gmp无菌药品老生产线改造风险控制设计

1 从应对新版GMP角度谈无菌生产设 备的利旧改造与相关问题 田耀华 上海新先锋药业有限公司高级工程师 中国制药装备杂志编审 中国制药机械技术网技术总监www.phmach.cn 讲座提纲 1.粉针联动线“1拖n”改造问题1.粉针联动线“1拖n”改造问题 2.（粉体）分装机究竟用何隔离技术2.（粉体）分装机究竟用何隔离技术 3. （粉体）分装机与轧盖机的利旧改造， 以及洗瓶与隧道烘箱利旧注意点 3. （粉体）分装机与轧盖机的利旧改造， 以及洗瓶与隧道烘箱利旧注意点 4.几个无菌对接传递的简易 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 4.几个无菌对接传递的简易方案 5. CIP洗清效果与喷嘴设置问题5. CIP洗清效果与喷嘴设置问题 1粉针联动线“1拖n”改造问题 • 1.1问题的提出 • 粉针生产联动线的主要设备由洗瓶机、隧道式灭 菌烘箱、分装机以及轧盖机等组成，往往一条500- 600瓶/min的生产联动线将由2台洗瓶机、1台隧道式 灭菌烘箱、2台分装机以及2台轧盖机组成。因而，对 1台隧道式灭菌烘箱配2台分装机设置的方案，俗称为 “1拖2”；若1台隧道式灭菌烘箱配n台分装机设置的 方案，则称好“1拖n”。新版GMP实施后，有人对“1 拖n”方案产生了质疑，其认为国外粉针联动线大都 是“1拖1”，若“1拖n”的话会影响A级区域的单向 流系统的形成，从而破坏该区域动态悬浮粒子。也有 人认为，为求产量，不改变原来“1拖n”的设置，只 是在相关位置加层流保护便可。 1粉针联动线“1拖n”改造问题 • 1.2分装机“1拖n”设 置的简述 • 工作原理：当西林瓶 从隧道式灭菌烘箱中 出来后，经缓冲转盘 进入进瓶输送带，再 分流至与各分装机的 进瓶对接输送带中， 再经各分装机的定量 药粉充填与压入胶塞 后，通过各分装机的 出瓶对接输送带汇入出 瓶输送带，最终送入 轧盖工段。 1粉针联动线“1拖n”改造问题 1.3对分装机“1拖n”设置的探讨 前提，即分装机、缓冲转盘、进/出瓶输送带、 进/出瓶对接输送带区域均采用层流加硬隔离结构。 • ●对“1拖n”影响A级区域的单向流系统的探讨 有人认为：“1拖n”的话会影响A级区域的单 向流系统的形成，从而破坏该区域动态悬浮粒子。 其理由是引自新版GMP附录1第九条，即：高风险 操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直 接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接 操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该 区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均 匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当 有数据证明单向流的状态并经过验证。 1粉针联动线“1拖n”改造问题 • 在硬隔离中，除P点下方窄区域外，不管是进入空 西林瓶还是装入药粉并盖好胶塞的西林瓶，其均 能在单向流的保护下。唯有P点下方窄区域的西林 瓶不能受单向流保护，这是因为下方出瓶输送带 会被上方进瓶对接输送带所挡住。现来分析一下P 点处下方区情况：(1)P点处下方西林瓶已处于盖 好胶塞状况。在A/B区域中，虽说此处的微混流， 但此处西林瓶已处相对密封状况，未处于完全暴 露状况；(2)每个盖好胶塞的西林瓶在P点下方窄 区域的时间是瞬间的，以上挡住2个瓶径间距而 估，分装机速度为300瓶/min也就0.4s，180瓶 /min也就0.67s。 2010???GMP??-??6??? http://www.yaojia.org/forum.php?mod=viewthread&tid=28747&fromuid=1023 2 1粉针联动线“1拖n”改造问题 • 现对此分析：(1)按新版GMP附录1第十三条：无菌 药品的生产操作环境可参照 表格 关于规范使用各类表格的通知入职表格免费下载关于主播时间做一个表格详细英语字母大小写表格下载简历表格模板下载 中的示例进行选 择中注2认为：“根据已压塞产品的密封性、轧盖 设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选 择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级 送风环境应当至少符合A级区的静态要求。”这里 P点下方窄区域的微混流是在A/B级中，其能达到A 级区的静态要求。