凝血因子_抑制物

凝血因子_抑制物 ?综述与讲座? 凝血因子抑制物 () 上海第二医科大学瑞金医院 上海血液学研究所 200025 于立志综述王鸿利审校 6 () 甲型血友病是血浆凝血因子 质和 或量的异常 发生率 2614% ; 调查 89 例, 发生率 21% 。 A dd iego 所导致的遗传性出血性疾病, 目前临床仍以替代治疗 综上所述, 因子 抑制物回顾性发生率为 7%, 为主, 即间断输注外源性因子 以维持机体正常凝血 18% 之间, 而前瞻性发生率为 19%, 28% 。 由于调查 功能。但是临床观察发现, 相当多的患者, 尤其是重型 期间患者死亡或退出均影响前瞻性发生率的统计, 而 患者, 在若干次输注后, 血浆中产生针对因子 的抗 回顾性发生率则相对稳定, 故其统计可能更接近实际 体, 使外源性因子 迅速失活。病人临床 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现为输注常 发生频率。 规剂量因子 不能减轻出血征象; 实验室检查显示患 者体内因子 的生物半衰期缩短, 患者血浆不同程度 地抑制正常血浆的因子 的活性。这种抑制因子 活 2 因子 抑制物高发危险因素 性的抗体被称为因子 抑制物。临床常用方 B e th e sda 211 血友病严重程度 多家机构统计显示, 血友病严 法检测, 即将受检血浆与已知量的正常人血浆混合, 温 重程度与因子 抑制物发生密切相关。通常将 ?F C 育后测定剩余因子 活性, 按灭活因子 活性的程度 7 < 1% 定为重型, 2%, 5% 为中型。 据 统 E h renfo r th () 计算抑制物的滴度, 用单位 表示。一个 B e th e sda BU 计, 重型患者抑制物发生率高达 52% , 而中型患者仅 相当于灭活 50% 因子 活性的抑制物滴度。 因子BU 为 513% 。等也得到类似结果, 重型患者抑制物L u sh e r 抑制物是中、重型血友病替代治疗的主要并发症之 8一。本文复习 90 年代以来的有关文献, 对因子 抑制 发生率 2712% , 而中型患者 1118% 。 统计,D e B ia si 物的发生率、危险因素、作用机理、发生机制以及治疗重型患者抑制物发生率 2219% , 中型患者 13% 。 这些 措施研究进展做一综述。 结果一致显示, 重型血友病患者抑制物发生危险明显 增加。 9 212 年龄与家族史 回顾调查 1306 例患 M cM illan 者, 31 例抑制物阳性, 其中 26 例 2 岁前接触因子 制 剂。另外, 这些患者多数有阳性家族史, 即家系中至少 1 因子 抑制物的发生率研究 有 1 位抑制物阳性患者。他据此认为, 幼年接触因子 制剂及阳性家族史是因子 抑制物的高危因素。但这 等一些小组采用发生 111 回顾调查发生率 Su lto n 方面的其他报道不多。 率为指标, 回顾调查了因子 抑制物的发生频率。根据 213 基因突变类型 随着因子 基因克隆成功, 分子 1这一指标, Su lto n 等调查甲型血友病患者 2870 例,生物学方法使甲型血友病患者的基因缺陷得以证实。 2 阳性 201 例, 发生率 7% ; 等调查 1522 例, 阳性 G ill目前已检测到的因子 基因缺陷可分为无义点突变、 3 216 例, 发生率 14% ; 和 等调查 139 例,R a si Ik k a la 错义点突变、小段缺失、大段缺失和基因内倒位重组等 阳性 25 例, 发生率 18% 。 10 若干类型。等研究了 105 例患者基因突 B rackm an 112 前瞻研究发生率 近年来多个研究机构以发生 率变与抑制物发生率的关系, 发现两者密切相关。基因突 为指标, 前瞻性研究因子 抑制物的发生频率, 发生 率变如果导致因子 合成完全停止, 则患者抑制物发生 指某段时间内患者群体中新出现阳性患者的比率。 率显著增加, 如无义点突变 20 例, 5 例抑制物阳性, 占 根据这个指标, 将调查对象限定于先前抑制物阴性的 25% ; 大段缺失 13 例, 4 例阳性, 占 3018% ; 倒位突变 未治患者, 开始常规输注因子 制剂后定期随访, 用前 59 例, 17 例阳性, 占 2818% 。与此相对照, 基因突变对 蛋白质合成影响轻微, 则抑制物发生率低。如错义点突 变 23 例, 2 例阳性, 占 817% ; 小段缺失 10 例, 1 例阳 者定述 法检测血浆抑制物滴度, 高于 5 B e th e sda BU ( ) 为高应答患者 , 低于 5者定为低 h igh re spo nde rBU 4( )应答患者 。 