超细粉体珠黄黛凝胶的药学基础研究（可编辑）

超细粉体珠黄黛凝胶的药学基础研究（可编辑） 南京中医药大学 硕士学位论文 超细粉体珠黄黛凝胶的药学基础研究 姓名:袁红宇 申请 关于撤销行政处分的申请关于工程延期监理费的申请报告关于减免管理费的申请关于减租申请书的范文关于解除警告处分的申请 学位级别:硕士 专业:中药学 指导教师:郭立玮 20030401超刍?粉休珠黄黛凝胶的药学箍础研究 中文摘要 超细粉体技术是近几年来发展起来的~门新技术,它是借助于特殊的 机械力、射流能力或物理、化学作用,使普通物质超细化,而不改变其化 学组成,但能使物质的表面及界面发生奇特的变化,在使用时可取得普通 粉术所无法达到的超常效果。 本文首次将超细粉体技术应用到中药凝胶剂的制备工艺中,制成了一 种新型的凝胶??超细珠黄黛凝胶,所得产品其有品质细腻,质量稳定, 涂展性好,无油腻感,释药快,药效强等特点。 为了了解中药经超细粉碎发生的理化特性变化,我们使用扫描电子显 微镜、粒径测定仪等现代手段,以粉体形态、粒径、分布宽度、松密度、 休止角及比表面积等为指标,对其普通粉体和超细粉体进行表征。结果发 现,中药材经超细粉碎后,粉体颞粒大小均匀,球形度提高,粉体粒径 小于,松密度下降,比表面积提高..倍,有利于药物溶出 和吸收。 ; 为了探索合理可行的超细珠黄黛凝胶制剂处方及制备工艺路线,我们 以外观性状、稳定性、透皮吸收百分率等为指标,考察超细粉体珠黄黛凝 胶制剂中适宜的主药含量、基质浓度、值及几利一透皮吸收促进剂的最 佳用量。研究结果表明主药含量为%,卡波姆浓度为.%, 基质 值为.,透皮吸收促进剂氮酮、丙二醇、冰片用量分别为%、%、.% 时为最佳处方工艺。 为了有效控制超细珠黄黛凝胶剂的质量,我们采用薄层色谱法定性鉴 别凝胶中靛玉红、胆酸及龙脑等成分:用高效液相色谱法和高效液相色谱 联用蒸发光敞劓检测法分别测定其中靛玉红和胆酸含量。定性鉴别结果表 明,样品与对照品在同一薄层板上同一高度显相同颜色斑点。含量结果显 示,三批凝胶中靛玉红的平均含量为./,胆酸平均含量巍 超细粉休珠黄黛凝胶的药学拱础究 ,?/。 为了进一步考察超细粉体技术及剂型因素对胆酸透皮吸收过程的影 响,我们以胆酸的单位面积累积渗药量为指标,采用扩散池分别对 珠黄散、普通珠黄黛凝胶、超细珠黄黛凝胶进行小鼠离体皮肤体外渗透实 验。结果表明,凝胶剂中胆酸的透皮吸收过程较好地符合方程, 超细凝胶和普通凝胶的透皮速率分别为.,../?。而 珠黄散的透皮吸收更好地符合零级释放过程,透皮速率为./ .。可见,超细粉体技术有利于胆酸的透皮吸收,而凝胶剂还能 改变药物的释放方式。 为了探索超宝粉体技术及剂型因素对家兔口腔溃疡模型药理效应 的影内,我们分别对家兔口腔溃疡模型给予珠黄散、普通珠黄黛凝胶、超 细珠黄黛凝胶进行治疗,同时设立空白组进行对照, 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 完全痊愈时间进 行统计处理。结果表明珠黄散、普通珠黄黛凝胶、超细珠黄黛凝胶均能明 显降低溃疡愈合时矧。超细珠黄黛凝胶组溃疡愈合时问最短,与空白对照 组相比,具有极显著性差异.。可见以珠黄散为基本方的散剂及 凝胶剂对家兔口腔溃疡均有良好的治疗作用,而采用超细粉体技术制成的 新型凝胶更能增强其药理效应。 关键词:超细粉体表征凝胶剂透皮吸收药效学珠黄散超细粉体珠黄黛凝胶的药学摹础研究 , , . ,. , ..?,, ,. ?, , , ,.,, ,% ,.?. ,,. , , , , ,. %..%, , , %. / .%., 超细粉体珠黄黛凝胶的药学基础研究, , ? ...,/. ./ ,, . /., , .‖. ‘ . ,,, ’ . .. / .?. ‘: ,, , ,. 超自副粉体珠黄黛凝腔的药学赫础『究 第一章文献综述 .超细粉体概况 ..超细粉体概念 超细粉体是近几十年发展起来的一门新技术,它是借助 于特殊的机械力、别流能力或物理化学作用,使普通物质超细化,从而产 生一系列奇特的物理、化学及表面与界面性质。关于超细粉体的粒度大小 目的尚未统一,国外定义比较严格的较多采用粒径小于的粉体为超 细粉体;根据我国超细粉体技术领域的现状和国情,国内多数将小于 的粉体为超细粉体?。 超细粉体通常又可分为微米级、亚微米级和纳米级粉体。粒径大于 的粉体称为微米材料,粒径小于.大于.的粉体称为亚微米 材料,粒径处于.~.的粉体称为纳米材料。广义的纳米材料是指 绯尺寸。至少有一维处在纳米尺寸的材料。 ; 材料经超细化后尤其是处于亚微米及纳米状念时,其尺度介于原子、 分子与块状材料之间。其表面分子排列及电子分布结构和晶体结构均发生 变化,产生了块状材料所不具有的奇特的表面效应、小尺寸效应、 量子效 应和宏观量子隧道效应,从而使超细粉体与常规块状材料相比具有一系列 优异的物理、化学、及界面性质,在使用时可取得超常的效果。 对于粒径为微米或亚微米的超细粉体,它在物理化学性质与大块材料 的物理化学性质相差不大,但其比表面积增大,表面能大,表面活性高, 表面与界丽性质发生了很大变化。