硕士论文--昂丹司琼等四种化学药物中微量杂质的鉴定与合成（可编辑）

硕士论文--昂丹司琼等四种化学药物中微量杂质的鉴定与合成（可编辑） 中国医学科学院北京协和医学院 学校代码: 学 号: 硕士学位论文 昂丹司琼等四种化学药物中微量杂质 的鉴定与合成 院 所: 药物研究所 直若 姓 名: 同‖己 指导教师: 吴松研究员 学科专业: 药物化学 完成日期: 年月四粼辫四漂删鼎籍目 录 摘要??.?.??.??.?....??.?.??.?.?...?..??...??.?.?.?.??.. 一、研究背景 二、实验设计??一 .昂丹司琼有关物质的合成设计?. .氨氯地平有关物质的合成设计? .孕二烯酮两个杂质的合成设计??. .左炔诺孕酮三个杂质的合成设计?. 三、实验结果与讨论??一 .昂丹司琼有关物质的合成. .氨氯地平有关物质的合成 .孕二烯酮两个杂质的合成?. .左炔诺孕酮三个杂质的合成. .孕二烯酮与左炔诺孕酮杂质的数据归属?一 .一与一中位氢构型的确定. ..与.中位氢构型的确定? .测定种杂质的纯度? 四、化合物结构一览表?一 五、实验部分??:一 参考文献?一 附訇?一 致谢?.. 原创性及知识产权声明?..中国医学科学院 北京协和医学院 硕 士论文 摘要 药品的杂质研究工作是贯穿于新药及仿制药研究过程始终的一 个重要环节,对 于保障药品质量安全起到了至关重要的作用。 为解决杂质对照品来源困难的问题,本论文对临床上常用的四种 化学药物中的 个微量杂质进行了合成研究,通过简便可行的路线合成了昂丹司 琼有关物质、 氨氯地平有关物质、孕二烯酮的两个杂质和左炔诺孕酮的三个杂质。 昂丹司琼有关物质为盐酸昂丹司琼合成过程中产生的一个杂质。本论文以 , 一二氨基二苯甲烷为原料,经过重氮化、还原、与,一环己二酮缩合、 环合、甲基化、与多聚甲醛进行羟醛缩合、与.甲基咪唑进行加成共 步反应合成了盐酸昂丹司琼有关物质,总收率.%。 氨氯地平有关物质为氨氯地平在生产和放置过程中因被氧化产生的一个杂 质,本论文以四醋酸铅为氧化剂对氨氯地平进行氧化,产物粗品与醋酸成盐,再用 异丙醚重结晶而得到氨氯地平有关物质的醋酸盐,收率.%。 .和.为孕二烯酮原料药中分离出的两个微量杂质,本论 文以.羟基..甲基雌甾.一烯一,一二酮为原料,经过位羰基缩酮化、乙炔化和 水解步得到.,收率 .%;.由.进行乙酰化而 得到,收率.%。 .、.和一为左炔诺孕酮合成过程中其中间体 位被氧化而引入的三个杂质,本论文以左炔诺孕酮为原料,经位 酮羰基半缩酮化、 问氯过氧苯甲酸钠氧化而得到一和一,收率分别为.%和 .%。.由一和.通过氯铬酸吡啶盐氧化而得,收 率.%。 所有目标化合物经、进行结构确证,并经进行纯度测定,纯度 均大于%。 关键词:昂丹司琼、氨氯地平、孕二烯酮、左炔诺孕酮、杂质、 合成硕士论文 中国医学科学院 北京协和医学院 . . ’,, , . , , ,,、, ,一, ,, 谢 .%. , . .%. . .. 一 ? 一, .一 .%.一 谢. .%. .,一 . , .% .%. 一.%./ 。功 %. :,,,, 中国医学科学院北京协和医学院 硕士论文 一、研究背景 药品安全问题是关系到人民健康和国计民生的重大问题,保障广大人民的用药 安全是政府、医药研发机构和生产厂家不可推卸的责任与义务。目前我国正处在仿 制药及创新药研究的快速发展时期,随着我国医药卫生事业的迅速发展,我国用药 问题的重点已经逐步从保障有药可用,转变为如何保障安全用药、合理用药。 从历史上,我们无法忘记因为立体异构体杂质未有效分离研究而给数以万计的 儿童带来灾难与不幸的反应停事件,到近年来,国内频频发生的“齐二药事件”、“欣 弗事件”、“丙球事件”、“华联甲胺喋呤事件”以及“三鹿奶粉事 件”等,实际上都 直接或间接与杂质和人为加入的其他非药用成分导致的不良反应有关,给我国临床 药品质量安全敲响了警钟,也使得药品质量安全越来越成为药品研发、生产、评价、 监管、使用等各环节关注的一个焦点。 在监督管理方面,国家食品药品监督管理局将药品质量监管视为重点,根据药 品的临床使用情况、品种变动及质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 研究,每五年由下设的药典委员会修订一 次中国药典。并且在日常的监管工作中不定期地出台政策法规和指导原则,为指导 药物研究单位用科学 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 的方法开展化学药物药品研究工作,于年月发布了 化学药物稳定性、化学药物杂质研究的技术指导原则、化学药物质量控制分析方法 验证技术指导原则、化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则等个研究 技术指导原则。这些原则的发布,为药物研发工作提供了技术参考,并且具有一定 的约束作用,促进了药品研发单位更加规范化开展工作,从而起到保证药品质量的 作用。 质量标准只是控制产品质量的有效措旅之一,药物的质量还要靠实施《药品生 产质量管理规范》及 工艺 钢结构制作工艺流程车尿素生产工艺流程自动玻璃钢生产工艺2工艺纪律检查制度q345焊接工艺规程 操作规程进行生产过程的控制加以保证。只有将质量标准 的终点控制和生产的过程控制结合起来,才能全面地控制药品的质量。