因此，P点处下方的盖好胶塞西 林瓶被染风险极小，也与法规要求相吻合； 1粉针联动线“1拖n”改造问题 • (2)P点处下方的盖好胶塞西林 瓶所处的时间是瞬间的，相对 分装位分装头下敞开的西林瓶 而言，其所处非单向流时间更 长。因为，一般层流处分装头 上部，而分装头由许多零件组 成，此位正好挡住上部单向 流，分装头敞开的西林瓶也处 于瞬间微混流，以双头分装机 为例，一般需过6-8个瓶径间 距。对此，新版GMP附录1第十 条中二款认为：“灌装或分装 时，由于产品本身产生粒子或 液滴，允许灌装点≥5.0μm的 悬浮粒子出现不符合 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 的情 况。”。 1粉针联动线“1拖n”改造问题 • ●对“1拖n”设置中n数的探讨 • 有人为求产量，其n数可任意变多，甚至“1拖4”设置。“1 拖n”设置问题是操作人员的进入，分装机台数越多，其衍生 出操作人员增加，其有操作、胶塞输运、抽装量、装粉铝瓶 输运等人员，而这些操作人员穿A/B级着装进入其B级区域 内，过多的人员进入会使B级区域内悬浮粒子超标，严重时浮 游菌、沉降菌、表面微生物的超标。曾作过人员不同动作时 的发尘量试验，试验者穿着洁净服，在洁净生产环境内做各 种标准动作。若做坐着站起或站着坐下动作，≥0.3μm的尘 埃粒为2 500 000 pc/min；若以0.9 m/s速度走动，≥0.3μm 的尘埃粒为5 000 000 pc/min。，也有人研究：当一个人穿 着无菌服在无菌室做以下动作时，可以产生大于0.5 µm微粒 的数量如下：坐着很慢的手臂或身体移动可以产生105~106个 /min；很慢的行走可以产生106~107个/min；不规则的猛烈运 动产生107或更多/min。这些数据说明，操作人员数量、操作 方式等均对B级区域会产生影响，也就是说，n数不能太大。 一般n=2(即“1拖2”)，超过此数需经实验数据及风险评估。 1粉针联动线“1拖n”改造问题 1.4分装机“1拖n”设置的条件 • 分装机“1拖n”设置不是无条件的，具备条件方能满足GMP。 • (1)分装机、缓冲转盘、进/出输送带、对接区域均采用层流加 硬隔离结构。 • (2)由于“1拖n”设置中，P点处下方盖好胶塞西林瓶有瞬间处 微混流状，则应在分装机出口或应入轧盖工序前设置一 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 装 置，以检测每个瓶子均已盖上胶塞且已按要求盖上。 • (3)一般设置为“1拖2”，还需对进入B级区域操作人员数限 定，以SOP从规定上限制操作人员的动作，也需对进入人员数 进行风险评估与验证，在确保A级区域达标的同时，更需确保B 级区域达标。此外，n≥2时，更需实验数据及风险评估。 • (4)B级区域的洁净空调系统的合理设计，如送回风形式、人物 流的设计、压差等方面的优化。同时，最好不要用层流车，因 其吸走大量B级风，使B级局部混流，从而破坏B级指标。 • (5)从设备选择、清洁、物料传递等方面严格控制流动污染和 表面污染，以使B级区域指标的达标。 2（粉体）分装机究竟用何隔离技术 • 2.1问题导入 • 新版GMP附录1（无菌药品）分15章共81条。从制药装备角 度对81条进行仔细梳理后，会发现这些规定尚存很多不确 定性。附录1专门有一章(第四章) 隔离操作技术，其条款 已十分详细，是针对隔离操作器的，而不包含其它隔离操 作技术。然而，纵观当前制药隔离操作技术有多种隔离操 作技术并行，而非仅仅是附录1第四章所述的Isolator， 诸如常用单向流操作台(罩)、RABS(人工干预受限制隔离 装置)等，遗憾的是附录1未把RABS列出。况且中国无菌药 品生产中有大量的(粉体)粉针剂，其主要生产设备之一便 是分装机。就（粉体）分装机而言，应对新版GMP究竟采 用何种隔离操作技术？是用传统的开放式单向层流，还是 Isolator？将从（粉体）分装机的特殊性出发，本着既突 出风险管理，又要适应生产的双重理念下，探讨传统的开 放式单向层流与Isolator操作技术对无菌粉体分装的不适 应性。 2（粉体）分装机究竟用何隔离技术 2.2（粉体）分装机的特殊 用于粉体分装的分装机大致有螺杆式与气流式2类， 与冻干粉针液体分装机相比有着其特殊性： • (1)操作人员多。除机器操作、胶塞输运、抽装量操作人 员外，还需装粉铝瓶输运的人。 • (2)抽装量频率高。液体分装装量稳定，抽装量频率低； 而粉体分装装量随粉位变化而变化，其抽装量频率也高。 • (3)开车时需手工调整，由于每批原料粉的流动性、压缩 比、视比重、吸湿性、粘性、止息角、粉体粒子的大小与 形状等方面均不同，需根据粉体特性而调整，而液体则不 需频频调整。这里便涉及到一个操作中需多次开门问题。 • (4)发尘量大。随着粉体分装过程会产生粉体的飞扬，从 而影响工作区域的悬浮粒子数量； 2010???GMP??