因此,当药品、食品、营养品及化妆品 经超细化后,极易被人体吸收,大大增加了其功效。在医疗诊断方面,可 将超细粉纷适当处理后注入或服入人体内进行各种疾病诊断。 事实上,许多领域都已应用了超细粉体技术,如化妆品、涂料、食品、超细粉体珠黄黛凝胶的药学基础研究 医药、化工、材料、生物工程、军工、航天、机械等。它涉及到力学、物 理、化学、电磁学、机械力化学、理论力学、空气动力学等多种学科。有 关专家也认为,未来几乎所有现代技术领域的革新和进步都离不开超细粉 体技术,这些技术包括信息和通信技术、汽车技术、医药技术、 生物技术、 分析和诊断技术、化学技术、制造和生产技术、环保技术等。据估计,超 细粉体技术目阿的发展水平与年代的计算机和信息技术类似,于细微 处显神奇的超细粉体技术已悄然进入我们的生活,渗透到衣食住行等各个 领域。致力于这一领域的多数科学家预计,超细粉体科技的发展将对许多 其它方面的技术产生广泛而重要的影响。因此,我们将超细粉体技术应用 到中药制剂领域作为本课题探索的具体目标。 ..超细粉体技术在中药领域中的应用 中国医药学在防病治病,保障人民身体健康方面发挥了重要作用。中 药是中医临床防治疾病的重要手段。我国有着丰富的中药资源,以往中药 粗放的加工手段已不能适应当前人们的要求,随着超细粉体技术的扩展和 ; 延伸,开发疗效更突出,品质更优的超细中药粉体将形成良好的发展态势, 这对提高人民的健康水平,防治疾病必将产生推动作用。 中药作为中医临床治病的物质基础,其临床用药形式众多,相当部分 的中药材直接粉碎入药。表观学研究发现植物类药材的有效成分通常分布 于兰玎;胞内与细胞削质,而以细胞内为主。药材按常规方式粉碎其单个粒子 常由数个或数十个细胞所组成,细胞的破壁率极低。在整个体内溶解吸收 过程中,释放速度慢,释放率低,从而使药物的生物利用度低。将药材超 细粉碎后,细胞壁破碎,有效成分充分暴露出来,药物的释放速度和释放 量也大幅度提高。对于一些难溶性成分药材和矿物类中药以及药材提取物 经过超细处理后,其粒度更加细微均匀,比表面积增加,空隙率增大,有 效成分迅速被机体吸收,从而大大提高了生物利用度。赳身『粉休珠黄黛凝胶的药学赫础研究 传统散剂粒度多在~,不利于有效成分的充分吸收,一些外 用散剂甚至会产生局部刺激作用。引入超细粉体技术,可使药物有效成分 更易渗入皮肤毛细血管或通过皮脂腺和毛囊吸收。由于品质细腻,使用时 刺激性小,尤其对初生儿婴儿细嫩皮肤、面部、粘膜、眼等部位及深部组 织创伤及溃疡的外用散,有明显优势。一些珍贵药材制成的超细粉散荆, 可以明显增加药物在体内的溶解吸收程度,提高生物利用度。对于一些外 用透皮吸收制剂,引入超细粉碎技术将增加药物的分散性,且与吸收部位 的接触面积增大,有利于药物的涂布、附着、透皮吸收,并可减少药物对 皮肤的刺激性。在冲剂、胶囊剂、片剂、膜剂等固体制剂中,根据处方性 质,在制各工艺的某些环节引入超细粉体技术,办有可能在溶解度、崩解 度、吸收率、附着力及生物利用度方面改善其品质。为了更好地促进机体 对药物的吸收和利用,我们借助于超细粉体技术,对中药材进一步加工, 经超细化后,不仅可提高吸收率、疗效和利用度,而且还可使服用方便, 一 避免了传统繁杂的饮片煎煮服用。 ; 中药材经超细处理后,由于其粒度细微均匀,故比表面积增加,孔隙 率增加,吸附性增强,溶解性增强,亲和力变大,化学反应速率增加,药 物能较好地分散、溶解在胃液里,且与胃粘膜的接触面积变大,更易被胃 肠道吸收,提高治疗效果口。 南京中医药大学的郭立玮等人 。羽‘超细粉体苍术、黄柏、二妙丸 及马钱子进行了系列研究。表征研究结果发现,与普通粉碎方法制得的粉 末相比,苍术、黄柏、二妙丸及马钱子经超细微化后,粉米颗粒大小分布 均匀,球形度及均质度明显改善;松密度及比表面显著提高,植物细胞破 壁率高。体外溶出度试验表明,超细粉二:妙丸的和分别为.、 .、.、.和、.、.、.,普通粉二妙丸 的和分别为.、.,溶出速率超细粉二妙丸明显快于普超钏粉体珠黄黛凝胶的药学犟础研究 通粉二妙丸,甚至能达到倍之多。马钱子体内生物利用度研究结果表 明:小鼠口服马钱子粉术,超细粉的吸收速度与吸收量均比普通粉大大提 高,这样就使得超细马钱子粉口服后能很快达到有效血药浓度,发挥药效, 并且降低了药材的用量,减少了毒性成分在体内的蓄积。 中药经超细粉碎后,对药效学的影响目前国内也有部分报道,杜晓敏 等人【 】曾对中药复方桂附地黄丸及超细粉桂附地黄丸进行了药效学的对 比研究,结果发现采用超细粉碎技术制成的桂附地黄丸在药效上与原药存 在较明显的差异,相同剂量时,前者的药效学作用更加明显。而且,他们 还对超细粉体中药的外用进行了药效学方面的研究,通过对一种外用治疗 妇女痛经及人工流产的外用贴脐荆的镇痛及活血作用的研究,发现在相同 剂量时,超细粉体制成的贴剂药效明显强于普通贴剂,而小剂量的超细粉 体贴剂作用与大剂量的普通粉贴剂的作用相当,提示利用超细粉 体制成的 制剂可增加药物在体内的吸收,提高药物的疗效,降低药物的服用量。 