而且药品生 产的过程控制对药品的质量控制起到决定性的作用,药物研发单位与生产单位作为 药物研究的一线工作者,对药品研发和生产过程做到有效的控制就可以保证药品质 量。药品的杂质研究工作作为质量研究中的一个重要部分,是贯穿于新药及仿制药 研究过程的始终的一个重要环节,可以说做好杂质的研究工作对于提供高品质的药 品起到了至关重要的作用。 .杂质的定义 版中国药典给出的杂质的定义为任何影响药品纯度的物质均称为杂质。药 品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规 定工艺和规定原辅料生产的药品中,由其生产工艺或原辅料带入 的杂质,或在贮存硕士论文 中国医学科学院北京协和医学院 过程中产生的杂质。药品质量标准中的杂质不包括变更生产工艺或变更原辅料而产 生的新的杂质,也不包括掺入或污染的外来物质。药品生产企业变更生产工艺或原 辅料,并由此带进新的杂质对原质量标准的修订,均应依法向有关药品监督管理部 门申报批准。药品中不得掺入或污染药品或其组分以外的外来物质。 .杂质的分类 药品中的杂质按其理化性质一般分为三类:有机杂质、无机杂质及残留溶剂。 有机杂质包括生产工艺中引入的杂质和降解产物,它们可能是己知的或未知的、挥 发性的或不挥发性的,由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关 系,故通常又可称之为有关物质。无机杂质是指在原料药生产及制剂过程中引入的 无机物,这些杂质通常是已知的,主要包括:反应试剂、配位体、催化剂、重金属、 其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。残留溶剂一般是 在药品生产及制剂 过程中使用的有机溶剂的残留。按照其来源,杂质可以分为生产工艺杂质包括合 成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等、降解产物、从反应物及试 剂中混入的杂质等。按照其毒性分类,杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等,普通 杂质即为在存在量下无显著不良生物作用的杂质,而毒性杂质为具强烈不良生物作 用的杂质。杂质还可按其化学结构分类,如其它甾体、其它生物碱、几何异构体、 光学异构体和聚合物等。 有关物质研究是药物质量研究中关键性的项目之一,其含量是反映药物纯度的 直接指标。对药物的纯度要求,应基于安全性和生产实际情况两方面的考虑,因此, 允许含一定量无害或低毒的共存物,但对有毒杂质则应严格控制。毒性杂质的确认 主要依据安全性试验资料或文献资料。与已知毒性杂质结构相似的杂质,亦被认为 是毒性杂质。 .我国与发达国家药品标准的区别与差距 “质量可控、安全有效”是药品研发过程中首要遵循的原则。其中,质量可控 又是安全有效的前提条件,只有使药品质量处于良好的控制之下,才有可能获得高 品质的药品,进而为临床应用的安全有效提供保障。目前有一种普遍的现象是在我 国临床上应用的一些国产药品其副作用明显高于成分、含量、规格相同的进口药品, 究其原因,主要是由于药品质量控制标准不同从而导致药品质量的差异。 在药品质量控制标准中,包括“性状、鉴别、检查、含量测定”等基本内容。 近年来,随着我国经济的发展和技术水平的提高,在检测仪器方面已经基本与国际 接轨,在对于药品的“性状、鉴别、含量测定等项目的检查方面也已经基本达到 了同类项目的国际水平。目前我国在药品标准方面与国际水平的差距主要表现在 “检查”项上。 中国医学科学院北京协和医学院 硕士论文 发达国家药品质量标准如欧洲药典、美国药典中,对杂质的检查主要采用“标 准品对照法”,即采用杂质的标准品作为对照,对检验样品的杂质进行准确的定性 和定量,该方法具有化学特性明确、定量准确、不遗漏等优点。 目前我国药品质量标准中对杂质的检查大都是采用“峰面积归一化法”或“自 身对照法”,这两种方法的优点是操作简便、快速、技术难度低。但是也存在很大 的缺点,由于各杂质响应因子不一定相同、杂质量与主成分量不一定在同一线性范 围内以及仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不相同等因素导致误 差较大,难以进行准确的定性和定量控制,从而给药品质量和使用安全带来了很 多不确定因素。一般来说已知杂质或毒性杂质对主成分的相对响应因子在.~. 范围内时,可以用主成分的自身对照法计算含量,超出.~.范围时,宜用对照 品对照法计算含量,所以说自身对照法的使用具有一定的局限性。 .立题依据 根据中国药典《药品杂质分析指导原则》的规定:新药研究中的杂质和降解产 物,或在非新药中发现的新杂质和新降解产物,应进行分离纯化制备或合成制备, 以供进行安全性和质量研究。人用药品注册技术要求国际协调会指南规定 对含量超过.%的杂质必须进行结构鉴定。检查杂质、解析杂质结构并将其控制在 安全合理的范围内是药物开发过程确保药物质量的重要的步骤。 尽管药物质量安全问题已经引起了国家有关部门的高度重视,但现行药物杂质 研究仍比较薄弱,并存在一些空白领域。目前国家相关部门在化学药品标准方面已 经立项研究的技术中缺乏对化学药物杂质进行准确的定性和定量检测的技术支撑, 药品安全控制体系很不完善。而且杂质的研究工作是很多药物研发机构和生产厂家 的薄弱环节,而且由于很多药物的杂质对照品来源困难,难以开展质量研究工作以 及临床用药安全监测等质量控制和监测工作。 