low re spo nde rL u sh e r调查 99 例, 阳性 5 19 例, 发生率 1912% ; 调查 72 例, 阳性 19 例, B ray 12 3 因子 抑制物的作用机理与发生机制 12 小剂量因子 诱导耐受 等为克服 4M au se r 波恩MATCH_ word word文档格式规范word作业纸小票打印word模板word简历模板免费word简历 _1714100705689_1高昂费用的缺点, 试验了小剂量因子 诱导 因子 抑制物的本质是针对凝血因子 的抗体, 耐受治疗。具体方法: 因子 25隔日 1 次; 血浆 ƒ, 因此其一致活性的基础是抗原2抗体反应。U k gScande lla 因子 水平上升 30% 则减量为 15每日 3 次。成 ƒ, U k g11 采用分子生物学技术在昆虫细胞 中表达人 9 等Sf功 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 是抑制物滴度小于 2, 伴?血浆因子 活性 BU 因子 、等多个肽段, 将某一患者含因子 抑22 A C 恢复至正常的 50% ; ?血浆因子 半衰期大于 6 小 制 时; ?患者对外源性因子 不再发生回忆性应答反应。 据报道, 24 例患者接受这一方案, 总有效物的血浆与 肽段混合孵育后再加入正常血浆, 风 M au se r 2 A 率 87% , 在小于 215 岁患者显效尤为迅速。 12 例患者 险抑制物对因子 的抑制活性下降 90% , 而 肽段C 2 治疗前抑制物滴度< 40, 成功率 100% , 所需时间无此效果。 另一患者的情况却相反, 抑制物活性可被BU 肽段中和, 而肽段无效。更有趣的是, 对部分患 2 2 C A () 平均 6 个月 1, 9 个月。另 12 例治疗前抑制物滴度者来说, 单用或 肽段均只能中和部分抑制物活 2 2 A C > 40, 其中 9 例也获得诱导成功, 平均治疗时间 9 BU 性, 但两个肽段合用则使抑制物活性几乎完全消失。这 ()个月 12, 27 个月。未发现不良反应。目前这一方案 些结果提示, 因子 抑制物能特异识别因子 分子临床应用尚不普及, 对高应答患者效果仍不理想。 上 的相应表位并与之结合, 使因子 某些功能位点413 免疫调节治疗 因子 抑制物实际上是一组针 被封 闭而失效。而且患者因子 抑制物具有很强的异对因子 的抗体, 因而采用多种方法清除、中和血浆中 质性, 往往是几种针对不同表位的抗体组成的混合的抗体, 或采用药物抑制机体免疫功能将有助于抑制 物。各抗 体亚群的比例及各自的识别表位目前尚无物滴度的降低。临床试验的方法有: ?血液免疫吸附灌 快速精确的 检测方法。 洗; ?口服或静脉给予免疫抑制剂; ?静脉给予免疫球 因子 抑制物的发生机制有待研究, 有人认为与 蛋白进行抗体封闭等, 统称免疫调节治疗。这些方法往 免疫机制有关。即外源输注的因子 作为同种异型抗 往联合应用才能取得持久疗效。 13 原刺激机体产生抗体, 再次接触因子 则引起回忆应 方案是免疫调节疗法的代表, 对高应答 M a lm o 答。这一假说尚待更多的实验事实支持。 患者尤其合适。具体方法: ?环磷酰胺第 1、2 日每日静 滴 12, 15以后 8, 10 日改为每日口服 2,ƒ, m gk g 3ƒ?输注因子 制剂, 首次剂量提高血浆因子; m gk g 活性至 40, 100, 以后 8, 12 小时输注 1 次, 维持 U 4 因子 抑制物的治疗 血浆水平在 30, 80; ?治疗第 4 日输注免疫球蛋白U 因子 抑制物的治疗分为两方面。一方面是免疫 耐受诱导治疗, 即利用各种措施使患者血浆抑制物滴 014连续 5 日。?对于抑制物滴度大于 50的 ƒ, gk gBU 度降低或消失。另一方面是病人发生出血征象时的紧 患者在上述治疗前先进行血液免疫吸附灌洗, 使动脉 急处理, 如输注超大剂量因子 制剂, 改用猪因子 血流过 吸附柱, 清除 然后回输给病人。抑制 , SPA IgG制 剂, 以及应用旁路凝血激活剂等。 物消失后因子 输注剂量改为 30每周 2, 3 次。ƒ, U k g 411 大剂量因子 诱导免疫耐受 代表方案是波恩 13 例患者接受治疗, 10 例成功。 此后随访 103 个()方案 。 具体方法: 因子 制剂 150ƒ Bo nn P ro to co lU () 月8, 133 个月, 耐受状态一直维持。2 例患者需 2 次 每日 2 次, 直至抑制物滴度小于 1。