第三军医大学也对超细粉体技术应用于贝壳类中药进行了研究,结果 ; 发现鳖甲经超细粉碎后,可直接被人体吸收利用,具有很好的免疫调节作 用,而且鳖甲中钙元素的含量比较高,经超细粉碎后,也有利于钙的吸收 和利用,又可丰富鳖甲的功效作用【。 对于一些含挥发油成分的药物,由于超细粉碎可以在常温或低温状态 下进行,因此可以保留药物的活性成分,保证药物的疗效发挥。对于动物 类的药材可以在不需要任何前处理的条件进行粉碎,而且一些生物活性 物质也不会被破坏。 采用超细粉体后,一般不再需要用浸提,煎煮等 办法 鲁班奖评选办法下载鲁班奖评选办法下载鲁班奖评选办法下载企业年金办法下载企业年金办法下载 来提取有效成分, 减少了有效成分的损失,最大限度地利用原药材。特别对于一些贵重药材 和毒剧药尤其适宜。同时也减少了生产环节,可直接用于制剂,减少后继 工艺设备的投资,降低了成本。超细粉体珠黄黛凝胶的药学基础研究 还可将一些药食兼用的且有滋补保健功能的中药加工成超细粉体,既 可减少资源的浪费、增加吸收、改善口感,亦可作为添加剂加入饮料、面 包、饼干等食品制成各种保健食品。将具有消除色斑、痤疮、滋养皮肤等 功效的中药进行超细粉碎,与其它原料调配成各种疗效型化妆品,有可能 提高其疗效和品质。 目前,利用超细粉体技术开发的中药品种较少,主要局限于一些作用 独特的传统名贵中药,如西洋参、人参、灵芝、珍珠等保健、滋补药品及 食品。而中药品种繁多,其物理特性和化学成分各异,如何应用超细粉体 技术的特点与优势,形成中药的新材料、新剂型,是我们中医药科研工作 者面临的又一重大课题。 ..超细粉体的制备方法 超细粉体的制备方法多种多样,目前国内外学者通常将超细粉体制备 方法分为物理法与化学法两类。物理法又派生出了粉碎法与构筑法两大 类:化学法又派生出了沉淀法、水解法、喷雾法及气相反应法等。工业上 ; 使用最多的是粉碎法,该方法是借助各种外力,如机械力、流能力、化学 能、声能、热能等使现有的固体块料粉碎成超细粉体。最赡型的设备有: 辊压式粉碎机、辊碾式粉碎机、球磨式粉碎机、介质搅拌式粉碎机、高速 旋转式粉碎机、气流式粉碎机以及新近开发出的液流式粉碎机、射流粉碎 机、超低温粉碎机、超临界粉碎机、超声粉碎机等。具体选择要依据所需 粉碎的物质的性质而定。 在中药的超细粉碎工业中,目前应用最多的设备是:气流粉碎机、球 磨机以及山济南倍力粉技术工程有限公司开发研制的振动式倍 力微粉机。 ...气流粉碎机 气流粉碎机又称气流磨,与其它超细粉碎机不同,它是在高速气 流作用,物料通过本身颗粒之间的撞击,气流对物料的冲击剪切作用以超细粉体珠黄黛凝胶的药学基础研究 及物料与其它部件的冲击、摩擦、剪切而使物料粉碎。 气流粉碎机在粉碎方式、原理上具有以下特点:粉碎后物料的平 均粒度细;产品细度均匀:产品受污染少,因为气流粉碎机是根 据物料的白磨原理,而对物料进行粉碎,粉碎腔体对物料的污染少,因此 特别适于药品等不允许被金属和其它杂质污染的物料的粉碎;可粉碎 低融点和热敏性材料及生物活性制品,因为气流粉碎机以压缩空气为动 力,压缩空气在喷嘴处的绝热膨胀会使系统温度降低,所以工作过程中不 会产生大量的热,因此对于含挥发油成分的中药及生物活性制品的超细化 十分有利;可以在无菌状态下操作:生产过程连续,生产能力大, 自控、自动化能力高。 因此,气流粉碎机很适合中药材的粉碎加工,可以缩短生产周期,降 低生产成本,提高效率,有利于大批量生产。而且该机器的操作,维修、 拆卸、清理、装配都比较方便。 。 ...球磨机 球磨机人们称之为粉碎机之王,经过漫长的发展,它已在超细粉碎领 域占掘着举足轻重的位嚣。 在球磨机中,物料因受到球磨体介质的冲击及研磨而导致粉碎。其特 点是操作简单、成本低,但产品纯度低,颗粒分相不均匀。 ...倍力微粉机 倍力微粉机是济南倍力粉公司研制的新型第三代振动磨,利用高强度 的振动使物料在磨筒内产生振动冲击及介质回转,使物料得到正向撞击的 同时又得到剪切力,高速高能量进行粉碎,是一种高效节能的粉碎设备。 通过调:常其正压力及剪切力的不同来适应不同的物料。在粉碎的同时,可 以对磨筒衾内通入冷却水,控制粉碎温度。粉碎温度可根据需要调整在中 温、低温或超低温。段设备可在较短的内达到理想的粉碎效果,并可超绑粉体珠黄黛凝胶的药学赫础研究 使物料达到精密的混合与分散效果。 .凝胶剂研究概况 水溶性凝胶是一些高聚物或共聚物吸收大量水分形成的 溶胀交联状念的半固体,其交联方式有离子键、共价键及次价键如范德华 力和氢键等。自从和发现聚羟乙基甲基丙烯酸酯. 水凝胶的优良性质而成功地制备接触镜以来,科学家对水凝胶产生了浓厚 的兴趣,年发表了有关水凝胶的专著,以后多年来人们 对水凝胶的制备、结构和性质进行了深入和全面的研究,成功地将水凝胶 应用于生物医学及药学领域。首次提出水凝胶用于口服药物释放 系统,开创了药用水凝胶研究的新局面。水凝胶对低分子溶质具有良好的 透过性,优良的生物相容性和极好的重现性,具有控释性能,其在药剂方 面的应用因此倍受关注,目前已广泛应用于各级缓释和控释系统。 《中国药典》年版在二部儿倒中界定了凝胶剂【】:“凝胶剂 是指药物与能形成凝胶的辅料制成的均一、混悬或乳剂型的乳胶 稠厚液体 或半固体制剂。?