目前我国缺少“化学药物杂质对照品”的原因主要有两个方面:一是技术难度 较大,每一种药物都可能有一种以上杂质存在,而且其含量往往很低,对其进行分 离、结构确证和合成制备存在一定的困难;二是这些物质的用途一般只能用作杂质 检测的对照品,用量相对较小,难以实现规模化生产,虽然社会效益很大,但难以 取得很大的经济效益,因此一般企业不愿意投入人力物力研发和生产。从而造成市 场失灵,导致我国药品质量控制中长期缺乏化学药物杂质对照品的现象。 提供杂质对照品成为对化学药物进行定性地量检查的关键,也是新药和仿制药 研发过程中急需解决的一个问题。通过简便可行的路线合成杂质对照品对于创新药 物和仿制药物研究具有重要的意义,一方面可以为相关化学药物的质量控制和临床 研究提供杂质对照品,另一方面可以从杂质的产生机理出发研究如何减少杂质的产 生从而优化生产工艺,也能够促进我国药品研发和质量控制的水平。硕士论文 中国医学科学院北京协和医学院 本论文工作为卫生部行业科研专项“临床用药安全检测技术标准的研究”项 目编号及国家科技重大专项“药物微量杂质的检测和分离技术平 台建 设”项目编号的部分研究内容,选择临床上常用的且质量控制工作 难度较大的四种化学药物进行微量杂质的合成研究,这四种药物分别为:止吐药盐 酸昂丹司琼、降血压药物氨氯地平、计划生育药物孕二烯酮和左炔诺孕酮。盐酸昂 丹司琼和氨氯地平的杂质研究目的是解决国产仿制药和进口同品种的疗效和副作 用差异问题;孕二烯酮和左炔诺孕酮属于国家基本药物中的计划生育药物,均为甾 体类化学合成药物,具有较高的活性,其单日剂量仅微克级孕激素为微克、 微克等,雌激素为微克,其杂质同样具有活性极高、且化学结构相似、分离困 难、数量多等特点,因此,其质量控制工作要求较高,对其杂质的研究工作迫在眉 睫。 .本论文涉及的四种化学药品的微量杂质 .昂丹司琼有关物质 盐酸昂丹司琼 ,化学名为,,,.四氢.一甲基一.. 甲基咪唑一.基甲基】.厚咔唑酮盐酸盐二水合物,是由葛兰素公司开发的第一个高 选择性.受体拮抗剂,年首次在英国获得批准上市,商品名为枢复宁 ,临床用于缓解由抗肿瘤药物顺铂、非顺铂和放射治疗引起的恶心、呕吐。 本品耐受性高,不良反应发生率低,不引起锥体外系反应,是目前临床常用的止吐 药【,。 目前,关于昂丹司琼的杂质的相关研究工作国内已经有人报道,倪坤仪等哺等 根据盐酸昂丹司琼不同的合成路线,分析了产品中可能存在的原料、中间体、副产 物及降解产物等种杂质,建立了氰基柱反相高效液相色谱进行检查的方法。另外, 冯茹等建立了一种//联用同时测定盐酸昂丹司琼及其种微量杂质 的方法。这些关于昂丹司琼杂质的检测方法研究,可以为盐酸昂丹司琼安全性评价 提供依据,并有助于提高杂质的检测水平和效率,但其定量方法均采用“峰面积归 一化法”或“自身对照法”,由于没有杂质对照品可能存在定量 不准确的问题。 关于盐酸昂丹司琼有关物质的研究目前未见文献报道,欧洲药典.版 关于盐酸昂丹司琼有关物质检查项中规定了有关物质,’.亚甲基双【.甲基一.【. 甲基.咪唑.一基甲基】一,,,一四氢.厚咔唑一.酮】含量不得大于.%。但是,目 前国内没有有关物质的标准品,为满足质量控制和临床用药安全检测的需要,有 必要对其进行合成研究。 中国医学科学院北京协和医学院 硕士论文 喂裒爪正驴囔 国喻母堋十邺 盐酸昂丹司琼 有关物质 图.盐酸昂丹司琼及有关物质的结构 .氨氯地平有关物质 苯磺酸氨氯地平 ,化学名为一士一一乙基一一甲基一【. 氨基乙氧基甲基】...氯苯基.,.二氢..甲基.,.吡啶二羧酸酯苯磺酸盐,是由美 国辉瑞公司开发的二氢吡啶类钙拮抗剂,于年上市,在我国的商 品名为络活 喜。本品可直接舒张血管平滑肌,扩张外周小动脉冠脉扩张明显,使外周阻力 降低,解除冠状动脉痉挛,用于高血压和心绞痛的治疗。欧洲药典.版关于 苯磺酸氨氯地平有关物质检查项中规定有关物质一乙基一.甲基一.【.氨基乙氧基 甲基】..氯苯基一.甲基.,.吡啶二羧酸酯含量不大于.%。 国内已经有关于氨氯地平有关物质的检测方法研究的报道【】,均是采用 测定主药含量以及采用“自身对照法”检测有关物质含量,但均无法对其中 的有关物质及其他杂质进行定性和准确的定量检测。目前国内没有氨氯地平有关物 质的标准品,因为药物质量控制和临床用药安全检测的需要,其合成研究工作很 有必要。 有关物质 苯磺酸氨氯地平 图.苯磺酸氨氯地平及有关物质的结构 孕二烯酮的两种杂质 孕二烯酮,化学名为一乙基一一羟基一,一双去甲基.伐一孕甾 ,.二烯..炔..酮,是德国先灵公司于年研究开发、年上市的第三代 合成孕激素.在临床上广泛用作复方口服避孕药 , ’硕士论文 中国医学科学院北京协和医学院 的孕激素成分,孕二烯酮用于复方口服避孕药中的日剂量低于微克.是目 前口服避孕药中有效孕激素剂量最低者。由于本品用量小、避孕效果可靠、副作用 小,临床应用广泛.对该化合物的合成研究也一直受到关注。其避孕效果可靠、周 期控制好,对脂代谢能产生有利影响,故为目前最为理想的一种口服避孕药。 在孕二烯酮原料药的合成工艺中,产品中分离出来了如图所示的两个杂质, 编号分别为.和一,杂质.的化学名为.乙基 .,.二羟基.,.双去甲基.孕甾..烯.一炔..酮,杂质一化学名 为.乙基一.羟基.一乙酰氧基.,.双去甲基.一孕甾..烯.一炔.一酮。经过 对孕二烯酮的合成路线进行分析,这两个杂质的是由于中间体反应不完全而产生 的。本论文的.在欧洲药典.版中孕二烯酮的杂质检查项定为孕 二烯酮有关物质,.