-??6??? http://www.yaojia.org/forum.php?mod=viewthread&tid=28747&fromuid=1023 3 2（粉体）分装机究竟用何隔离技术 • (5)与粉体物料直 接接触部分有粉筒、 大螺杆、分装头 (含螺杆)，与粉体 直接接触通路往往 存在曲折、间隙小 与结构复杂的情况。 不可能采用 CIP/SIP，只能采 用拆洗、灭菌再装 配方法达到清洗与 灭菌效果。 2（粉体）分装机究竟用何隔离技术 2.3从风险角度探讨分装机在开 放式单向层流中的不可行性 • 开放式单向层流操作方式属 传统的高污染风险产品的操 作，分装机所处的分装室采 用开放式单向层流加垂直帘 的方法，操作人员可穿A/B级 着装进入其A级内部进行操 作，其结果是操作人员和分 装设备互相交叉。 2（粉体）分装机究竟用何隔离技术 其缺陷： • (1)操作人员可任意进入生产环境，并可在A、B级间任意 活动，存在着交叉污染； • (2)人员对生产过程的干预又是直接的，每一个操作过程 中产生的错误都有可能导致产品的污染，人的任何一次动 作将影响该区域悬浮粒子的动态指标，无菌保护性差； • (3)操作人员因为呼吸等散发到无菌室内的污染物直接威 胁到产品质量，给生产过程带来不确定因素； • (4)分装过程中的药品因为空气传递等因素，也会影响到 操作工人的身体健康； • (5)此法去污染能力弱，只有在一定情况下房间内做化学 熏蒸。 2（粉体）分装机究竟用何隔离技术 • 大面积层流罩加垂直帘操作人员可进入的方 法是否可行？ • (1)工作人员不同动作时的发尘量试验，试验 者穿着洁净服，在洁净生产环境内做各种动 作。做坐着站起或站着坐下动作，≥0.3μm 的尘埃粒为2 500 000 pc/min；以0.9 m/s速 度走动，≥0.3μm的尘埃粒为5 000 000 pc/min。 • (2)ISPE的“无菌制药工程指南”中，对洁净 室人员粒子产生有其数据，认为：空白体积 操作人员体积=18 ft3为起始条件的静态百 级，即含有1 800颗粒径0.5μm粒子，0.5μm 粒子以每粒P=1×104速率增加。18 s后粒子 数量达到180 000，超过万级指标；3 min后 粒子数量达到1 800 000，超过十万级指标。 2（粉体）分装机究竟用何隔离技术 • 国内某一药企，在无菌冻干液体灌装百级工位作 了0.5μm悬浮粒子动态与静态的检测，其检测结 果如图3所示。可以看到：动态生产的0.5μm悬浮 粒子已超过3 520；开百级门的瞬间远远超过3 520。这里要说明一下：此实验是液体灌装，若粉 体分装，其粒子超标更为严重，因而风险更大。 2（粉体）分装机究竟用何隔离技术 • 试想，一个粉针分装机工位至 少有3～4名操作人员进入开放 式单向层流加加垂直帘区域 内，故其悬浮粒子动态监测结 果是无法达到要求的。加之， 胶塞桶与无菌粉桶在无无菌保 护或对接情况下自由带入，A级 区会带入大量的B级区的污染。 可以说，分装机处于开放式单 向层流加垂直帘区域内方法， 风险太大。 2010???GMP??-??6??? http://www.yaojia.org/forum.php?mod=viewthread&tid=28747&fromuid=1023 4 2（粉体）分装机究竟用何隔离技术 • 2.4从可操作性角度探讨Isolator的不可行性 • 纵观相关法规，可以认为：Isolator应为刚性屏 障气动隔离装置，应能保证内部的环境达到A级， 微正压，背景环境不低于D级。传输装置可为单门 或双门，也可是同灭菌设备相连的全密封系统。 物品进出隔离操作器应有防止污染措施。隔离操 作器应经验证后方能投入使用，应能对操作器内 部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消 毒、传递操作进行常规监测，必要的检漏以及隔 离系统完整性试验。对灭菌要求，其不支持离线 灭菌，且灭菌通常使用过氧化氢技术。 2（粉体）分装机究竟用何隔离技术 • (1)由于Isolator不支持离线灭菌，一般采用在线 的过氧化氢灭菌。然而，过氧化氢灭菌方式是否 适宜于带Isolator 的分装机呢？ • 分装机不管是螺杆式还是气流式均涉及到分装部 分结构复杂问题。以螺杆式为例，从铝瓶开始， 到大螺杆，再到分装头，其涉及到与粉体直接接 触通路，所形成的通路往往曲折、间隙小与结构 复杂。按照Isolator要求需把分装部分装配后整 体灭菌，这样会在与粉体直接接触通路内部引入 由于过氧化氢薰蒸所产生的湿气，且内部湿气又 不容易干燥，对有水分含量要求的粉针类生产而 言是不合适的。另外，化学薰蒸所产的残留也是 难以去除的。 2（粉体）分装机究竟用何隔离技术 • 再探讨一下用过氧化氢灭菌方 式是否真正能达到与粉体直接 接触部分的有效灭菌？