‘小分子无机药物凝胶剂是出分散的药物胶体小粒子以 网状结构存在于液体中,具有触变性,属两相分散系统,也称混悬凝胶剂。 局部用凝胶属单相分散系统,有水性凝胶剂和油’生凝胶剂之分。水性凝胶 剂的主要基质‘般山水、甘油或丙二醇与纤维素衍生物、卡波姆和海藻酸 盐、西黄蓍胶、明胶、淀粉等构成;油性凝胶剂的主要基质由液状石蜡与 聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成。”随着新药研究的进展和 新型辅料的不断出现,药剂研究人员对凝胶剂也进行了深入的研究和探 索,‖:多有较高临床应用价值的凝胶剂外用新药,相继进入临床实验或工 :化生产,.并且已有许多药物凝胶荆上市。 国外对凝胶剂的研究较早,发达国家的药典早就有各种凝胶剂药品超细粉体球黄勰凝胶的药学鼎础研究 的记载。《英国药典》年版就收载了水杨酸胆碱牙用凝胶、利多卡因 凝胶、利多卡因沈必泰复方凝胶等外用凝胶剂种【。《美国药典》版 年收载有苯唑卡因凝胶剂、氢氧化铝凝胶剂、磷酸克林霉素凝 胶剂等种凝胶剂药品?。目前法国生产的阿达柏林凝胶和德国 . 公司研制生产的.%酮基布洛芬凝胶剂商品 名:法斯通等国外凝胶和药品都已进入我国医药市场,并在全国各地医 院广泛应用。据 公司最近 报道,瑞士 研制成功了.%凝胶剂幢,用于治疗糖尿病性 溃疡。年,在加拿大上市了直肠凝胶剂??地西泮, ,束治疗小儿及成人的急性反复性癫痫;在美国,公 司研制的治疗男性性功能低下的%睾酮凝胶剂, 亦被批准上市四。 凝胶剂在我国临床上应用已有多年。早先主要是作为医院制剂自配 自用,大多用在外科、皮肤科、妇科等。近年来。凝胶剂受到越来越多研 究人员的关注。济南市皮肤病防治所继将米诺地尔制成外用凝胶剂后,又 自行研制了平阳霉素凝胶剂【】,用于治疗尖锐湿疣。上海中医 药大学冯怡 等以高分子材料为载钵,研制了哮喘直肠凝胶剂【”。我国有不少凝胶 刘新药不始获得幽家有关部门颁发的新药证书和生产文了,如“眦罗昔康 凝胶剂”,“甲硝哗阴道凝胶剂”等。年版的《中国药媳》首次收载 了真门意义上的凝胶剂??过氧苯甲酰凝胶”。 现在,凝胶剂不仅可以作为外用局部皮肤吸收的一种剂型,而且在 其他给药途径方面也有所发展。如有人将对乙酰氨基酚制成用果冻型 凝胶剂,用于治疗小儿感冒、发热、头痛等;有人将替硝唑制成缓释牙用 凝胶剂?,可置入牙床内,具有释药时问长的优点,适用于治疗牙周病; 还白人川环丙沙撼莉倦荧索纽力,以波姆为凝胶撼质,制成滴辫超细粉体珠嚣辅凝胶的药学基础究 凝胶剂‘,用于治疗过敏性鼻炎等症。 衡量药物凝胶剂研究成败的主要标志,就是其释药及透皮性能的优 劣。因此,研究和选用理想的能促进药物释放和透皮吸收的技术 和辅料, 也就成为凝胶剂研究的重要课题。目前,国内外凝胶剂用的辅料主要有卡 波姆、氮酮、三乙醇胺、乙醇、丙二醇、甘油等,其中卡波姆、氮酮在几 乎所有的凝胶剂中都被采用。 ,卡波姆是丙烯酸与烷基蔗糖交联而成的一种丙烯酸聚 合物,其分子中含羧酸基团.%~.%,含烷基蔗糖.%~.%。卡 波姆易溶胀于水形成酸性胶体,在值为~时,形成的凝胶粘度最 大,加入无机或有机碱如三乙醇胺等可中和成透明、稠厚的凝胶,是一种 无毒、无刺激性且与皮肤粘膜有良好耦合性的基质。卡波姆根据分子量大 小分成低、中、高多种粘度的不同型号,可作为凝胶剂、霜剂、软膏等的 增稠剂以及其它剂型的赋形剂。以卡波姆为基质的凝胶剂具有释药快、易 涂展、无油腻性、对皮肤和粘膜无刺激性、药膜的附着性和均匀性好、干 燥快、易沈脱、不污染衣物等优点,被越来越多的人所关注。目前,我国 已有药用 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 的卡波姆问世,主要型号有‘分子量 、分子 量 、分子量 等。 氮酮是凝胶剂常用的一种透皮促进剂,具有能加快药物透 皮及收而刈‘皮肤不造成严重刺激和损害等特点。目前,国内外开发的凝胶 剂几乎全部都含氮酮。一般认为氮酮主要作用于细胞 目质双分子层,对 生物膜类脂具有特异性的溶解和破坏作用,故增加类脂膜的不连续性。有 研究人员对多种化学药物和天然药物的促进透皮作用进行研究,结果表 明,氮酮对水溶性药物的促渗作用要强于脂溶性药物。另外,氮酮的透皮 作用具有澉度依赖性,在水溶性凝胶剂中的理想剂量为小于%,而并非 浓度越高,促透皮作用越强,用量过多反而可能会得到相反的结果。超细粉体珠黄黛凝胶的药学基础研究 .粘膜给药研究简况【阳 粘膜给药 是指使用合适的载体将药物通过人 体的一些粘膜部位,如口腔粘膜、鼻粘膜、眼粘膜、直肠粘膜、 子宫及阴 道粘膜,转运至体内而起局部或全身作用的给药方式。粘膜给药方式因其 使用方便,可避免肝脏的首过作用,以及通过特定区域粘膜吸收而具有一 定的靶向作用等特点,近年来己引起人们的广泛关注和重视。 。。粘膜的结构和转运方式 目前广泛认为粘膜结构是一种流动镶嵌式的生物膜结构,是山脂质双 分子层紧密排列,并镶嵌有膜蛋白而构成的。在生理条件下,脂质双分子 层处于流动状念,球状蛋白质分子在其中无序地漂流。膜蛋白有的部分埋 减在脂质双分子层中,有的横穿整个膜,蛋白质极性一端朝向膜的亲水性 部分,非极性一端朝向膜的亲脂性部分,这样膜转运所需自由能最小。