由.水解产生,所以也是可能存在的杂 质。 陈良康等【在孕二烯酮的合成过程中,通过柱层析分离得到了微量的 .,经、,、光谱确证结构并且分析了其产生过程。但是, 关于这两个杂质的合成路线未见文献报道。因该药品质量控制的需要,有必要对其 合成进行研究。 一 孕二烯酮 . 图.孕二烯酮及两个杂质的结构 .左炔诺孕酮的三种杂质 左炔诺孕酮,化学名为.乙基..羟基.,.双去甲基.一 孕甾一烯.一炔.一酮,主要作用于下丘脑和垂体,使月经中期卵泡刺激素 和促黄体生成素水平的高峰明显降低或消失,可以抑制排卵并阻止孕卵着床。 是当前国内外应用最广泛的第二代口服避孕药,与雌激素合并使用,可用作短效和 长效口服避孕药,临床上主要用作探亲避孕药和紧急避孕药,也可用于治疗月经不 调,子宫功能性出血及子宫内膜异位症等。中国医学科学院 北京协和医学院 硕士论文 在左炔诺孕酮原料药的制备过程中,从终产物粗品中分离得到了三个杂质,经 过鉴定,结构为图的三个杂质。.化学名为.乙基一.羟基.,.双 去甲基..孕甾.烯.一炔一,一二酮,.化学名为.乙基.【,.二羟基 一,.双去甲基..孕甾.烯..炔..酮,一化学名为.乙基.,.二 羟基.,一双去甲基,.孕甾一一烯.炔一一酮。 关于一有合成相关的文献报道,等【】采用短刺小克银汉霉. 对炔诺孕酮进行生物转化得到了.羟基氧化产物即本论文中 .,但是收率仅为.%,难以进行大量制备。另外,等】以左炔诺 孕酮位原料,经过醚化、氧化两步合成了一,但是所得产品不纯,而且结 构确证工作不完善,难以进行重复。关于.和一的合成研究未 见文献报道,为解决这三个杂质对照品来源问题及质量控制工作的要求,有必要对 其进行合成研究。 左炔诺孕酮 . . 图.左炔诺孕酮及三个杂质的结构 综上所述,本论文立足解决四种临床常用化学药物对照品来源问 题,对昂丹司 琼有关物质、氨氯地平有关物质、孕二烯酮原料药的两个微量杂质. 署一和左炔诺孕酮原料药的三个微量杂质.、. 和.进行合成研究,以满足这四种化学药物质量研究和临床用药安全检 测的需求,对于这四种药物的质量研究工作具有重要的意义。 硕士论文 中国医学科学院北京协和医学院 参考文献 药品杂质分析指导原则》 【】中国药典版《附录 【】国家食品药品监督管理局.《化学药物杂质研究的技术指导原则》.指导原则编 号【】.,,. 【】《中国药品标准》,,,. .: 】 , .,,:?. ., , , 【】 ,? ,, ., ,, 【】倪坤仪,郁建,吴振杰等.盐酸昂丹司琼杂质及降解产物的分 离测定【】.中国医 药工业杂志,,,.. 【】冯茹,费绍芳,杨蓓蓓等.//法测定盐酸昂丹司琼及其种微量杂 质【】.药物分析杂质, ,,?. 【】秦 书 关于书的成语关于读书的排比句社区图书漂流公约怎么写关于读书的小报汉书pdf 德,马晓伟,陈静等.苯磺酸氨氯地平片的有关物质检查方法研究【.中国 药业, ,,?. 【】董煜,钱小平,孙晶晶.法测定苯磺酸氨氯地平片的有关物质【】.中国药 品标准,,,. 【查克,蔡美明,刘文华..法测定苯磺酸左旋氨氯地平有关物质】.药 学进展,,,.. 【胡在林.反相高效液相色谱法测定苯磺酸氨氯地平胶囊的含量和有关物质【】. 中国药业, ,,?. 【陈良康,白秀梅,陈建兴等.孕二烯酮微量杂质分离及其结构测定】.中国医 药工业杂志,, ,.. ., 【】 一一,一一一.,, ,. , 】 , . 晰 . ,,, ,,?. 中国医学科学院北京协和医学院 硕士论文 二、实验设计 .昂丹司琼有关物质的合成设计 .盐酸昂丹司琼的合成路线及有关物质的可能来源分析 关于盐酸昂丹司琼,,,.四氢..甲基一.【.甲基咪唑一.基甲基】.肛咔唑酮 盐酸盐二水合物的合成多数文献报道是以,,,.四氢..甲基尿咔唑酮作为关 键中间体,先进行反应,再与.甲基咪唑缩合后再与盐酸成盐而得【。昂 丹司琼有关物质’一亚甲基双【.甲基一.【.甲基.咪唑一.基甲基】.,,,.四 氢.肛咔唑..酮】的合成尚未见文献报道。对有关物质的来源进 行分析,如图 所示,可能是在中问体即,,,.四氢..甲基.僻咔唑一酮进行反应 过 程中产生微量的,’一亚甲基双【,,,.四氢一一甲基..二甲胺基 甲基.僻咔唑一. 酮,再与.甲基咪唑缩合而产生。 ,. 渺/ ;嘞詈印 中间体 中问体? 闩 。 。 \弋囝飞妙『/ 渺甲昂丹司琼 闩 渺甲懈?删刃 甲礤丁时盐酸昂丹司琼 有关物质 图.盐酸昂丹司琼合成方法及有关物质的生成途径 .有关物质的合成路线探索 ..甲醛对接法硕士论文 中国医学科学院 北京协和医学院 经过推断,反应步骤的中间体与甲醛、三聚甲醛或者多 聚甲醛在酸的催化下生成微量的, 一亚甲基,,,.四氢一.甲基.一二甲胺基 甲基.咔唑一.酮】,再与.甲基咪唑缩合而生成的有关物质。所以我们首先尝试 通过该来源路径并优化反应条件,希望以可观的收率合成有关物质,如果成功也 是一条最简便的方法。 通过检索及分析文献,发现采用甲醛提供亚甲基对接另外的两分子底物的方法 对有些化合物是可行的,如 等在多聚甲醛、硫酸和乙酸存在的条件下, 将多取代基团的苯环对接通过亚甲基对接,该反应的机理是亲电取代,亚甲基加成 的位置符合苯环上亲电取代的定位规律。 ,, ? , , 根据以上思路,分别用昂丹司琼、,,,.四氢一.甲基..亚甲基.咔唑一.酮 和,,,.四氢一一甲基.弘咔唑.一酮三个化合物进行了实验探索,起始化合物在质 子酸或者路易斯酸催化条件下与多聚甲醛反应,经过尝试多种反应溶剂和反应温 度,均未能得到通过亚甲基对接的目标化合物。 