和 Ph P催化缩合反 应为关键步骤合成瑞格列奈，总收率为 10．5％．该合成方法具有工艺路线短、总收率高、操 作简单等优点，适合工业化生产．其中关键中间体及瑞格列奈的结构用元素分析、红外光谱、 核磁共振氢谱及碳谱、质谱和比旋光等方法 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 征． 关键词：瑞格列奈；化学拆分；旋光性；抗糖尿病药物 中图分类号：R977．15 文献标识码：A 文章编号：1671-5489(2008)03-0556-04 Synthesis of Antidiabetic M edicine Repaglinide ZHAO Shuang ，XU Zhi—bing ，E Chen—guang ，LI Zhuo ，WANG En—si ， (1．College ofLife Science，Jilin University，Changchun 130021，China； 2．College ofPharmacy，Jilin University，Changchun 130021，China) Abstract：Repaglinide(a new antidiabetic medicine)，(S)一(+)-2一ethoxy-4-[N-[1一(2-piperidinopheny1)一 3一methyl一1一buty1]aminocarbonylmethy1]benzoic acid，was synthesized by means of Ph3 P catalyzed condensa— tion and LDA／DMPU catalyzed carboxylation as pivotal steps from the starting materials 4一methylsalicylic acid an d 2-chlorobenzonitrile．Repaglinide was synthesized in a total yield of 10．5％ ．The structures of the target molecule and the key intermediates were confirm ed by IR， H NMR，”C NMR ， elemental an alysis，specific rotation and MS techniques． Key words：repaglinide；chemical resolution technique；optical rotation；antidiabetic medicine 瑞格列奈(Repaglinide，NovoNorm，AG—EE 623 ZW)是一种胰岛素释放促进剂_lj，其化学名为 (s)一(+)-2一乙氧基4一[N-[1一(2一哌啶基苯基)一3一甲基一1一丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸，主要用于非胰岛 素依赖型(NIDDM型／Ⅱ型)糖尿病患者的治疗．该药疗效确切、剂量小、副作用较低 J． 最近，文献 [3，4]报道 了模型化合物外 消旋瑞格列奈和瑞格列奈 的关键 中间体 3一甲基一1一 [2一(1一哌啶基)苯基]丁胺的合成．本文设计以4一甲基水杨酸和2一氯苯腈为原料，采用联二脲／1，3二甲 基丙撑脲(LDA／DMPU)催化羧基化和 Ph P催化缩合反应为关键步骤合成瑞格列奈，总收率为 10．5％．该合成方法具有合成工艺路线短、总收率高、操作简单等优点，适合工业化生产．合成路线如 图 1所示． 1 仪器与药品 采用 XT4显微熔点测定仪(北京电子光学设备厂)测定熔点，采用 FTS一135型(美国 BIO—RAD公 司)红外光谱仪测定红外光谱，KBr压片．采用 UNITY-400型(美国 Varian公司)核磁共振仪测定 收稿 日期：2007-06-28． 作者简介：赵 爽(1980一)，男，汉族 ，博士研究生，从事药物化学的研究，E—mail：zs8072@163．tom．联系人：王恩思(1955～)， 男 ，汉族，博士，教授，博士生导师，从事天然药物化学与合成的研究，E—mail：wangss@jlu．edu．cn． 基金项目：吉林省科技厅基础研究项 目基金(批准号：20030550-4)． 