膜 蛋白也可以相互聚集,并横跨膜,从而形成一些水溶性通道。 在粘膜上药物可通过两种通道转运,种是细胞转运通道,这是一种 脂溶性通道;另一种是细胞外通道,也就是水溶性孔穴。各种粘膜上这两 种通道的分布情况是各不相同的。鼻粘膜、直肠粘膜、阴道粘膜是脂溶性 通道对药物转运起主要作用,对于不同极性的药物,其通透性各不相同。 药物在粘膜上的透过机制可按照其转运动力分为被动扩散和主动转运。 ..影响药物粘膜吸收的因素 一般米醯,列于水溶性或可解离型药物,分子型的药物比离子型药物 容易吸收,小分子药物比大分子药物容易吸收:对于腊溶性药物,既亲水 又亲油,而且亲汕性较强的化合物更易吸收;挥发性药物和气体又比普通 药物溶液容易吸收。目前主要有两种理论来解释药物在粘膜的吸收情况, 一利是油水分配学说,另一种是分配学说。 粘膜的生理环境也会影响药物的粘膜吸收。粘膜部位如果出现炎症或趟鲁日粉体珠黄黛凝胶的药学幕础研究 破损都会使药物的粘膜吸收速率增加。用药部位的生理解剖特征也会影响 药物的吸收,如口腔上皮细胞的角质化将降低药物的吸收速度。过敏性鼻 炎和慢性鼻炎均会影鼻腔的正常生理功能,感冒等疾病能改变药物在鼻 腔的清除速率。 药物粘膜的吸收速率还与剂型有关。不同剂型可能产生不同的吸收速 度,但不一定会影响其生物利用度。如鼻喷雾速释剂型能使药物迅速达到 峰浓度,而膜控储库鼻释放剂型能够使药物缓慢释放,并维持较长的稳态 时间。 。。口腔粘膜给药 在粘膜给药中,口腔粘膜给药占有比较重要的地位,因为它与传统的 口服给药有相似之处,服用方便,丽且与鼻粘膜牛甘比,口腔粘膜不易损伤, 修复功能强。口腔粘膜薄,面积大。较皮肤更易为物质穿透。粘膜下有大 量毛细血管汇总至颈内静脉,不经肝脏而直达心脏。 与胃肠道给药相比,口腔粘膜给药可避免肝脏首过作用,以及酶解、 酸解作用。但药物在口腔的吸收有两个主要障碍,生理障碍和酶障碍。口 腔粘膜对化合物分子透过性不如其它部位的粘膜好。口腔的复层扁平上皮 与皮肤的功能相似,可以障碍一些物质的透过。但另一方面由于口腔粘膜 表面湿润,伴有水化现象,对药物分子透过有利。口腔不同部位由于角质 化程度不同,对药物的透过性也不同。一般认为其通透性依次为:舌下 颊硬腭。粘膜的细胞问质结合部位有一定的空问,化合物分子可以通过。 化合物在口腔粘膜的吸收与皮肤相似,可看成简单扩散过程,吸收机制符 合’扩散定律,???/扩散速度,扩散系数, 分配系数,?浓度差,角质层厚度。许多常用的吸收促进剂能够 通过改变腔粘膜的结构促进药物的吸收。 超细粉体珠黄黛凝胶的药学基础研究 .促进透皮吸收方法研究进展 透皮给药制剂一直以其毒副作用小、长效方便等独特优势吸引着众多 国内外制剂学专家,成为当今国际制药学的研究热点之一。近年来,随着 透皮吸收理论研究的不断深入,新型透皮吸收剂的大力开发,透 皮吸收制 剂显示出良好的应用前景。 .透皮吸收理论 目前被广泛接受的透皮促进剂作用机制是所提出的脂质??蛋 白分配理论。等用阻抗光谱法研究认为透皮促进剂可能是通过增 加类脂质骨架无序性而增加皮肤的非均匀性打开新的渗透途径,从而促进 药物渗透。有人?埔皮肤脂质和磷脂来研究一十二烷基一的作用, 发现.十二烷基.确实是插入皮肤双分子层的机构中。然而,当用 它作用于由享经酰胺、游离脂肪酸、胆固醇等构成的层状脂相,却没有发 现脂质流动性增加。 药物经皮吸收与药物的理化性质如脂溶性和解离程度有关。许景峰等 吲通过种药物透皮吸收的实验,分析归纳出药物透皮吸收系数与药物 理化因素之间的个数学公式,来预算药物的透皮吸收。等【】用乙 醇/对种脂溶性不同的模型药物进行体外及在体透皮吸收实 验。药物的透皮率与脂/水分配系数之间呈良好的抛物线关系。 梁文权等四考察了对药物透皮吸收的影响。结果萘普生的稳态透 皮吸收速率随升高而增加,而表观渗透系数则随升高而减少:建 立了稳态透皮速率和表观渗透系数与氢离子浓度的关系式。认为当药物在 介质中饱和时,可以通过调节增加萘普生或一些弱酸性和弱碱性药物 的经皮渗透速率。成志毅等‘对双氯酚酸凝胶透皮研究时发现,对其 透皮速率自影响趋势要受释放基质条件的影响。 ..化学透皮促进剂超细粉体殊黄黛凝胶的药学基础研究 目前促渗活性确切的化合物的结构类型比较多,包括及其类 似物、吡咯烷酮类、醇类化合物和萜烯类化合物等,在原来活性基础上, 通过结构修饰得到很多种新的具有促透活性的衍生物。及其类似物 是一类。烃基氮杂环酮类化合物,含有一个长烃链和一个极性很强的内 酰胺环。等选择及其类似物对六种脂溶性不同的模型药 物进行促透实验。发现分子结构带环的促进剂比不带环的促进剂对亲水性 药物的促透效果要好。等合成了系列一乙酸内酰胺酯类化合 物个,通过对一氢化可的松乙酸乙酯的促透实验,探讨内酰胺坏大小 和侧链对促透活性的影响,并得到了促透作用远比强数倍的新透皮 促进剂。 醇类化合物包括各种短链醇、脂肪醇及多元醇等。结构中含~个 碳原子的短链醇如乙醇、丁醇等能溶胀和提取角质层中的类脂,增加药物 的溶解度,从而提高极性或非极性药物的经皮渗透。但短链醇只对极性类。 