眨爪妙 双耖 图.甲醛对接法实验 中圈医学季墨学藐就京协鞫嚣学蔑 预毒:论文 对于该反应结果遴行分析:这三个反应的起始化合韵母环均为凶氢咔唑糯也 可以看做环己酮并啄曝,设计懿反应属予亲电取代反应,囊很多研究表明吲哚缀 构发生蝰亲电反应位活性最高,其次是位,”?一般不会发生在苯环上。文瓤中关 于该反应的撮遴有很多,如下隧麓示是等嘲在硫酸氯钟酸性催化下碧 哚与甲醛进行反应,形成两分子吲曝位通过弧甲基进行对接熊产物,藤且收率达 到%,证戮了这类反应隧较容易发生。褫具有吲哚母环的化合物并未发现在苯环 上进行亲电取代的文献报道,由此可知孵跺母体结构中含原子拍磊元环的瞧孑 云密度大于苯环,亲咆联代反应一般都发生在聪杂环上,丽德难 发生在苯环上,遮 也是裴囊所选用豹三个化合物未裁成功采用甲醛对接法得到圈标化合物的原凶。 瓣耱 ,,,? 。。在踊丹司琼分子中苯环上引入赢素 设计以瀑丹司璩为藤辩,在咔矬母环晌位先弓入卤索,这群载榍对容翳在苯 环上接入烷烃,然后遴一步的修饰和对攘。设计的反应器线搬下圈所示: 冗 附瞎 峭、桫 但是采周一澳代琥璃酰皿胺黼嚣对蹂丹司琼进行漠代反应,却没得到苯环 上演代的产鞠,丽鼹得蚕《了在暴丹司琼结构中熊味嚷环上单溪代和二溟代的产物, 反应祷飘如下图厮示; ?早 硕士论文 中国医学科学院北京协和医学院 与甲醛对接法同样的原理,昂丹司琼分子中咪唑环比苯环的电子 云密度和反应 活性都高,容易在味唑环上溴代,而难以在苯环上生成溴代的产物,所以这条路线 也被放弃。 ..全合成法 参考有关昂丹司琼合成的文献基础上,设计下述合成路线如图所示:以 ’’.二氨基二苯甲烷为原料,经重氮化、还原得到,,二肼基二苯甲烷二盐酸盐 ?,与,.环己二酮缩合,再经过吲哚环合法生成,’.亚甲基双,,,. 四氢一一咔唑..酮弗,经甲基化生成’.亚甲基双,,,一四氢一一甲基.. 咔唑.酮,?,化合物再与多聚甲醛进行羟醛缩合反应在,’位引入亚甲基生 成,,亚甲基双,,,.四氢一一甲基一.亚甲基一肛咔唑..酮?,引,最后与.甲基 咪唑进行加成反应制得昂丹司琼有关物质。 疹』: ,: 刹腓?:篙一孚 坚翌坠堑:竺. ,嚣 /\ 一 里一 图昂丹司琼有关物质的合成路线 最终通过该路线合成了昂丹司琼有关物质。 中国医学科学院北京协和医学院 硕士论文 .氨氯地平有关物质的合成设计 在氨氯地平的合成过程中,关键步骤是二氢吡啶环的成环反应,该步反应可以 通过反应或力成反应实现【】。 氨氯地平有关物质可能来源是在氨氯地平合成过程中引入或者产品放置过程 中氧化产生的,因为分子中二氢吡啶结构很容易氧化脱氢芳构化成为吡啶结构。 对于有关物质的合成,本论文尝试了多种氧化剂:高锰酸钾、,一二氯一,. 二氰对苯醌、四醋酸铅,发现以四醋酸铅的氧化效果最好,等【】采用 四醋酸铅对一系列,二氢吡啶二羧酸酯进行氧化,反应效果较好。参考文献,本 文采用四醋酸铅氧化法,对有关物质进行合成: ?????????????????????????? /:, :,,:. .孕二烯酮两个杂质的合成设计 .孕二烯酮的合成路线及一、一的来源 孕二烯酮,化学名为一乙基.一羟基.,.双去甲基.【.孕甾一,一二烯.. 炔..酮。孕二烯酮的合成关键在于,.位烯键的引入,.该烯键是其高活性的关键 结构。根据,.位烯键引入方法的不同.可将孕二烯酮的合成方法分成以下四种 【】:微生物发酵.脱羟法【】;烯酯.双键转位法【】;溴化一脱溴法‘】; 苯亚磺酰基消除法?。以微生物发酵一脱羟法为例孕二烯酮的合成如图所示:通 过微生物发酵得到的中间体为起始原料,对位羟基进行乙酰化得到中间体, 然后位羰基用乙二醇形成环缩酮保护得到中间体,接下来采用乙炔锂试剂将 位活性氢与位乙酰氧基消除同时位羰基引入位乙炔基而得到中间体,最 后脱除位保护基而得到孕二烯酮。 陈良康等【在孕二烯酮的合成过程中,也通过柱层析分离得到了 微量的. ,经、、、光谱确证结构并且分析了其产生过程。 一结构如图所示,化学名为.乙基一.羟基..乙酰氧基.,. 双去甲基.孕甾..烯.一炔..酮。关于其产生途径,我们认为中间体中位硕士论文 中国医学科学院北京协和医学院 乙酰氧基属较易离去的基因,在强碱性亲核试剂乙炔锂及丁基锂的存在的条件下, 位活性氢与位的乙酰氧基大部分先进行消除反应【引,而后发生乙炔化加成反 应;但由于反应不完全,有微量中间体未发生消除反应即发生了位酮基的乙炔 加成反应,生成.乙酰氧基未消除的炔化物中间体,然后水解脱除位羰基保 护基后而产生.。 一结构如图所示,化学名为.乙基一,.二羟基.,双去甲基 一一孕甾烯一.炔一一酮。其来源有两种可能的路径:如图路线中第一步未 发生反应的微量中间体进行位羰基保护产生中间体,接下来经乙炔加成反应 而产生中间体,然后水解脱除羰基保护基而产生.。 产生途径中的中间体经过水解位乙酰基被脱除而产生中间体,然 后中间体 水解脱除羰基保护基而产生.。 图.孕二烯酮的合成路线及两个杂质的可能来源 硕士论文 中国医学科学院北京协和医学院 .孕二烯酮杂质的合成方法的探索: ..格氏试剂法 考虑到杂质产生的原因是中间体乙炔化过程中位的乙酰氧基与位氢消 除不完全,而消除反应与碱性强弱有关,碱性越强消除越完全,所以考虑采用碱性 较弱的乙炔化试剂以期产生较多的位乙酰氧基保留的产物,考虑到格氏试剂比 乙炔理的碱性弱,故尝试此方法。 试验路线设计如下: 格氏试剂的制备: 广地一?一?