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 3期 赵 爽，等：抗糖尿病药物瑞格列奈的合成 557 3 f-Bu s-(+15 cH O H LDA／DMPU c O EI 83％ 口 75％ C N 4 f—Bu NaOH(aq) 80％ 5 1)N-Acetylglutamic acid 2)NaOH(aq) 50％ 6 Repaglinide Fig．1 Synthetic route of repaglinide H NMR，¨C NMR ， TMS为内标．采用 Vafio EL(德国Elementar公司)元素分析仪进行元素分析．采用 美国 Perkin Elmer Polarimeter 341 L旋光测定仪测定旋光值．采用美国 LCQ电喷雾质谱仪测定质谱．试 剂和溶剂均为国产分析纯，柱色谱用硅胶G(200～300目，青岛海洋化工厂分厂生产)． 2 化合物的合成 本文对文献[5～8]的方法进行改进． 2．1 化合物1的合成 将无水 K：CO 95．3 g(0．69 mo1)加入 2一羟基4一甲基苯甲酸50．0 g(0．33 too1) 与 100 mL DMSO的混合溶液中，在 35～40℃下30 min内滴加溴乙烷 44．4 g(0．41 mo1)，此温度下反 应 2 h，再滴加溴乙烷44．4 g(o．41 mo1)，继续搅拌反应 10 h，降至室温后 ，加入甲苯稀释，过滤，滤液 加水，用甲苯萃取，无水 Na：sO 干燥，旋干，经硅胶柱层析( (乙酸乙酯)：V(石油醚)=1：30)，得 无色透 明油 状 物化合 物 1，67．0 g(产 率为 98％)． H NMR(399．95 MHz，CDC1 ) ：7．71 (d，J=8．0 Hz，1H，AT一)，6．75～6．77(m，2H，Ar_-)，4．36(q，J=8．0 Hz，2H，一OCH2CH3)，4．11 (q，J=8．0 Hz，2H，一OCH2CH3)，2．35(s，1 H，Ar__CH3)，1．47(t，J=8．0 Hz，3H，一CH2CH3)，1．38 (t，J=8．0 Hz，3H，一CH2CH3)；”C NMR(100．56 MHz，CDC13)8：166．00，158．39，143．77，131．27， 120．55，117．54，113．78，64．14，60．07，21．42，14．41，13．95． 2．2 化合物2的合成 在 一75℃和 N，保护条件下，加入联二脲(LDA)8．2 g(76．96 mmo1)和 120 mL 干燥THF溶液，缓慢滴加24 mL 1，3一二甲基丙撑脲(DMPU)溶液，一75℃下向该体系滴加化合物 1 8．0 g(38．5 mmo1)和40 mL干燥 THF混合液，搅拌2 h后，通入干燥的 CO：气体，反应液颜色由深红 褪至棕黄色时停止反应，升至室温，加水 ，用质量分数为 10％硫酸调 pH到 7．5～8．5，成盐除去有机 相杂质，调水层 pH到 2以下，用异丙醚萃取，旋干，用( (甲苯)： (石油醚)=1：0．9)重结晶得白 色固体化合物2，5．8 g(产率为 60％)，m．P．74～76 oC． H NMR(399．95 MHz，DMSO—d )6：12．40 (s，1H，一COOH)，7．57(d，J=8．0 Hz，1H，Ar__H)，7．03(s，1H，Ar__H)，6．90(q，J=8．0 Hz，1H， Ar__H)，4．26(q，J=8．0 Hz，2H，一OCH2CH3)，4．09(q，J=8．0 Hz，2H，一OCH2CH3)，3．61 (s，2H，一CH2COOH)，1．34(t，J=8．0 Hz，3H，一C}{3)，1．30(t，J=8．0 Hz，3H，一C}{3)；¨C NMR (100．56 MHz，DMSO—d6)8：172．03，165．73，157．39，140．74，130．41，121．16，119．02，114．86， 64．08，60．17，40．67，l4．51，14．08． 2．3 化合物4的合成 将邻氯苯腈100．0 g(0．73 too1)，哌啶72．0 g(O．84 mo1)溶于300 mL DMF中， 加入K：CO 116．5 g(0．84 too1)，加热回流72 h，冷至室温，加水，用氯仿萃取，无水 Na：sO 干燥，旋 干，经硅胶柱层析( (丙酮)： (石油醚)=1：30)得白色棒状晶体化合物 4 92．0 g(产率为 83％) m．P．38～39℃，回收原料 18．0 g； H NMR(399．95 MHz，CDC1 ) ：7．55(dd，J=1．6 Hz，J=7．6 Hz， 1H，Ar__H)，7．47(t，J=7．6 Hz，1H，Ar__H)，7．00(s，1H，Ar_一H)，6．