脂有较强的作用,但对大量中性类脂作用较弱,促进效应总体较小。与短 链醇相比,脂肪醇具有与角质层类脂相似的长链结构,能增加皮肤角质层 的流动性,脂肪醇的效果与其碳原予数有关,也与药物的性质有关。丙二 醇、丙三醇及聚乙二醇等多元醇也常作为促进剂使用,但单独应用的效果 往往不佳,如果与其他促进剂合用,则可以在增加溶解度的同时发挥协同 作用。丙二醇用作复合促进剂有很多报道,可与氮酮,油酸,吡咯酮等合 用。阮丽萍等【】在考察促进剂对酮洛芬体外渗透性的影响时发现,单用丙 二醇促渗作用较弱,但与氮酮合用,则能明显提高氮酮的促渗作用。孙考 祥等【】认为氮酮和油酸等水中溶解度很低的促进剂与丙二醇合用可相互 补充,丙二醇可增加氮酮和汕酸与皮肤的亲和性,同时增加药物达到脂质 双分层自微量,本身又可以渗入皮肤,溶解口.角蛋白,并与之氢键结 合,减少药物扩散阻力,此外丙二醇还可延长氮酮和油酸在角质层的滞留超细粉体珠黄黛凝胶的药学基础研究 时间,从而延长促渗作用时间。 近年来,人们在研究中药透皮吸收制剂时发现,中药中有些成分本身 就有促透皮作用。郝葆华等‘以肉桂醇提取物与另一芳香提取物按:. 比例混合制得一中药促透剂。并以%为参比,考察对扑热息 痛透皮吸收的影响。结果表明,促进剂有良好的促渗作用,其作用起 效此快。刘郴淑等人‘应用两室扩散池体外透皮实验装置研究樟 脑对水杨酸和一氟尿嘧啶透皮吸收的影响。发现樟脑对水杨酸和氟尿嘧啶 有显著的促皮渗透作用。 薄荷醇作为止痒药被广泛地添加于皮肽外用制剂中。近年来的研究证 实,薄荷醇对曲安缩松、水杨酸、双氯灭痛和一氟尿嘧啶等都有促渗作用。 张志等人】利用扫描电镜观察胎儿皮肤超微结构的变化,以探讨薄荷醇 的作用机理,认为薄荷醇主要作用于表皮角质层,加速角质层结构变化, 破坏角化细胞间质,造成角质层裂解剥落,促使表皮细胞问隙扩大,从而 导致皮肤对外来药物的阻滞作用降低,有利于药物经表皮细胞问隙透皮扩 ; 散。 冰片,又名龙脑,是一味重要的芳香不窍中药,因其与薄荷醇结构相 似,王晖等人』也将其作为促进剂迸行了研究,结果表明冰片和薄荷醇均 可使双氯灭痛的透过量增加。许卫华等人】在研究川芎嗪的鼻腔吸收时发 现,不同浓度的冰片加入后,川芎嗪的吸收有不同程度的提高,但冰片浓 度增加到./后,川芎嗪的吸收速率却呈下降趋势。吴庆知等人【在 研究冰片对胰岛素透粘膜吸收的促进作用时,认为冰片的加入,可以使粘 膜的膜磷脂双分子层运动更加有序,使膜的通透性增加,从而使药物进入 衄液的屏障减小。因此,冰片的促渗作用是由于冰片改善膜通透性的结果。 ..物理透皮促渗法 物理透皮促透法主要包括离予电渗法、超声波法、激光法和红外法。超细粉体殊黄黛凝胶的药学某础】究 离子电渗法是指药物分子借助一定强度的电流渗入皮下组织,而皮肤却没 有生理生化改变,特别适用受胃肠道酶解和肝脏首过作用影响的蛋白质多 肽类药物。超声波法是指皮肤角质层在超声波的热效应和空化作用下,细 胞间的脂质双分子层结构受到扰乱或产生分散的油相。从而使皮肤的通透 性增强。超声波法和离子电渗法一样,与其他化学渗透促进剂合用能产生 协同作用。 .珠黄散临床应用概括 珠黄散最初出自《太平惠民和荆局方》,由珍珠、牛黄各等分组成。 方中珍珠甘成解毒生肌,牛黄甘?清心解毒,二药合用,具有清热解毒, 去腐生肌之功能,主治咽喉肿痛,口舌生疮,牙龈肿痛四。后人以此为基 本方衍生出珍黛散、锡类散、珠黄吹喉散等名方。检索近。卜年国内文献报 道,珠黄散除了传统治疗咽喉肿痛糜烂之外,还广泛应用于以下各个方面: 潘湘清自制【】珠黄散口腔糊剂对例复发性口疮患者进行治疗,总有效 率达.%。武和平等人明对例消化性溃疡患者使用胃镜下清疮加喷 撒珠黄散进行治疗,总有效率为%,认为珠黄散可以使局部组织粘膜屏 障加强,更加有利于溃疡面的愈合。此外,武和平等人】还采用珠黄散加 德诺治疗幽门螺杆菌相关性溃疡,发现珠黄散联合德诺在治疗 相关性消化性溃疡上比单独应用德诺具有明显疗效,且对的清除率上 也高于单用德诺组,两纽结果在统计学上有显著差异。彭碧芳等人【使用 珠黄散灌肠治疗溃疡性结肠炎取得较为满意的疗效,认为溃疡性缩肠病属 祖国医学“泄泻”范畴,湿郁化热,热腐肠腑伤及脉络则便脓血,使用珠 黄散清热解毒、化腐生肌及缓解疼痛,能够消肿止血促进溃疡愈合。蔡少 杭‘】使用珠黄敞灌肠治疗湿热痢疾,取得明显效果。董庆区等人‘采用 珠黄敞外擞配合六神丸内服治疗带状疱疹例,疗效肯定。于嘉安【采超绑粉体珠黄黛凝胶的药学基础州究 用指扩加珠黄散治疗肛裂例,取得满意疗效。季波‘采用珠黄散加硫 例,取得了较好疗效。刘俭喧‘使 酸会霉素眼膏治疗外伤性感染伤 用疏风清热养阴法治疗单疱病毒性角膜炎,总有效率.%。 .选题依据和实验内容 国内超细粉体技术大多起步于年代后期及年代初期,近几年来 拍将重点集中到医药、食品、保健品与日用化工等应用领域,已取得显著 成效。但在中医药领域的应用,目前多限于将人参、珍珠、花粉、灵芝等 贵重药材加工成可直接用开水冲服的单味超细粉,尚未能从药剂 学角度出 发,对该技术在中药制剂中的应用作深一步的系统研究。