同样由 于分装机的特殊性，其涉及到 与粉体直接接触通路的曲折、 间隙小与结构复杂。基于部分 通路间隙过小，过氧化氢或其 它灭菌剂难以按要求量通过间 隙进入与粉体直接接触零件的 表面。因此，分装头等与粉体 直接接触部分零件不能采用装 配后进行整体灭菌方法。若要 采用离线灭菌再装配方法则有 违Isolator的定义。 2（粉体）分装机究竟用何隔离技术 • (2)按Isolator定义探讨粉体分装机的可操作性？ • Isolator定义：“内部环境始终与外界环境(如其所在洁 净室和操作人员)完全隔离的装置或系统”。可以说，隔 离器严格的将产品和生产人员隔离开来。隔离器是密闭 的，当隔离器舱门关闭时，只能由已灭菌的传递接口或特 殊设计的快速传递门来实现隔离器内外物品的传递。 • 由于Isolator生产过程中不允许开启小门，而利用手套箱 进行操作可触及的范围又是有限的。但是，熟知粉针生产 的人士均知：由于粉体分装的特别性，有几个生产操作需 短暂的开门。分装头拆洗灭菌后装配调整，以及开车时的 人工微调，这些工作如通过隔离器上手套是难以完成的， 其调整与装配均需极短的开门过程。一旦开门则需按 Isolator重新灭菌与验证，按此定义，则分装机是永远不 能生产的。由此看来，目前Isolator不适合粉体分装，因 其没有可操作性。 2（粉体）分装机究竟用何隔离技术 2.5结论 • 从风险角度探讨了分装机在开放式单向层流中生产的不可 行性，又从可操作性角度探讨了Isolator的不可行性，认 为这二者均不适用于无菌粉体分装，提出了唯有RABS操作 技术才能应对新版GMP对无菌粉体分装要求的观点。 • RABS特征：(1)工艺操作被固定的PC-聚碳酸脂组成外层 （门）所保护，内部达到了环境空气质量A级（ISO5）； (2)安全互锁的防护门，只有应急时才能打开，且开门必 须有记录；(3)若需开门，层流应扩大，能将操作人员覆 盖；(4)通过固定安装在系统上的操作手套操作，要求生 产过程是一个相对稳定的过程，因为固定在系统上的手套 位置变换是非常麻烦的；(5)物料需通过物料口保护性进 出；(6)对层流的干扰需作出解释；(7)以B级作背景。 3（粉体）分装机与轧盖机的利旧改造，以及 洗瓶与隧道烘箱利旧注意点 3.1利旧改造的几个注意点 • (1)一般取在役5-6y内，若超过10y建议报废。 • (2)在考虑利旧前，需对该机进行相关验证，必要时做风 险评估。 • (3)在A/B核心区域内设备，需综合无菌对接方式的考虑 (如胶塞、装粉铝瓶等)；同时，考虑硬隔离方式(手 套?)，包括取样位置/方式等。 • (4)需注意工器具的拆装、清洗与灭菌。 • (5)动态检测仪的配置及工艺主参数的数据采集。 • (6)应按各种单机特性作出相关URS，其原则是：可操作前 提下的低风险。 2010???GMP??-??6??? http://www.yaojia.org/forum.php?mod=viewthread&tid=28747&fromuid=1023 5 3（粉体）分装机与轧盖机的利旧改造， 以及洗瓶与隧道烘箱利旧注意点 3.2洗瓶机的利旧改 造 • (1)立式洗瓶机为 优选利旧机型： • 特点：其“3水3气” 均一性。 • 改造点：注意最好 “1气”后的空瓶 需层流保护。 3（粉体）分装机与轧盖机的利旧改造， 以及洗瓶与隧道烘箱利旧注意点 • (2)轨道式超声波洗瓶机 • 特点：每个瓶子水气压力不均一性。 • 改造点：不建议再改造。若需则应挑战性验证。 3（粉体）分装机与轧盖机的利旧改造， 以及洗瓶与隧道烘箱利旧注意点 • 3.3隧道烘箱的利旧 改造 (1)热风循环型为优先 考虑机型 • 特点：温度均匀性 好 • 改造点：高效过滤 器的密封。 3（粉体）分装机与轧盖机的利旧改造， 以及洗瓶与隧道烘箱利旧注意点 (2)远外外辐射型 • 特点：温度均匀性 差，温差大。 • 改造点：不建议再 改造。若需：a)石 英管支座的改进；b) 挑战性验证。 3（粉体）分装机与轧盖机的利旧改造， 以及洗瓶与隧道烘箱利旧注意点 3.4分装机的利旧改造 • 改造点:(1）(粉体)分 装机为螺杆式伺服电机 型、或近几年研发的气 流式；(2)原固定式震 荡盘需改造；(3)直接 接触零部件的可拆洗与 可灭菌；(4)装粉铝瓶 方式的改变；(5)胶塞 传递方式(见第4部分)。 3（粉体）分装机与轧盖机的利旧改造， 以及洗瓶与隧道烘箱利旧注意点 2010???GMP??-??6??? http://www.yaojia.org/forum.php?mod=viewthread&tid=28747&fromuid=1023 6 3（粉体）分装机与轧盖机的利旧改造， 以及洗瓶与隧道烘箱利旧注意点 3.5轧盖机的 利旧改造 改造点：新版 附录1第35 条：轧盖会 产生大量微 粒，应当设 置单独的轧 盖区域并设 置适当的抽 风装置。 