蚵 采用三甲基硅乙炔溴的格氏试剂进行乙炔化实验: 实验结果表明采用三甲基硅乙炔溴的格氏试剂对位羰基进行乙炔基的加成, 位乙酰氧基与位活泼氢还是会优先消除而产生,位双键,所以这条路线 无法得到目标产物。 .. .用苄基作保护基 实验思路:尝试将位羟基用苄基保护,考察位苄氧基在乙炔加成的过程 中的稳定性,如果稳定性较好,有较多的苄氧基保留,经乙炔加成后将苄基保护基 脱除,即可得到杂质一,然后将其羟基乙酰化则可以得到杂质一。 实验结果表明,在乙炔化过程中位苄氧基也被完全消除,即乙炔化之后没 有得到位苄氧基保留的目标产物,所以这条路线也不可行。实际反应路线如下:中国医学科学院 北京协和医学院 硕:二论文 ..采用?未保护的中间体加成乙炔 路线设计思路:经过以上实验和文献分析,可知在孕二烯酮的合成中,位氢 因处于羰基和烷氧基或酰氧基的中间,活泼性很高,尤其是在碱性环境中很容易以 质子形式离去,而 位乙酰氧基或者苄基等烷氧基团又是很好的给电子基团,所 以很容易在碱性条件下发生位和位的消除反应,而且消除的产物较为稳定乙 酸、苄醇。如果位是羟基的话,虽然也能消除,但是没有脱水剂的 存在的情况 下不利于此消除反应的进行,所以设计如图所示的路线进行孕二烯酮的两个杂质 的合成。 ,? 中间体 多 %盐酸 醋酐, ?????’ 丙酮,? 吡啶 图.孕二烯酮两个杂质的合成路线 .左炔诺孕酮三个杂质的合成设计 .左炔诺孕酮合成路线及杂质的来源 左炔诺孕酮,化学名为一乙基羟基一,一双去甲基一 孕甾一烯..炔一一酮,主要作用于下丘脑和垂体,使月经中期和水平的高硕士论文 中国医学科学院 北京协和医学院 峰明显降低或消失,可以抑制排卵并可阻止孕卵着床。是当前国内外应用最广泛的 第二代口服避孕药。 一条左炔诺孕酮的传统合成路线如图所示:将中间体的位羟基氧 化得到中间体,然后中间体的位羰基进行乙炔化而得到中间体,然后水解 脱除位羰基保护基并重排而得到左炔诺孕酮。 三种杂质如图所示,一化学名为.乙基..羟基一,.双去甲基 一.孕甾.烯.一炔一,.二酮;一化学名为.乙基.缸,.二羟基.,. 双去甲基..孕甾一烯..炔一一酮;.化学名为.乙基.,一二羟基 .,.双去甲基一【一孕甾..烯.一炔一.酮。 三种杂质来源分析:如图所示,在中间体进行氧化的过程中,位羟基 氧化为羰基,同时因为位为烯的仅位也比较容易氧化,可以产生微量的位引入 羰基、.羟基或者.羟基的化合物,这些化合物发生随后的乙炔化和水解反应而分 别产生杂质一、.和.。 图.左炔诺孕酮的合成路线及杂质的可能来源硕士论文 中国医学科学院北京协;;露医学陵 蹲。左炔诺孕醺三种杂质麴合成蹿线糕索 文献中关于左炔诺孕缫这三个杂餍合成魑耀关情况:秘等牲采厢短刺小克镰 汉霉,对炔诺孕醺送行生物转化得到了包描睁羟基化钧即 一在沟的很多不同位置的羟基化产物,但是采阑该方法获得 懿峻率仅为。%,显然难以进行大爨铡备。另外,等【霉以左炔诺孕酮为原料, 经过醚化、氧化谣步合成了卜,得到的产晶不纯而飘结构确证工作不完善, 难以进行重复。关于。和。熊合成方法和结构确证信息未见文 斌报邋,所以需要对此三个杂质的合成路线进行涿入研究。 因为左炔诺孕酮的杂质都是出于氯化丽产生麓,所以合成这三个杂质麴主要的 翔题就是位引入羟基或者蓑基。本文麴合成路线探索分为两类:直接氧化法霜闻 接氧化法,直接氧化法就是直攘采溺左炔诺孕醺进行氧化,两闻接氧化法丽是以其 俄结构的甾体化合物为底物进行氧化而葶入位羟基或者骥基。在这蘸类氧化滤中 还分澍尝试了多种不闻豹氧化剂及路线。 .。直接氧化法 ,一三苯薹一//豳唑氯氧化法 雌盛阑搬遴了一种采耀,,一三苯纂一/匿唑氟氧化躐体中一烯一一 酗体系的方法,该方法的视理如圜所示为;在碱性条件,邋体巾碡一烯一 酗络鞠异橇为其黼薅缝构,一二浠弓一羟基的负离子,与带有正 瞧的,,一三苯蓬一// 圈缝阑离子形成中鲻体,然后氯氧根进攻位碳,双键位移蘸恢复 碡一爝一一嗣结构, 通过这~步氧在躐体的位弓入羟基,而该一羟基甾体化合物在此 条件下萋复一次 上迷反应可以繁续被氧化为磊。羰基甾俸化合物。 中国医学科学院北京协和医学院 硕二仁论文 伦 ?? 、 /? ” 卢 ? 。入。 \ ‖ / \。 ? ? ? . ... , 图 .氧化.烯..酮结构甾体的机理 参考文献,本文尝试采用氧化左炔诺孕酮,结果原料几乎不反应,没能 得到位引入羟基或是羰基的产物。 二氧化硒氧化法 等人用二氧化硒氧化分子中都含有一烯一一酮结构的甾体 化合物黄体酮和睾丸酮,结果在甾体分子位立体选择性地引入了构型的羟基。 所以我们也决定尝试用二氧化硒氧化左炔诺孕酮,以期引入.羟基。 反应方法如下所示:硕士论文 中国医学科学院北京协和医学院 二氧六环 一 结果左炔诺孕酮通过二氧化硒的氧化在位成功引入了羟基,通过硅胶柱层析 、 、、 分离得到目标物,收率约%。本文通过数据 一 、、和确定了羟基的位置以及构型,本方法 位引入的均为构型,即通过本方法可以成功合成杂质一。 ..间接氧化法位酯化后氧化 通过直接氧化法的探索,采用二氧化硒氧化的方法只能合成一,而且 收率较低%,所以必须探索和设计其他方法以期得到另外两个杂质,并且提高 反应的收率。 通过进一步检索文献,发现对于分子中同样具有.烯一一酮结构的一些类似的甾 体物质,位氧化的一个常用的策略是将位羰基通过异构成其烯醇结构先发生酯 化或者醚化,然后再对该甾体的酯化或醚化产物进行氧化,相对较容易在位引入 羟基。文献中有很多类似的实验报道,等【】以一去甲睾酮为原料,在乙酰 氯、乙酸酐和吡啶的条件下生成位和位二醇的二乙酸酯,结构中.