欧盟人用药品风险管理制度指南_二_

药物警戒 Chinese Journal of Pharmacovigilance 2008年 7月 第 5卷 第 4期(总第 22期)⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯ 4.5安全性特征描述 所谓安全性特征描述应当是对一个药品已识别 风险、重要潜在风险以及其他重要的遗失(忽视)信息 进行综述。这些信息应当告知任何可能使用该药品的 公众其可能遭受的风险和突出的安全性问题,并向公 众保证将在上市后进行相关的调查、研究,以真实还 原其风险/效益状况。对产品安全性特征进行描述, 重在帮助企业与政府管理人员认识到应当重点关注 和收集哪些方面的数据,以利于药物警戒 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 (Phar- macovigilancePlan)的制定。 同时,风险管理计划中安全性特征描述还将为下 一步采取的风险最小化措施奠定基础。该指南中所提 及的有关安全性特征描述的要素仅仅是起指导作用 的,安全性特征的描述肯定还包括其他因素,这主要 取决于具体产品的特异属性和其研发计划;相反,对 于已上市产品出现的新的安全性问题,在进行安全性 特征描述时可能只包括其中的部分要素。 4.5.1非临床 在进行安全性特征描述时,此部分内 容主要是在临床数据不足以说明其安全性问题时的 补充,例如:毒理(包括多剂量毒理研究、生殖 /发育 毒性、肾毒性、肝毒性、遗传毒性、致癌性等) ;一般药 理学(包括QT间期延长在内的心血管系统 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现、神 经系统表现等)药物相互作用;其他与毒性相关的信 息与数据。 与此相关的人体试验应当被论证。如果该产品适 用人群较为特殊,应当考虑设计和开展其他特异性的 非临床试验。 4.5.2临床 4.5.2.1使用人群安全性数据的局限性 鉴于临床试验安全性数据的局限性(这主要由 研究人群的样本量,以及纳入和排队 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 的设定所 造成) ,因而由此所做出的对某一药品安全性的推断 是不充分的,故应对上市后可能发生的安全性问题进 行讨论与明确。尤其应当考虑的是,在具体医疗实践 中,目标人群及预期人群大规模使用时可能出现的安 全性问题。 为评价人用安全性数据的局限性,研究人群的样 本规模应当在设计“人数”与“人时”(人 -年,人 - 月)时予以具体细节考量。设计时应当考虑到统计的 问题,以及与之相关的人群(例如年龄、性别)、研究类 型(例如随机对照试验、开放临床试验、观测性研究) 分层和其他变量(例如剂量、适应证、疗程等)的影响 等。在估计其局限性或在设计其样本量时,应考虑可 监测到的药品不良反应的发生频次,同时还应考虑 到,可能发生的迟发型不良反应(例如恶性肿瘤)由于 研究时间的问题极有可能未列入其中。 欧盟人用药品风险 管理制度 档案管理制度下载食品安全管理制度下载三类维修管理制度下载财务管理制度免费下载安全设施管理制度下载 指南(二) 陈易新(译) (国家食品药品监督管理局药品评价中心,北京 100045) 中图分类号:R954 文献标识码:B 文章编号:1672-8629(2008)04-0235-04 译者注:药品风险管理制度体系在欧美药品监管中发挥的作用越来越大。关注药品的安全,并从 安全风险管理的角度来梳理药品监管的整体制度安排,对于面临药品“风险高发期和事故凸显 期”的我国药品监管状况而言应当具有重要的意义。本译文旨在介绍欧盟药品风险管理的制度规 划与相关背景,期望能对我国药品风险管理发挥一定的借鉴作用。 作者简介:陈易新(1972-) ,女,博士,副研究员,药品不良反应监测。 !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! ! ! ! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! ! ! ! ! 