4几个无菌对接传递的简易方案 4.1胶塞无菌对接方案 简易(省 去层流车 与α-β 阀）方 式， 用2处层 流+层流 车，转移 筒非一体 灭菌方案 用RPT 阀 ，转 移筒/袋 非一体灭 菌方案 用α-β 阀 或其 它阀，转 移筒非一 体灭菌方 案 用α-β 阀 ，转 移筒一体 灭菌方案 常用方案 4几个无菌对接传递的简易方案 • 用α-β阀 ，转移筒一体灭菌方案 高效 4几个无菌对接传递的简易方案 • 用蝶阀，转移筒非一体灭菌方案 4几个无菌对接传递的简易方案 • 用RPT阀 ，转移筒/袋非一 体灭菌方案 装配体1 1、将容器就位 2、将容器旋转 60度，锁紧 3、打开双层门 装配体2 装配体1 装配体2 装配体1 装配体2 4几个无菌对接传递的简易方案 • 简易(省去层流车与α-β阀）方式 2010???GMP??-??6??? http://www.yaojia.org/forum.php?mod=viewthread&tid=28747&fromuid=1023 7 4几个无菌对接传递的简易方案 较低一般高最高高运行费用 较低 设备利旧 一般 设备利旧 低最高高设备投资 一般一般有局限一般有局限适用性 一般一般一般一般一般操作方便 中高中低高-高-高无菌保证 简易方案 (省去层 流车与阀） 用2处层 流+层流 车转移 用RPT 阀 ，转移 袋非一体 灭菌 用α-β 阀 ，转 移筒非一 体灭菌 用α-β 阀 ，转移 筒一体灭 菌 方案比较 4几个无菌对接传递的简易方案 • 4.2半加塞与冻干机无菌对接方案 层流车+ 手工进 出料 可分离 型自动 进出料 系统 混合式 自动进 出料系 统 固定式 自动进 出料系 统 移动式 自动进 出料系 统 带盘式无底框 对接方案 4几个无菌对接传递的简易方案 • 移动式自动进出料系统(AGV) 特点：(1)一层板层一次 完成进出料；(2)单边进 出料或者一边进料一边出 料；(3)适合于2台或2台 以上冻干机；(4)冻干机 之间布局容易、紧凑，适 合在同一楼层面上进出料 (5)适合做LAF、RABS；(6) 冻干机大门通常位于无菌 室。 4几个无菌对接传递的简易方案 • 固定式自动进出料系统（Row by Row） 特点：(1)逐排实现进 出料；(2)适合于1台或 最多2台冻干机；(3)单 边进出料；(4)隔离适 合做LAF、RABS、cRABS、 Isolator；(5)冻干机 大门通常位于机械室, 冻干机在无菌室内只有 进出料小门。 4几个无菌对接传递的简易方案 混合式自动进出料系统 特点：(1)冻干机采用前进后 出的方式；(2)冻干机必须设 计成两层楼形式；(3)可以采 用固定式进料，移动式出 料；(4)可以采用移动式进 料，固定式出料。 4几个无菌对接传递的简易方案 • 简易方案：可分离型自动进出料系统(无底框) • 西林瓶半加塞后在A级层流保护下经输送网带运送至整列机。 整列机的大螺杆定数排瓶后，并逐排推垛成方阵，机构上无底 框自动落下，将西林瓶整列套入至规定尺寸的冻干框内如 300mm×500mm的无底框内。并拉至进箱输送网带上，由输送带 输送至推进机构处，第1框等待进箱。期间，重复上述操作， 完成第2框、第3框等待进箱。至推进机构处达到3框成单 排进箱数时，推进机构 动作，将3框推入冻干机 的板层上并回程等待下 一次进箱。如此往复， 直至进箱完毕。 2010???GMP??-??6??? http://www.yaojia.org/forum.php?mod=viewthread&tid=28747&fromuid=1023 8 4几个无菌对接传递的简易方案 4几个无菌对接传递的简易方案 • 可分离型冻干机自动进出料系统与不带框逐排的 自动进出料系统相比，有几个方面特点： • (1)价格：适中。设备投资低； • (2)结构：简捷。运行、管理与维护费用低； • (3)占地面积：小。对原冻干核心区域布置变动很 小，特别适用老项目改适项目； • (4)适用性：广。可按用户不同要求设计不同隔离 技术，以及1套系统对多台冻干机的方案； • (5)无菌风险性：低。其能确保不带框逐排的自动 进出料系统一样低风险。 5 CIP洗清效果与喷嘴设置问题 5.1清洗的基本要求 • 清洁(清洗)的概念 清洁(清洗)的概念指：设备中各种残留物(包 括微生物及其代谢产物)的总量低至不影响下批产 品的规定疗效、质量和安全性的状态。通过有效 的清洗，可将上批生产残留在生产设备中的物质 减少到不会影响下批产品疗效、质量和安全性的 状态。然而，设备的清洁程度，取决于残留物的 性质、设备的结构、材质和清洗的方法。 5 CIP洗清效果与喷嘴设置问题 • CIP的概念 在线清洗/CIP的解释：通常是指系统 或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及 移动条件下的清洁工作。