烯..酮异 构为其烯醇结构一羟基.,.二烯的结构后与乙酰氯或醋酐酯化。此二烯醇酯被问氯 过氧苯甲酸氧化为位羟基产物仪构型羟基产物与构型羟基产物之比为:; 另外此二烯醇酯在三氧化铬.,.二甲基吡唑/,一的氧化作用下生成 位羰基氧化产物。 于是我们考虑可以按照上述方法使左炔诺孕酮中.烯..酮结构变成.乙酰氧 基.,一二烯结构,然后再通过氧化在位引入羟基或者羰基。左炔诺孕酮结构中还 有位羟基,酯化反应步骤一般是优先反应,目前并没有方法做到只酯化位而 位羟基保留,所以在氧化步骤结束后还需要水解脱掉乙酰基才能得到目标物。康 松等【】在诺孕酯的合成过程中就是先将左炔诺孕酮的位和位双酯化,以较高 的收率得到双酯化产物,而且反应结束后直接降温就可以析出产品。 参考以上文献,设计如下路线:中国医学科学院北京协和医学院 硕士论文 乒 /。二甲基吡 乙酸酐, 该路线中,酯化步骤反应结束后降温即可析出产品左炔诺孕酮双乙酯,收率约 %;左炔诺孕酮双乙酯通过与,一二甲基吡唑/,.复合物氧化 后经柱层析分离以%的收率得到位引入羰基的左炔诺孕酮乙酯, 而采用间氯过 氧苯甲酸氧化可以得到收率约%的位引入羟基的左炔诺孕酮乙酯。 但是水解脱掉乙酰基步骤遇到了问题,尝试了多种反应条件:酸性条件下 盐酸/甲醇二氯甲烷水解无目标物;采用弱碱碳酸氢钠水解,原料不反应; 采用中强碱碳酸钾或者氢氧化钾水解,目标物产率仅为%,且分离难度较大。 经过分析,之所以很难得到目标物的原因是,在酸性或者碱条件下位乙酰氧基 或者乙炔基很容易和位活泼氢发生消除反应。最终该条路线因为没能获得目标 物而被放弃。 ..间接接氧化法位醚化后氧化 醚化反应 之前的路线采用先酯化再氧化的方法因为难以通过水解的方法脱除与位羟 基相连的乙酰基而未能得到目标物。而且目前没有合适的方法只将位酯化而保留 位羟基。通过参考文献,根据.烯一一酮结构的反应特点,我们将左炔诺孕 酮位羰基做成半缩酮结构,即一烯..酮结构异构成烯醇式结构然后醚化而变成 一乙氧基.,.二烯的结构,该化合物可称之为左炔诺孕酮烯醇式乙醚化物,这个反 应不会影响位羟基。然后再将左炔诺孕酮烯醇式乙醚化物进行氧化,从而在 位引入羟基或者羰基。硕士论文 中国医学科学院北京协和医学院 设计路线如下: 醚化步骤的反应遇到了三个问题:有较多的杂质产生,经过质谱数据分析 主要杂质为醚化目标物中位羟基与位氢脱水的产物约%;左炔诺 孕酮烯醇式乙醚化物不稳定,尤其是酸性条件和温度较高的环境下,容易变回左炔 诺孕酮而且还会产生其他杂质;后处理繁琐,以常规的后处理方式只能得到油 状物,而且产物不稳定,柱层析耗时较长而且也会造成产物一定的损失。等 在做此步反应时所得油状混合物未经纯化直接投入下一步氧化反应,给反应监测和 产物的纯化分离带来了很大的不便。基于这些问题,我们对该反应的条件进行优化, 具体的方法如表: 表.醚化反应条件优化 反应溶剂 除水方法 催化剂 反应温度 结果 甲苯或 共沸除水 无 反应慢且不完全 溶剂回流 正丁醇 二氧六环 原甲酸三乙酯 ? 脱水杂质约% % 通过优化可以改 无水乙醇 原甲酸三乙酯 ? %。/ 善反应情况 最终选定以无水乙醇为溶剂,原甲酸三乙酯为脱水剂,对甲基苯磺酸 为催化剂,并且优化了溶剂、脱水剂、催化剂的用量以及温度,最终选定的反应条 件可以避免脱水杂质的产生。 后处理方法:原料反应完全后加入适量三乙胺终止反应,通过减压旋蒸浓缩得 到油状物,该油状物用无水乙醇进行重结晶,而得到醚化产物的纯品。 中国医学科学院北京协和医学院 顶一论文 通过对反应条件和后处理方法的优化,一方面避免了脱水杂质的产生,另一方 面简化了纯化方法,以较高的收率、简便的方法制备出左炔诺孕酮烯醇式乙醚化物。 氧化反应 左炔诺孕酮烯醇式乙醚化物的氧化步骤,我们尝试了不同的氧化剂,首先尝试 了过一硫酸氢钾复合盐商品名为、间氯过氧苯甲酸、氯铬酸吡 啶盐,从反应结果来看虽然都能得到目标产物,但是位羟基产物 .和一的产率均不高,三者之中的产率最高约 为%。 对反应的产物进行柱层析分离得到了位羟基产物.和 .,还有部分位羰基产物.的生成,而最多的副产物是 左炔诺孕酮。.和.可以通过该合成方法后经柱层析分离得到 纯品。 图..粗品的?分析 通过柱层析分离所得的杂质一粗品,展开紫外监测及碘熏板 观察为一个斑点,.中紫外检测的纯度也很高,在 波长检测下可以看 见主峰前有一个很小的杂峰,质谱离子流发现在主峰/:.之前紧挨着有 一个较为明显的/为.离子流见图,数据也能明显发现产物不纯, 硕士论文 中国医学科学院北京协和医学院 推测该副产物的结构与.相似,不同之处是位与位之间是单键相连, 两者的化学性质相差不大,对该粗品尝试了柱层析、重结晶等方法未能有效得到 一的纯品,所以只能通过优化合成路线而得到其纯品。 关于该化合物的产生机理,酞【】等有过类似反应的机理报道:间氯过氧苯甲 酸氧化如图中.乙酰氧基一,.二烯类甾体化合物,主要产物为化合物,分 离出的中间体经过结构鉴定为化合物?,即间氯过氧苯甲酸与原料甾体发生迈克尔 加成,加成到甾体位双键上羟基加成到位,问氯苯甲酸根加成到位,该 中间体很不稳定在放置过程中可以变为化合物和化合物?以及一些未知结构的 其他杂质,化合物经过进一步氧化可以生成化合物?。与之同样的机理,我们采 用间氯过氧苯甲酸氧化左炔诺孕酮烯醇式乙醚化物时,除了生成.、 .和.三个目标化合物外,也会生成类似于图中化合物?的 一二酮化合物,也就是一粗品中所含的杂质。 