译 文 译 文 T r a n s l a t i o n 235 药物警戒 ChineseJournalofPharmacovigilance 2008年 7月 第 5卷 第 4期(总第 22期) ⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯ ⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯ 对上市后使用人群(非研究性质)的要求为,一旦 一种药品通过许可上市,上市许可持有者(MAH)应 当提供其上市后人群使用的数据。假设一种药品以一 个固定剂量被服用一段时间,只有当使用量累积到以 公斤为计量单位时,其在人群中的暴露数据才是有效 的。但是这种假设对很多种药品都是不适宜的,例如 儿童或者复杂的不同适应证和年龄的人群不可能纯 粹的采用上述方式,而应当采用其他的方法。 只要有可能,应当提供基于市场研究层面的关于 药品暴露的更为精确的数据。当在决定采用何种方法 应用于暴露数据的时候,药品的使用方法应当是非常 重要的被考虑的方面。例如,长期服药,较为适当的是 采用“患者-年”的方法。但是,当使用是典型限制性 的,其被应用是一种固化的方式,例如抗生素的一个 疗程,计算疗程剂量包装消费量的方式可能是更为适 宜的。对于收集到的相关信息,应当根据不同的相关 变量,例如年龄、适应证、剂量、疗程等进行统计。 4.5.2.2上市前未被列入研究范围的人群 安全性特征描述时,应当考虑到在上市前阶段未 被纳入到研究范围或者仅仅在一个非常小的程度下 被研究的人群,其主要目的是预测该产品上市后的安 全性。 安全性数据的局限性还应当考虑与目标人群相 关的纳入和排除标准的设定,尤其是在排除标准并未 作为下一步上市时的禁忌人群时。在讨论目标人群与 临床试验阶段暴露人群的差异性时,试验设计本身的 差异性,例如是在专科医院还是全科门诊,也是十分 值得关注的,而这是单纯靠明晰纳入与排除标准无法 解决的。 讨论时应当考虑到以下人群(但是不局限于此): 儿童;老年人;孕妇和哺乳期妇女;有并发症的患者 (诸如肝、肾疾病患者);患有其他严重疾患的患者;具 有已知与之相关的遗传特异质患者;不同种族和(或) 人种。 上市后对于安全性特征描述的更新,一定要将已 意识到的实际使用情况(包括不按说明书使用)与产 品特征概述中的有关内容(预期使用方向、适应证、禁 忌证)进行对照说明。 对于新发现的安全问题,一定要有所描述,尤其 对于那些在上市前阶段研究时未覆盖的人群,但在进 行产品特征性描述时可能暗示允许的情况。 对于由于安全性问题而由药政部门采取行政决 策的信息,在此也应描述。 4.5.2.3不良事件/不良反应 在此部分,要求 MAA/MAHs对已经认识到和潜 在的风险进行罗列,并加以特征性描述或者评价。 (1)对已认识到的风险进行进一步的评价。 MAA/MAHs要对已有所认识的重要不良事件 /不良 反应进行非常具体而细化的描述,主要包括严重的、 发生频度较高的、以及会对风险 /效益评价产生重要 影响的事件和反应。阐述这部分内容时,要尽可能的 提供相关证据性信息,包括对其因果关系的评价,严 重性、严重分级、频度、可追溯性以及风险群体的描 述,对风险影响因素和潜在发生机制也应当予以分 析。实际上,作为药物警戒计划中很重要的内容,应当 经常地进行针对上述不良事件 /不良反应的评估与 分析,例如在正常情况下发生的频度、严重程度、后果 以及风险群体等。 (2)对潜在风险的深入评价。在此部分应当对重 要的潜在风险进行描述。对于可以判断该潜在风险的 所有证据性资料应当进行分析与阐述。任何重要的、 可能被预期的潜在风险,均应对与其相关的特征性数 据与资料进行深入的评价。 (3)风险性数据的表述。对于所有可获得的信息, 在对其风险要素进行细节分析与表述时,应当遵循以 下原则:①重要不良反应的发生频度应当被表述,但 同时也应考虑数据的来源。对于已经上市的产品,报 告率来自于自愿 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 的不良反应 /不良事件数量(分 子)和销售量(分母)。而在通常情况下,报告率极有可 能低于一个不良反应的实际发生率。