言下之意，能称 到CIP的设备要具备“原安装位置不作拆卸 及移动条件”，一般带喷嘴的罐体可能冠 以CIP功能，故喷嘴要“原安装位置不作拆 卸及移动条件”下就能达到清洗效果，而 不需再手工拆洗。 5 CIP洗清效果与喷嘴设置问题 • 相关法规的小结 • 应根据产品性质、设备特点、生产工艺等 因素拟定清洁方洗并制定清洁规程。规程 时应考虑各种设备的清浩周期、设备的拆 卸、清洁剂的选择、清洗方法（含次序、 各参数等）、清洁效果的确认、设备贮存 管理等。而验证方案中最关键是如何确定 限度，用什么方法等准确地定量残留量。 5 CIP洗清效果与喷嘴设置问题 5.2清洗的3大要求 喷嘴常作为CIP的主要实现手段。CIP与手工 清洗是不同的，但清洁的目的是一样的，除CIP不 需拆卸与重新装配过程外。CIP需要涵盖一般手工 清洗的规程，即CIP能演绎手工清洗的步骤、方法 及控制参数等方面。为了能更好了解作为CIP主要 载体的喷嘴设置，便要探究清洗（清洁）的要求： • 必须保证清洁效果和重现性 • 固定所有可变量 2010???GMP??-??6??? http://www.yaojia.org/forum.php?mod=viewthread&tid=28747&fromuid=1023 9 5 CIP洗清效果与喷嘴设置问题 (1)所用清洁剂的名称、成分和规格；(2)清洁 溶液的浓度与数量；(3)清洁溶液的配制方法；(4) 清洁溶液接触设备表面的时间、温度、流速等关 键参数；(5)淋洗要求；(6)干燥方法等。 • 清洗过程要点，应严密，易懂，可操作 (1)预洗。预洗目的是除去大量的(可见的)残 余产品或原料，为此后的清洁创造一个基本一致 的起始条件。作用是确立一个相对一致的起始 点，以提高随后各步操作的重现性。通常饮用水 已足够，使用高压的流水对设备冲洗，对残留物 难清洗的还需用水温、压力、时间等预洗参数来 应对。 5 CIP洗清效果与喷嘴设置问题 (2)清洗。清洗目的是用清洁剂以一定的程序(如固定 的方法、清洗时间等)除去设备上看不到的产品，这种一 致性是进行验证的基础。如使用专门清洁剂的话，则要明 确清洁剂名称、规格、浓度与配制方法。清洗可采用多步 清洗，在二步清洗中可加入淋洗。其中，必须明确规定清 洁剂的名称、规格和使用的浓度以及配制该清洁溶液的方 法，也要规定温度控制范围、测量及控制温度的方法。 (3)淋洗。淋洗目的是用水以固定的方法与淋洗时间 淋洗设备表面，以除去设备上看不到清洁剂。即除去已溶 解的低浓度的残留物，并使残留在设备上的水具有尽可能 高的质量。此过程将涉到淋洗水的压力、流速、淋洗维持 时间及水温等淋洗参数。 (4)干燥。干燥过程则按实际而定，有的清洗后均要 消毒(灭菌)处理，则此步可同做。 5 CIP洗清效果与喷嘴设置问题 5.3清洁效率及相关问题 • 清洁效率 (1)清洁效率和流速密切相关，湍流时的清洁效明显优于层 流时清洁效率； (2)盲管和垂直管路，通常为了清洁干净，要求管道中水的 流速要大于湍流所需要流速的1.52m/s； (3)容器内壁，通常要求雷诺系数NRe大于2300，使流体在 容器内壁达到湍流。 5 CIP洗清效果与喷嘴设置问题 ●CIP清洗中应防止容器底部积水 容器底部出口大小应与容器 排水速率相适应，避免排水不畅， 在容器底部造成积水。 5 CIP洗清效果与喷嘴设置问题 • 喷淋球覆盖率检查 用喷淋球(即喷嘴)喷淋时，将溶液喷于 容器上部，为确保其能覆盖容器上表面全 部位置，应进行喷淋球覆盖率进行检查。 采用核黄素(维生素B2)检查法，将核黄素 均匀涂布在设备内表面，干燥后，按照预 定的SOP启动CIP进行清洗，再待设备干燥 后，在黑光灯下观察是否有荧光存在，以 确认是否有核黄素残留。 5 CIP洗清效果与喷嘴设置问题 5.4不合理设置喷嘴罐体所存的问题 (1)罐体大小与高度没考虑，凭经验选一个喷 嘴。这样导致覆盖率低，顶部与底部无法有效喷 射到，或者清洗剂到有些清洗部位的喷射打击力 很低，无法达到“使流体在容器内壁达到湍流” 要求。 (2)有些类似有拌搅与密封的配液罐，凭经验 选一个喷嘴是不行的。如拌搅浆叶底部与顶部密 封是无法喷射打击到的，更不要谈能达到“使流 体在容器内壁达到湍流”要求。 2010???GMP??-??6??? http://www.yaojia.org/forum.php?mod=viewthread&tid=28747&fromuid=1023 10 5 CIP洗清效果与喷嘴设置问题 (3)大凡罐体均有进料口、进/出液管，若也仅 经验选一个喷嘴的，这样进料口表面以及进/出液 管内部表面是无法能达到有效的清洗，更不无法 达到“盲管和垂直管路，通常为了清洁干净要求 管道中水的流速要大于湍流所需要流速的1.52m/s” 要求。 (4)部分带CIP喷嘴罐体制造商，虽然喷嘴设置 似乎合理，但在使用说明书中没有确切告之清洗 剂的压力与流速，加之系统管路任意设置而引管 路损失，使得出喷嘴清洗剂的流量与冲出力大为 降低，没有真正达到清洗效果。 5 CIP洗清效果与喷嘴设置问题 现在国内仍至国外大部分 带CIP装备往住在罐带上一个 喷嘴就完事了，其既不考虑罐 内有否搅拌系统，也不考虑罐 体大小，更不考虑密封等罐内 所不法喷至处的清洗。应用在 CIP系统的喷嘴大都产品是浓/ 稀配罐、无菌液贮罐、注射用 水罐等，常用固定式球形喷嘴。 类似这样喷嘴不合理设置将可 能出现如下问题。 5 CIP洗清效果与喷嘴设置问题 5.5喷嘴设置的考虑 5.5.1在选定喷嘴设置后应考虑方面 (1)罐体尺寸与喷射范围 • 喷射距离通常按照罐体的直径来测 定，同时还要考虑罐体的高度。例 如，一亇罐体ф6 m×12 m(高)，可 使用2个喷嘴，每个喷嘴可清洗6 m 范围，也可配1个可清洗12 m范围的 喷嘴。 • 图为设置2个喷嘴示意，喷射距离通 常按照罐体直径来测定。同时，也 要考虑罐体的长与高来设置多个喷 嘴。 5 CIP洗清效果与喷嘴设置问题 (2)流量。适当的流量来达到清洗效 果，通常是7L/min/m2为最小流量。 推荐流量为15 L/min/m2，此值通 常应用于固定喷嘴且同时喷射到罐 体的内表面。而对于旋转喷嘴来 说，在固一时间段其仅能喷射到罐 体的某一部位，其流量可较小。 (3)喷射打击力。难清洗的残留物比 易清洗的表面需更高的打击力。测 定每一个喷嘴的打击力是一件很困 难的事。然而，对于某一应用场 合，如果确定了适宜的清洗要求， 一个简单的经验方法可以确定打击 力水平，增加流量比增加压力更有 效。表2为打击力 的测定，可以看到： 流量增加一倍，打 击力增加了100%； 而压力增加一倍， 打击力只增加了 40%。 5 CIP洗清效果与喷嘴设置问题 (4)喷雾覆盖面和障碍物。罐体清洗喷嘴可提供较大 的清洗覆盖面，喷雾角度从65°～360°。如果喷 嘴由于罐体内部障碍物(如混合器或搅拌器)不能 到达某个部位，可选用多个喷嘴。 (5)清洗周期持续时间。清洗周期包括预洗、清洗、 淋洗，具体时间由工艺而定。 5 CIP洗清效果与喷嘴设置问题 5.5.2不同喷嘴设置应考虑因素 • 用于罐体CIP的喷嘴有多种，有各自的应用，同样 旋转型与固定型的喷嘴也有各自特点。 多孔喷嘴被固定 在某一位置进行 喷雾 压力增加，转速 保持恒定 压力增加，转速 随之增加 有一个马达驱 动，齿轮轮轴上 装有2-4个喷嘴 固定喷嘴(静止)流体驱动(恒速)流体驱动(反作用 力) 高压(马达驱动) 2010???GMP??-??6??? http://www.yaojia.org/forum.php?mod=viewthread&tid=28747&fromuid=1023 11 5 CIP洗清效果与喷嘴设置问题 (1)固定式球形喷嘴 传统的固定式球形喷嘴至今仍被广泛应用。各种形状、 尺寸和容量的固定球形喷嘴可简单地将清洁液体分配至储 罐和容器表面。 小股液体从喷嘴的每个孔中持续喷向罐壁上固定的点。 由于喷嘴的尺寸限制，与细小的水流接触的点上冲击力很 低，而未被直接喷射到的地方所受的冲击力则为零。因 此，需要使用大流量或高浓度清洗液体通过层流的方式完 成清洗。提高清洗效果还有赖于提高温度或延长冲洗时间 (2)旋转式球形喷嘴 旋转式球形喷嘴是传统的固定式球形喷嘴的替代产品。 旋转式球形喷嘴产生的扇形涡流以振动的模式均匀地喷向 容器表面。振动模式与物理冲击力的结合可快速清除沉淀 物，与固定喷淋球相比，水与化学品的用量更少。另外， 使用固定喷球的储罐都可以改装旋转喷淋头。 5 CIP洗清效果与喷嘴设置问题 (3)旋转式喷射型喷嘴 旋转式喷射型喷嘴通过旋转 的喷嘴将清洗液体喷射在储罐的 整个内部表面上并形成逐步密集 的网状覆盖。其通过齿轮传动使 喷嘴同时在垂直和水平方向旋转。 在第一个循环周期，喷嘴射出的 水流在储罐表面形成交错的网状 分布。随后的循环周期确保网状 的分布逐渐密集，直至8个循环 后达到直接水射流的全覆盖。 5 CIP洗清效果与喷嘴设置问题 喷嘴直径可以使适当压力下射流的冲击长度 和流量达到最佳的状态，电子的旋转感应器可监 测储罐的全部表面的覆盖状况。 水平旋转与垂直旋转相结合形成的高速射流 以及由储罐壁上反射回的水流可作用于最难达到 的位置。在装有搅拌器、挡板等各种复杂内部结 构的储罐中这种旋转喷头的好处更为突出，因为 这些比较复杂的储罐通常需要多个喷嘴，而一个 旋转式喷射型喷嘴往往就足以清洗整个储罐。 旋转式喷射型喷嘴的喷嘴尺寸和旋转喷射头 的介质压力决定流量、清洗半径、喷嘴转速和相 应的清洗时间。旋转喷射头的正常工作压力是大 约3～8 bar。 