本研究拟以凝胶 剂为切入口,将超细粉体技术和中药凝胶剂的制各工艺有机地结合起来, 制各出一种具有中药超细粉体特点的新型凝胶剂,并对其进行系统基础研 究,探讨超细粉体技术应用于中药凝胶剂工艺的可行性与优越性。 . ..超细珠黄黛凝胶组方依据 口腔溃疡在中医上称为口疮,是口腔粘膜病中最常见的一种疾病,其 病因复杂,至今仍不清楚,可能与免疫学异常、感染因素、遗传因素、精 神冈素、营养因素、内分泌因素、超氧化物岐化酶下降、微循环障碍、局 部因素有关。中医学认为,口腔溃疡可实可虚,常见于心脾积热,气冲于 上,熏发口舌,故而作疮【。中医对常见的二疮治则主要为清热解毒、消 肿化腐。治疗口疮经典的传统制剂有珠黄散《广东省药品标准》 年、 珍黄吹喉散《中华人民菸和国药典》年、珍黛散《广东省药品标 准》年、锡类散《四川省药品标准》年、喉痛消炎丸《辽 宁省药品标准》年等。我们对以上制剂处方组成进行分析时发现, 珍黛敞、锡类散、珠黄吹喉散、喉痛消炎丸等名方均含有珍珠和牛黄,在 某种程度上可以看成是由珠黄散衍生而来:除此之外,这些处方中还共同超绌粉件球黄黛凝胶的药学基础研究 含有青黛和冰片等药材,这也表明珍珠、牛黄、青黛及冰片可以作为治疗 口腔溃疡的基本药物。 珍珠为珍珠贝科动物马氏珍珠贝 、蚌科动物 三角帆蚌 或褶纹冠蚌 等双 壳类动物受刺激形成的珍珠,质地坚硬,主要古种无机元素,以碳酸 钙为主,次为硅、钠、镁的化合物;其角蛋白含种氨基酸,以丙氨酸 与甘氨酸的含量较高,次为天门冬氨酸、亮氨酸与精氨酸。本品性寒,崃 甘成;具有安神定惊,清热益阴,明目解毒,生肌收口等功效。现代药理 研究发现珍珠具有抗哀老、抗肿瘤、抗氧化、促进刨面肉牙增生作用【】。 牛黄为牛科动物牛干燥的胆结石。主要 含酸、去氧胆酸、胆潲醇、胆红素、维生素以及钙、铁、铜等多种 微量元素成分。本品性?,味苦、甘:具有清心不窍,定惊解毒功效。现 代药理研究表明牛黄对中枢系统具有解热、镇痛、镇静、抗惊厥作用:对 心血管系统具有强心、扩张血管、降低血压,防止心率失常作用;另外牛 黄还具有利胆、抗炎、抗菌、提高免疫、抗氧化作用等‘。 青黛为爵床科植物马蓝 .、蓼科植 . .或十字花科植物菘蓝 物蓼蓝 的叶或茎叶经加工制得的粉术。主要含靛蓝、靛玉红、靛黄、色氨酮等成 分。本品性寒昧成,具有清热解毒,?血等功效。现代研究发现,靛玉红 是临床上治疗慢性粒细胞性白血病的有效药物;青黛煎液具有较强的抗菌 作刚,肯黛刺肝损伤具有一定的保护作用‘。 .的加 冰片为龙脑香科植物龙脑香脂 工品或用樟脑、松节油等方法合成的加工制成品。含龙脑、异龙脑、樟脑 等成分。冰片性微寒,昧辛苦。具有芳香开窍,消肿止痛,去翳明目功效。 现代研究表明冰片具有抗菌消炎作用,此外冰片还有较强的促进药物的透超璺?粉体珠黄黛凝授的药学基础研究 皮作用【挑。 在本研究中,我们以珠黄散为基本方,配伍等量的青黛和适量的冰片 组成珠黄黛凝胶的处方,主要应用于口腔粘膜溃疡、牙龈肿痛等病症。处 方中牛黄、青黛均能清热解毒、?血,珍珠能化腐生肌,冰片能消肿止痛。 四药合用,具有清热解毒,消肿止痛,去腐生肌之效。 .。超细粉体技术应用依据 中药作为中医临床治病的物质基础,其临床用药形式众多,相当部分 的中药材直接粉碎入药。植物药超细粉碎后,细胞壁破碎,有效成分充分 暴露出来,药物的释放速度和释放量也大幅度提高。对于一些难溶性成分 药材和矿物类中药以及药材提取物经过超细处理后,其粒度更加细微均 匀,比表面积增加,空隙率增大,有效成分迅速被机体吸收,从而大大提 高了生物利用度。 本制剂中珍珠来源于动物,质地坚硬,其主要成分为碳酸钙,难溶于 水;牛黄也来源于动物.主要成分胆酸为甾体化合物,可溶于乙酸、丙酮、 碱液,易溶于温乙醇和乙醚,微溶于水;青黛为中药材加工提取物,主要 有效成分靛蓝、靛玉红为吲哚类衍生物,极性低,也难溶于水。而且传统 ’ 上珍珠、牛黄及青黛又都以全粉入药,以上特征非常符合中药超细粉体技 术处理特点,具有典型的超细代表性。 研究表明,中药的疗效与其有效成分的溶出速度密切相关。根据 .方程【:/..心,:/:溶出速度,乜溶 出速率常数,:比表面积,。:饱和浓度,:药物在溶出介质中的浓 度,浴出速度取决于溶出比表面积和浓度差,若能改善药物的粉末细度, 增加比表面积,有利于提高中药有效成分的溶出速率,会提高临床疗效。 中药材经超细处理后,由于其粒度细微均匀,比表面积增大,孔隙率增加, 吸附性增强,溶解性增强,亲和力变大,化学反应速率增加。在凝胶的制超细粉体珠黄黛凝胶的药学基础研究 各工艺中引入超细粉体技术,不但可以使药物更好地分散、溶解在凝胶中, 提高凝胶的外观品质,且与口腔粘膜的接触面积变大,更易被粘膜吸收, 提高治疗效果。 ..主要研究内容 本课题以珍珠、牛黄、青黛等中药为研究对象,对其普通粉和超细粉 物理性质、微观性状加以表征,分别制备出工艺先进、质量可控的普通粉 和超细粉珠黄黛凝胶,并通过对其透皮吸收规律及药效学参数的研究,从 药剂学和药效学基础的角度探讨超细粉体技术应用于中药凝胶剂工艺的 可行性与优越性。 