当需要某一个重 要的不良反应发生率的时候,通常会开展系统的研 究,例如临床试验或者流行病学研究,只有在这样的 前提下,才可能掌握使用某一药品的人数以及因其所 导致的不良反应发生的人数。②在描述分母时应当采 用适宜的方式。例如,患者的数量或者“患者-时”或 者等效单位(疗程、处方等)。使用频数参数时,务必要 非常清晰地表述,例如发生率(incidenceproportion) 是以患者为分母,而发生比(incidencerate)是以“患者 译 文 T ran slatio n 236 药物警戒 ChineseJournalofPharmacovigilance 2008年 7月 第 5卷 第 4期(总第 22期)⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯ -时”为分母,同时,还应提供可信区间。当采用“患者 -时”时,通常假定所发生的伤害是不变的,并且持续 超过跟踪时间,否则,它就应当被剥离而归属于其他 类别以保持其假定的成立。主要风险的发生部位与出 现时机均应被识别和确认,并对不良反应 /不良事件 在整个人群以及相关人群的发生比(率)加以描述。③ 对于重要的已确认的风险,应当给出其绝对和相对发 生率。计算绝对发生率(与可以获得的安慰剂和活性 对照相比)应当以可获得的最好证据(例如荟萃分析) 的方法,对每一个人群进行的所有研究(包括完全控 制研究、适应证延伸的控制研究以及其他临床研究) 进行分析。当对事件进行汇总分析时,应当采用适用 于海量信息处理的残存率技术方法。风险累积函数能 够提供一个简洁、直观的对于不同不良反应中最明显 风险的比较。上述数据可以用研究对象(研究活性物 质与安慰剂在不良事件方面的区别)、风险因素(例如 剂量、性别、年龄)对其分层。④对于重要的已确认的 和潜在风险的潜在影响,应当从以下方面进行说明: 证据强度、真伪的辨别、证据的性质、潜在的可能对公 众健康带来的负担、致病率和患者死亡率。用结构性 的格式记录这些内容,将会有助于对一个安全性问题 的潜在意义进行评估。本指南鼓励用剂量、时间和风 险因素为主导,对安全性问题进行分类。可以从病例 分析入手,对识别和确认敏感患者给予更多的关注; 可以将对不良反应的深入评价作为药物警戒计划的 组成部分。 4.5.2.4已确认和潜在相互作用(包括食品与药品以 及药品与药品的相互作用) 应当对已知的和潜在的药代动力学和药理学作 用进行分析,以探讨由此而发生的相互作用。对每一 个支持相互作用发生的信息以及可能的作用机制进 行总结,并对不同的适应证在不同的人群中可能发生 的潜在风险予以探讨。 此处还应当声明,将会针对此内容进行更深入地 研究。 4.5.2.5流行病学 对于适应证的流行病学应当予以分析、讨论。分 析内容应当包括发病率、患病率、致死率以及相关的 年患病率,同时要尽可能的利用年龄、性别、人种和 (或)种族对其进行分层。只要有可能,流行病学在不 同地区的差异性也应当被分析、讨论(因为适应证的 流行病学在不同地区间会存在差异),但是在此处重 要的是针对欧盟本地的流行病学。 此外,对于重要的不良事件要进行深入研究,分 析这些不良事件在具备药品适应证范围、患者范围 (例如背景发生率)内的发生率是有用的。如果可以获 得的话,有关某个不良事件风险因素的相关信息也是 有用的。例如,对于一个用于治疗前列腺癌的产品的 适用人群大多会是超过50岁的男性,同时这部分人 群也是心肌梗死的高发群体,如果怀疑该产品可能引 起心肌梗死,比较理想的状况是,可以知道在前列腺 癌患者或者同年龄阶段组的男性有多少这样的病例, 而不是由产品可引发多少这样的病例。 4.5.2.6药理学分类效应 对产品安全性特征描述时,在此处应当确认,被 认识到的风险从药理学分类角度应当是显而易见的。 如果一个风险从药理学分类角度来讲是显而易 见的,但认为这个风险不构成一个与产品相关的安全 性问题,对此要做证实与说明。 4.5.2.7欧盟的其他要求 MAA/MAH应当对以下方面进行分析、讨论。如 果认为一个潜在风险“有意义”,应当进行进一步地确 认;如果是重要的潜在风险,应当在“风险最小化及其 所需条件评估”部分对如何减少和最小化这种风险予 以阐述。