5 CIP洗清效果与喷嘴设置问题 • 5.6带喷嘴罐体CIP系统合理设计 • 5.6.1罐体喷嘴的均由URS来设计确认 (1)由于产品所接触物料有各自特性，制造商应与用户作 广泛沟通，以确定URS，然后由实验的方法确定，诸如清洁溶 液、清洁溶液接触设备表面的时间、温度、流速等关键参数以 及淋洗的基本参数要求； (2)根据罐体结构与大小，先确定喷嘴类型，不同类型有 不同的使用范围，需研究样本而定。同时，从罐体尺寸与喷射 范围、流量、喷射打击力、喷雾覆盖面和障碍物等考虑； (3)特别要注意，离喷嘴最远处的关键参数，该处的参数 应有据可依，其可通过实验或有限元理论计算而得； (4)再利用CAD动态模拟设计，还可利用计算流体动力学 (CFD)进行模拟设动设计； (5)利用计算机或实验手段去寻找产品中最难清洗点或无 法清洗的盲区，把此作为重点攻克的对象。 5 CIP洗清效果与喷嘴设置问题 5.6.2带CIP系统的设 计 系统组成：带喷嘴罐 体CIP系统一般由 管道泵、热交换器、 洗涤液储罐、温度 传感器、压力传感 器、液位传感器、 介质管路、控制阀 门、控制装置、接 口等组成。 5 CIP洗清效果与喷嘴设置问题 系统控制要点： (1)采用PLC控制器，通过逻辑与模拟输入、输出控制。触 摸式液晶显示器，显示操作程序、参数设定、参数记录、 终点判断，打印等。同时，采用密码设定对工作站进行操 作和参数设定。 (2)操作程序中预设程序，如常温冲洗、热水冲洗、洗涤 液冲洗、循环冲洗、消毒或灭菌等手段，可对被清洗罐进 行不同方式及不同清洗液进行冲洗。也可自行设定工艺所 要求程序。其中，参数有多项预设：如时间、温度、压力 等，也可自行设定参数。终点判断可设定：a清洗效果判 断有pH值、电导率、残留量(只配取样口，若要在线检测 需选配)；b灭菌效果判断有F0值(或消毒的温度与时间)。 (3)清洗完成后的在位灭菌，不仅将被清洗罐进行灭菌， 同时移动式工作站的灭菌也告完成，为下一次的工作做好 准备。 2010???GMP??-??6??? http://www.yaojia.org/forum.php?mod=viewthread&tid=28747&fromuid=1023 12 5 CIP洗清效果与喷嘴设置问题 5.6.3带喷嘴罐体CIP系统设计应避免盲区 (1)CIP系统流体不平衡。通常，CIP回流泵的流量 低于CIP供应泵，造成被清洗设备内部积液，积液 内残留的污垢不断累积，并附着于设备内表面； (2)CIP系统供应泵能力不足，或CIP输送管径选择 过小，造成流量不足，从而使污垢无法彻底去除 (3)CIP系统所使用的各类阀门，包括取样阀不是 卫生型，阀件结构本身有盲区； (4)CIP管路设计或安装上存在固有的卫生死角 （如T 型死角、变径死角等）； 5 CIP洗清效果与喷嘴设置问题 (5)CIP 系统的阀门安装位置错误，造成清洗盲 区； (6)CIP 清洗喷嘴选型或制造缺陷，造成喷淋不能 达到全覆盖，或在结束喷淋后，不能自行排放而 形成的内部积液； (7)CIP 清洗喷嘴或旋转式喷嘴被杂质堵塞； (8)罐体内表面未经钝化处理，造成“点蚀”类盲 区； (9)罐体加工焊缝粗糙，未经有效的打磨与抛光处 理； (10)排污管路设计不合理造成的排污死角。 5 CIP洗清效果与喷嘴设置问题 5.6.4设计时应考虑影响清洗效果因素 (1)污染物与清洗表面的吸附力。污染物和被 清洗体表面的吸附力越大，越难于清洗； (2)清洗体表面粗糙度。被清洗体表面越粗 糙，越难于清洗。一般要求制药设备罐内涂层表 面的粗糙程度要求Ra≤0.6μm； (3)清洗剂浓度。清洗剂浓度越高，清洗效果 越好，清洗时间越短。但清洗剂浓度也不能超过 极限浓度，以免造成不应有的浪费。临界浓度一 般为1％～2％； (4)清洗时间。清洗时间越长，效果越好，但 对于在线清洗，由于生产线为连续性生产，要求 清洗时间越短越好，以提高设备的利用率； 5 CIP洗清效果与喷嘴设置问题 (5)清洗温度。清洗温度越高，清洗剂的反应 速度越快，但不可太高，否则容易使沉积焦结物 中的蛋白质变性，致使污物与设备间的结合力提 高。最佳温度为70℃左右； (6)洗液流速。清洗液的流速大，清洗效果 好，但流速过大，清洗液用量就多，成本增加； 最佳流速取决于清洗液从层流变为湍流的临界速 度，可取最佳参考流速为1～3 m/s； (7)清洗液压力。清洗液的压力越大，其冲击 力就大，清洗作用就越强。常用喷射清洗，是通 过喷嘴把加压的清洗液喷射出去，在冲击力和化 学作用的下，冲击被清洗表面。喷射压力可分为 高压((1.0 MPa以上)、中压(0.5～1.0 MPa)和低 压(0.5 MPa 以下)。 不吝赐教，深表谢意 www.phmach.cn jackt1318@126.com 2010???GMP??-??6??? 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