98(t，J=8．0 Hz，1H，Ar H)， 维普资讯 http://www.cqvip.com 558 吉 林 大 学 学 报 (理 学 版) 第46卷 3．17(t，J=4．0 Hz，4H，Ar_-N一，2×一CH2一)，1．8～1．75(1TI，4H，2×一CH，一)，1．63～1．57 (1TI，2H，mCH2一)；”C NMR(100．56 MHz，CDC13)6：156．80，134．15，133．50，120．91，118．61． 105．76，53．02，26．02，23．96． 2．4 外消旋化合物5的合成 取干燥乙醚，镁条6．7 g(0．28 too1)，异溴丁烷 38．0 g(0．28 too1)制得 i-BuMgBr．向上述反应液中滴加60 mL(V(甲苯)： ( I’HF)=4：1)含 10．0 g(0．054 too1)化合物4的混 合溶液，回流反应 10 h至原料消失．于 一15℃下，将上述产物滴加到 150 mL浓氨水和等量的饱和 NH C1混合液中，滴完后，用乙酸乙酯萃取，旋干有机层，加入 100 mL甲醇，在0℃下，缓慢加入 2 g (52．6 mmo1)NaBH ，室温反应 2 h，旋干，加入 100 mL 1mol／L Na0H溶液，乙酸乙酯萃取，旋干有机 层，经硅胶柱层析 (乙酸 乙酯)，得淡黄色油状外消旋化合物 5 9．5 g(产率为 72％)； H NMR (399．95 MHz，CDC13)6：7．34(dd，J=1．6 Hz，J=7．6 Hz，1H，Ar_-H)，7．19(t，J=7．6 Hz，1H，Ar_-H)， 7．14(1TI，2H，2×Ar—H)，4．47(t，J=8 Hz，1H，Ar—CH—N一)，2．86～2．78(1TI，4H，Ar—N一 。 2×一CH2一)，1．74～1．69(1TI，6H，3×一CH2一)，1．60～1．53(1TI，5H，一CH一，一CH’一 ，一NH')， 0．94(t，J=6 Hz，6H，2×一CH3一 )； C NMR(100．56 MHz，CDC1 )6：152．22，142．71，127．09． 126．34，124．40，120．95，54．91，48．56，47．69，26．63，25．31，24．24，23．12，22．39． 2．5 S一(+)化合物5的拆分 取6．0 g(24．4 mmo1)的外消旋化合物 5和4．6 g(24．4 mmo1)N一乙酰谷 氨酸，加入80 mL丙酮，加热回流下，加入 8 mL甲醇使体系成透明液，冷却至室温，搅拌过夜，滤出 白色固体4．2 g，用丙酮洗固体物2次，再次经60 mL丙酮和6 mL甲醇重结晶后得白色固体物 2．7 g， 1TI．P．168～171℃．将该化合物置于 100 mL 1 mol／L的 Na0H溶液中，搅拌 30 rain，乙醚萃取，无水 MgS0 干燥，旋干，得无色透明液体s一(+)化合物 5 1．5 g(产率为50％，以3 g S一(+)化合物5为原 料计算)，[ ]2。0=+6．9(c 1，甲醇)，与文献[8]值相符． 2．6 化合物6的合成 将5．0 g(20．3 mmo1)S一(+)化合物 5溶于50 mL无水乙腈中，依次加入 6．0 g (23．8 mmo1)化合物 2、6．0 g(22．9 mmo1)三苯膦、8 mL(57．3 mmo1)三乙胺和 1．8 mL(19．1 mmo1) CC1 ，室温搅拌反应 24 h，经硅胶柱层析( (乙酸乙酯)：V(石油醚)=1：2)得白色固体化合物 6 7．3 g(产率为 75％)，1TI．P．117～118℃； H NMR(399．95 MHz，CDC13)6：7．74(d，J=8．0 Hz，1H， 一 CONH)，7．24～7．17(1TI，2H，2×Ar_-H)，7．06～7．05(1TI，2H，2×Ar__H)，6．84(s，1H，Ar_-H)， 6．83(d，J=8．0 Hz，H，Ar_-H)，6．61(d，J=8．0 Hz，1H，Ar—H)，5．38(q，J=8．0 Hz，1H，>CH—N)， 4．35(q，J=8．0 Hz，2H，mC00CH2一)，3．97～4．06(1TI，2H，一OCH2CH3)，3．53(s，2H，ArCH2CO一)， 2．87～2．95(1TI，2H，Ar—N—CH2一)，2．55～2．63(1TI，2H，Ar__N—CH2一)， 1．65～1．74 (1TI，2H，一CH2)，1．48～1．58(1TI，7H，3×一CH2，一CH一 )，1．41(t，J=6．