此处所指的“有意义”是指其出现与发生存在 合理的可能性。以下方面,如果MAA/MAH认为哪方 面与其具体的产品无关,应当给出理由,并予以声明。 (1)与过量相关的潜在风险。一些特殊的患者,例 如治疗谱非常窄,应当给予特别关注。同样,对于一个 具有显著毒性和(或)在目标人群超剂量使用风险的 药品也应当被给予特别关注。 (2)可能造成传染源传播的潜在风险。MAA/MAH 应该就可能造成传染源传播的潜在风险进行分析、讨 论,主要内容请参照《可疑与药品有关的传染源传播 报告指南》(Guidelineonreportingofsuspectedtrans- missionofanyinfectiousagentviaamedicinal) (3)因非法目的误用而引发的潜在风险。应当考 虑,药品可能会被误用,如其目的是非法的,其后果也 译 文 T ran slatio n 237 药物警戒 ChineseJournalofPharmacovigilance 2008年 7月 第 5卷 第 4期(总第 22期) ⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯ ⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯ 聚合物出现沉淀,也是其引发严重 不良反应的重要因素。同时我们也应注意到,双黄连 注射剂药品说明书的【用法用量】、【不良反应】及【注 意事项】的内容标识不详细;临床用药过程中存在给 药剂量过大、联合用药、输液距配液时间过长、用药前 没有进行肝肾功能检查、适应证选择不合理等现象, 也增加了双黄连注射剂引发不良反应的风险[16,17]。 为保障本品临床安全应用,建议药品生产企业应 密切关注双黄连注射剂的不良反应,对产品进行安全 性再评价,研究引起不良反应的原因并探讨减少其发 生的措施。临床应严格按照其说明书规定的适应证范 围使用,对有药物过敏史或过敏体质的患者应避免使 用,静脉输注本品时不应与其他药品混合使用,并注 意避免快速输注。在用药过程中应加强监护,备好抢 救设备及药品,一旦发现过敏症状及时救治。药品监 管部门应修订双黄连注射剂的说明书,增加安全性方 面的信息。 近年来,随着我国药品不良反应监测体系的不断 完善,药品不良反应信息呈现快速增加的态势,为发 挥药品不良反应监测工作的预警作用提供了良好的 信息基础。山东省药品不良反应监测中心在工作中强 化药品不良反应信息利用度的提高,通过对自愿报告 体系发现的严重病例进行分析与评价,结合文献报道 与临床实际发生情况,发掘药品警戒信号,并以组织 专家重点评价的方式,研究上市后药品的风险因素, 为上级药品监督管理部门对药品的安全监管提供技 术支持,也有效地发挥了药品不良反应监测工作对公 众用药安全的保障作用。 参考文献: [1]国家药品不良反应监测中心,国家食品药品监督管理局药 品评价中心编译.WHO药品不良反应术语集[M].北京:中 国医药科技出版社,2003. 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(收稿时间:2007-11-23 责任编辑:赵燕) 将会是一个潜在风险。在能达到的前提下,可以借助 一些方法和手段来尽可能缩小这种风险。例如,添加 颜色和(或)增加特殊口感、限制包装尺寸、控制发放 范围等。相关内容可以在“风险最小化及其所需条件 评估”部分予以说明和讨论。 (4)因药品核准标示外使用而带来的潜在风险。 不遵循说明书使用药品可能造成安全性问题的发生, 应当予以分析和讨论。这类情况对那些适应证被严禁 限于部分人群,或者因安全性的原因部分人群属禁忌 范围的药品尤其适用。同时,还应当对可能被应用于 其他疾病而产生潜在危害的情况予以讨论和说明。 (5)药品核准标示外使用于儿童而带来的潜在风 险。某种药品无论是治疗还是预防,如果被应用于儿 童时未遵照药品说明书,可能带来潜在风险,应当予 以说明和讨论。 (收稿时间:2008-05-08 责任编辑:赵燕) 译 文 T ran slatio n (上接第230页) !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 238