主要研究内容包括: 珍珠、青黛、牛黄普通粉体与超细粉体表征研究; 超细珠黄黛凝胶的制备处方工艺研究; 超细珠黄黛凝胶的质量控制研究:‘ ; 普通粉体与超细粉体珠黄黛凝胶及珠黄散透皮吸收对比研究 普通粉体与超细粉体珠黄黛凝胶及珠黄散药效学对比研究。 参考文献 】 李风生等.超细粉体技术.北京:国防一【.业山版社,.。 昭苏芳等.浅谈超微细中药粉体.中药材,,:。 【】 盒万勤等.苍术、黄耗及二妙丸超细微粉的生物约荆学的研究中 草药, 】 :。 袁红宁笛.苍术、黄柚及二妙丸超细微粉的生物约剂学的研究. 中草药, 【 :。超细粉体珠黄黛凝胶的药学基础研究 【】黄芳等,药物累积法测定普通马钱子粉与超细马钱子粉的表 观药动学参数.南 京中医药大学学报,,:。 】杜晓敏等.原生药材超细微粉制剂的药效学研究,中革约,,:。 【】杜晓敏等.中成鲥传统制剂与超细微粉制剂的曲效学比较中成药,, :。 】杨君笛.鳖甲超微细粉免疫调仃功能实验研究.食品科学,,:。 中华人比批和『国曲典委员会.中国药典二部年版.北京:化学工业出 【 版社,:附录。 】 ’.。:。 】】 . . 】 . . .:。.,:。 】’ 【】闩军等.平刚霉素凝胶剂的制各及临床观察.’中国药房,,:。 【】冯怡等.小儿哮喘直肠凝胶剂的研制.中国实验方剂学杂志,,:。 中华人吣共和国药典季员会.中国药典二部年版.北京:化学:业出 版社,:。 【郧林半.替硝唑凝胶缓释剂埘于智齿冠周炎疗效观察.铁道医 学.,: 。 【曲俊兵复方环廓滴鼻凝胶剂的制各及质量控制.海峡药学。,:。 】平其能等.现代药剂学.北京:中国医药科技出版社,:。 , . .,:。 . . ,,:。 【 , ,,:。 】竹景峰等种药物透皮吸收行为的实验『:究及经验同门方稗的 推论.中国药超缃粉体琳黄黛凝胶的药学基础研究 学杂志,,:。 . ,,:。 】, 梁文权等,对萘普生透皮速率的影响.中国现代应用药学杂志,, 。 【】成志毅笛.双氯芬酸钠在不同凝胶基质中透皮扩散特征的研 究.中国医院约学 。山,,:。 , . ,,:。 , . ,,:。 【】 】阮丽萍等.促进剂对酮洛芬体外渗透性的影响.中国医院药学杂志,, :。 孙考祥等.不同透皮促进剂对丹参贴膏离体透皮吸收的影响.中国药房, :。 【】荆葆华等.一中药透皮促渗吸收剂作研究.陕两中医学院学报,。 ‘ 。 : 】刘郴淑等.樟脑对水杨酸嗣氟尿嘧啶的促皮渗透作川.’尔医学院学报, :。 张志平等.薄荷脑健扑热息痫透过胎儿皮肤实验的电镜及其助渗机制的探讨. 解剖学杂.占,.:。 】二晖等.薄荷醇与冰片的促透作用.中草药,,:。 【】许卫华等.川芎嗪的鼻腔吸收及冰片的促进作铂.中国临床药理学与治疗学, ,:。 吴庆知等.冰片对胰岛素透粘麒吸收的促进作川研究.华啐技人学学报? ,增刊:。 【冷方南镣编中国基本中成鲥.北京:人【一『】生出版社,:。 【】潘湘清.琳黄散口腔糊荆治疗复发性口疮的临床观察中国现代麻川药学杂志,超粉休殊黄黛凝胶的药学基础研究 ,:。 【武雨平等.胃镜清创加中药喷洒治疗消化性溃疡例.上海中医药杂志 ,:】。 【武和平等.珠黄敞加德诺治疗幽门螺杆菌相关性溃疡的临床观察 上海中医鲥 杂忠,,.: 彭碧芳等.锡类散、珠黄散灌肠治疗溃疡性结肠炎例疗效观察. 中医药研究 ,:。 蔡少杭.儿种中成鲥的临床麻川体会.江西中医药,:。 】董庆区等.珠黄散治疗带状疱疹例.中医外治杂志,,:。 【】丁嘉安.指扩加珠黄散治疗肛裂例疗效观察.实州中两医结合杂志,, ;。 季波.妙用珠黄散治疗外伤性感染伤口例.中医外治杂志,,:。 【刘俭暄.疏风清热养阴法加珠黄散治疗单疱病毒性角膜炎.中西医结合眼科杂 。 志,,:。 ; 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一型气流粉碎机南京市超细粉体工程有限公司:一扫描电子显微 镜: ,; ..粒径测定仪 , : 一电子天平,; 比表面积测定仪。 ..试剂 所用试剂均为分析纯。 .粉末的表征分析 ..实验方法 ...粒径测定超鲁?粉体珠黄黛凝胶的药学基础硼究 粒子的粒径是粒子的一维几何尺寸,球形粒子的直径就是粒径,而非 球形粒子的粒径~般用等效球体的直径表示。超细粉体是由粒径为、、 。、??、。的粒子所组成的集合,因此,常用体系平均粒径、众数直径、 中位径和卟等来描述,、、分别是指在累积百分率 曲线上占颗粒总量为%、%、%所对应的粒子直径【】。 测定时取样品适量于粒径分析容器内,加一定量的分散剂将样品分散 后置粒径仪中测定。 ..粒度分布 粒度分布又称为粒径分布,是指粉体中不同粒度区间的颗粒含量。由 于超细粉体是出粒径大小不同的颗粒组成,是一个多分散体系, 因此掌握 粉体的粒度分析更具有实际意义。粒度分稚分为频率分布和累积分布,可 以通过列表法、图示法等表达。也可以用分布宽度进行表达,分布宽度 / 数值越大,表明粒度分布范围越宽】。 ’ ...休止角测定 ; 休止角 又称堆角,是指物料在水平面形成的料堆与水 平面问的兴角。休止角也是衡量粉体粘着性的一个问接指标,可以采用固 定漏斗法、倾斜箱法、转动圆柱体法等方法测定【。 将适量粉体样品置三角漏斗中,自由落下,在半径为的圆盘上形成 土拄集体,测定堆集体的高度,则 /,平行三次。