《 婶尹黼 鬻禊愿 露 细】‘ 蕈 , , 图.间氯过氧苯甲酸氧化.烯.一酮甾体的产物及中间体 中国医学科学院 北京协和医学院 硕士论文 对于主要副产物左炔诺孕酮的产生原因,我们认为是左炔诺孕酮烯醇式乙醚化 物在酸性条件下不稳定,脱除位乙氧基再异构而变为左炔诺孕酮,相当于醚化步 骤的逆反应。为了避免该杂质的产生,首先尝试采用分次少量加氧化剂的方法未能 改善,然后尝试采用酸性较弱或者无酸性的氧化剂。于是我们尝试了采用,与 ,.二甲基吡唑组合氧化左炔诺孕酮烯醇式乙醚化物,结果仍然产生大量左炔诺孕 酮,说明这个氧化剂组合中,一二甲基吡唑的酸性对反应还是有较大影响。 接下来我们尝试先用氢氧化钠将问氯过氧苯甲酸中和,然后再进 行氧化反应, 非常意外的是中和之后的间氯过氧苯甲酸钠仍然具有氧化性,且采用该氧化剂对左 炔诺孕酮烯醇式乙醚化物进行氧化可以完全避免副产物左炔诺孕酮的产生,因此该 氧化反应的收率也得到较大的提高。 左炔诺孕酮杂质一的合成 通过之前采用间氯过氧苯甲酸直接氧化左炔诺孕酮烯醇式乙醚化物的反应,无 法得到左炔诺孕酮.的纯品,所以决定先制备出.和 .的纯品,然后再进一步氧化而制备.。 设计采用氯铬酸吡啶盐进行氧化,路线如下: ,中国医学科学院北京协和医学院 硕士论文 实验结果与讨论 .昂丹司琼有关物质的合成 通过设计的全合成路线制备出昂丹司琼有关物质 ,结构经、 确证。 昂丹司琼的传统合成路线见图多以,,,.四氢.甲基一厚咔唑一 酮作为关键中间体,先进行反应,与.甲基咪唑缩合而得昂丹司琼。而专 利中先在,,,一四氢一一甲基.厚咔唑..酮中位引入亚甲基然后 再用一甲基咪唑进行加成反应,两步的收率均比传统路线高。所 以我们参 考该专利方法,将中间体’一亚甲基双,,,.四氢一.甲基.社咔唑.酮,与多聚 甲醛进行羟醛缩合反应在位和’位引入亚甲基然后与.甲基咪唑进行加 成反应制得有关物质,两步的产率分别为.%和%。 .氨氯地平有关物质的合成 采用四醋酸铅氧化法合成有关物质醋酸盐. ,结构经、 确证。 对于有关物质的合成我们尝试了多种氧化剂:高锰酸钾、,一二氯.,一 二氰对苯醌和四醋酸铅,发现以四醋酸铅的氧化效果最好。醋酸封存的四 醋酸铅试剂使用前需要预先过滤会导致一部分试剂变质,加%醋酸稳定的固体状 四醋酸铅较为稳定而且容易定量,反应效果最好。 溶剂中加入部分醋酸可以抑制四醋酸铅水解,最终采用二氯甲烷.乙酸 :作为溶剂。 后处理结束后,粗品尝试采用多种溶剂乙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、 异丙醚重结晶,最后我们发现采用异丙醚重结晶效果最好。 .孕二烯酮两个杂质的合成 通过设计的路线合成出一 , ,并经 、、、、 、、确定了结构。中闲医学科学陵北京协稠医学虢 硬?论文 采瘸格氏试剂加成位炔基不巍涟免耋位乙醚氧基与位氮嚣消除 反 应,闯样位羟基采用苄基作为保护基也不能避受在乙炔化反应酶 戮性条件下的 消除反应。 耩霞的羟基在乙炔化反应的碱性条件下稳定性较好,不易发生漓 除反应, 从两按照设计的路线合成出两个篙标杂质。 碡。左炔诺孕醺三个杂壤的合成 采耀左炔诺孕翻为原料经醚化、闻氯过氧苯甲醮钠氧化合成出 一 。 , ,一 ,潮者总收挲。%,。为主要构型 产翻,与。掬比镰为:。采阔氧化位羟基杂矮郄? . 和一以。冁翡牧率得到一 。上述三个豳标鞠经、 ’腱剞、”?、、一 、、确定了缝构。 采丽二氧化硒直搂氧化左炔诺孕酮可以立体选彝性地在位引入转掏型 的羟基,以%瞧峻率合成了~。 采壤左炔落孕蘼为淼料,对甲苯磺酸簇化条件下与乙黢羲于反度生藏左炔 谗孕酮瓣位位双酯化产物,。醺化步霹反应缡乘后降温瓣可橱盛产晶左炔落孕 醺双乙醮,栽率约?%;以与,一二甲基眦唑复合物氧化后柱分离以%豹 收率得到位羰基瓣左炔诺孕掰乙醮,位乙蘸蓉水解过程中缡聚总蹩乙溉氧基与 位活泼量发生潸除丽无法得到囡橱产物。 碡左抉谶孕酬醚化步骤锺过不蘑条件优化,菇终选定以无水乙醇为溶剂, 磊译酸三乙醮为臆水剂,.当量的为馕饿粼,。反应可以避免飚水杂质 的产生,并且反应结康后通过浆缩翻无水乙醇重结晶可以得到目标耪纯是,圆左炔 诺孕翮烯薛式乙熬化瓣不稳定,递过该黯线可以篱攫、快速渊备 患缄龋投入下一步 反应,避免因柱层析导致麴损失。 左炔诺孕酮烯群式乙醚化翰氧化谁《备。和。尝试了 不闻的氧化剂:过一硫酸氮钾复合盐商靡名为、闻氯过氯苯甲酸、 氯铬酸吡碇盐、与。二甲基瞧唑复合耨,这些氯化翔均因为繁有一 定魍酸性燕导缎原料脱除乙基紧护攀变阈左烧诺孕嗣丽造成氧化收率较低。遴过不 断摸索,盛终采用氢氧化钠中襄后的阗氯过氧苯紫酸进行氧化,成功避兔的脱除乙 基的剽反应发生,以,耋冁熬产率合成出位引入羟墓的杂质。然后采用继续 氧化蔗得到位羰基杂质一。 中国医学科学院北京协和医学院 硕士论文 .孕二烯酮与左炔诺孕酮杂质的数据归属 表.孕二烯酮与左炔诺孕酮杂质的数据,。 一 . . 一 一 编 号.,. .,. .,. .,. .,. ....,. .,. .,. .,. . . . . . . . .,. .,. .. . ..,. .,. .,. .,. . ... . . . . . . . . . . . . . . ... .. .,. .,. .,..,. .,. .,. .,. .,. . . . . . . . .,. .,..,. 户.乒. .,户. . ..,. .,. .. 户 户. .卢. . . 户 .户. ./.卢. . . .,