8 Hz，3H，CH3CH2一 )，1．36 (t，J=6．8 Hz，3H，CH3CH2一 )，0．92(d，J=4．0 Hz，3H，CH3CH一 )，0．90(d，J=4．0 Hz，3H， CH CH一 )；”C NMR(100．56 MHz，CDC1 )6：168．73，166．22，158．85，152．53，141．00，138．72， 132．06，127．91，127．64，125．05，122．78，120．81，119．57，113．92，64．57，60．72，54．98，49．75， 46．68，44．30，26．75，25．35，24．15，22．76，22．53，14．66，14．28． 2．7 瑞格列奈的合成 将 5．0 g(10．4 mmo1)化合物 6溶于50 mL乙醇中，加入 10 mL 2 mol／L的 Na0H溶液，60℃下反应 2 h，旋干，CH C1 萃取，无水 Na SO 干燥 ，旋干，用( (乙醇)：V(水)= 2：1)重结晶得白色固体瑞格列奈4．0 g(产率为80％)，1TI．P．130～132℃，[ ]2D0=+6．9(c 1，甲醇)， 与文献[8]值相符． H nml~(399．95 MHz，CDC13)6：10．93(s，1H，一COOH)，8．10(d，J=8．0 Hz，1H， 一 CONH)，7．20～7．23(1TI，2H，2×Ar_-H)，7．05～7．12(1TI，2H，2×Ar_-H)，6．96～6．99(1TI，3H， 3×Ar_-H)，5．33～5．34(1TI，1H， >CH—N)，4．15～4．24(1TI，2H，0CH2一)，3．55(s，2H， 一 COCH'一Ar)，2．92～2．96(1TI，2H，N—CH’一)，2．63～2．65(1TI，2H，N—CH2一)，1．53～1．72 (1TI，8H，4×——CH2)，1．50(t，J=8．0 Hz，3H，CH3CH2——)，1．46～1．48(1TI，1H，CH)，0．91～0．93 (nl，6H，2×CH3一 )；”C NMR(100．56 MHz，CDC13)6：168．20，165．24，157．46，152．43，143．26， 138．52，133．81，127．93，127．83，125．11，122．91，122．76，116．33，113．20，65．91，54．94，50．08， 维普资讯 http://www.cqvip.com 第3期 赵 爽，等：抗糖尿病药物瑞格列奈的合成 559 46．64，43．94，26．74，25．28，24．04，22．70，22．48，14．52．质谱 (ESI)准分子离子峰[M+H] m／z(％)：453．2(100)，与瑞格列奈分子量 (452．58)相符．红外吸收光谱 (em )：3 308( )， 2 986—2 805( cH)，1 636，1 687(PC----~O)，1 607，1 567，1 491，1 449( )，1 217，1 091( c州 )， 1 300( 一 。)，与光谱集 1 068图一致．元素分析 c砑H N O 实验值 (计算值 )：C 71．50％ (71．65％)，H 7．63％(8．O2％)，N 5．98％(6．19％)． 综上，本文以4．甲基水杨酸、2．氯苯腈为原料，采用 LDA／DMPU催化羧基化和 Ph P催化缩合反 应为关键步骤合成了瑞格列奈，总收率为 10．5％．该路线中以两步反应合成瑞格列奈的关键中间体化 合物2，避免了原合成路线_3 的六步反应，提高了化合物 2合成的总收率，并简化了原合成工艺．以 廉价易得的邻氯苯腈为原料经两步合成出外消旋胺化合物 5；进而采用传统的化学拆分手段，利用 L．N．乙酰谷氨酸拆分出光学活性胺 ．s．(+)5，最后经偶联、碱性水解得到具有旋光性合格的瑞格列奈． 该方法 目前尚未见报道，其合成工艺简单，反应条件温和，有利于工业化生产，降低了生产成本，为生 产治疗糖尿病药物瑞格列奈提供了简便易行的方法． [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] 参 考 文 献 LIAO Bin，LIAO Qing-jiang．The General Situation of New Drugs in the Foreign Research in 1998[J]．Progress in Pharmaceutical 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