治疗 1 周后, , k gBU 病方案才能获得耐受。总体成功率在 80% 以上, 平均治 人抑制物滴度可能一过性上升, 如无出血倾向则继 续疗时间 28 天。未观察到环磷酰胺的副作用。 治疗; 若发生出血倾向, 可加用凝血酶原复合物 414 大剂量因子 输注 对于抑制物阳性患者的轻 50每日 2 次, 同时继续输注因子 制剂。ƒ, U k g 症出血不主张用大剂量因子 治疗, 因为这样可能使 据统计 37 例试验治疗患者, 22 例高应 B rackm an 部分低应答患者转化为高应答患者。只有当抑制物滴 ( 答 患 者 治 疗 前 抑 制 物 滴 度 平 均 89范 围 8,BU 度< 10, 而发生重症出血时应用大剂量因子 才是BU ) 250, 治疗后均降至 1以下, 所需时间平均 7 个 BU BU ( ) 月 017, 15 个月, 此后还需 7 个月左右达到因子 药代动力学正常; 15 例低应答患者治疗前滴度 319BU () 范围 114, 8, 平均需 2135 个月降至 1以下,BU BU 14 必要 和 有 效 的。 方 案: 首 次 剂 量 10000,W h ite () b inan t fac to r R ecom b ina tein p rev io u sly un t rea ted p a2 15000, 维持剂量 1000, 维持血浆因子 在止血水 U U ( ) . , 1992; 80 :t ien t s w ith seve re h em op h ilia AB loo dsupp l 平。对于高应答患者, 一般只能维持 5 天, 此后血浆抑 229 制物滴度将急剧上升。另外临床经验表明, 如果首次剂 , , , . 6 A dd iego J Kap se r C A b ildgaa rd C e t a lF requency o f in2 量 15000仍无效, 则进一步提高剂量毫无意义。U h ib ito r deve lopm en t in h em op h iliac s t rea ted w ith low p u r i2 415 猪因子 替代治疗 该方法仅处于试验阶段, 报 . , 1993; 342: 462ty fac to r L ance t 7 , , , . E h renfo r th SK reuz W Sch a r re r Ie t a lInc idence o f de2 道不多。使用前必须先检测所用猪因子 制剂是否与 ve lopm en t o f fac to r and fac to r inh ib ito r s in 患者抑制物发生交叉反应。若为阴性, 可用于大剂量因. , 1992; 339: 594h em op h iliac sL ance t 子 输注无效的重症患者。常用剂量每日 100ƒ如 , U k g8 D e B ia si R , Ro c ino A , P ap a M L , e t a l. Inc idence o f fac to r inh ib ito r deve lopm en t in h em op h ilia A p a t ien t s t rea ted 出血严重, 首次剂量可增至 400ƒ。U k g . w ith le ss p u re p la sm a de r ived co ncen t ra te sT h rom b 416 旁路凝血激活剂 包括凝血酶原复合物、活化的, 1994; 71: 544H aem o st 凝血酶原复合物和重组因子? 。目前认为这些制剂通 a9 , , , . M cm illan CW Sh ap iro SSW h ith u r st D e t a lT h e na tu ra l 过加强外源性凝血途径和活化X 直接激活凝血酶, , a ? h isto ry o f fac to r C inh ib ito r s in p a t ien t s w ith 从而绕过因子 复合物。同安慰剂对比显示, 凝血酶原 , : h em op h ilia A a na t io na l coop e ra t ive studyo b se rva t io n s ?. , 1988;o n th e in it ia l deve lopm en t o f fac to r CB loo d 复合物对 50% 的患者有效, 活化的凝血酶原复合物和 71: 344 重组因子? 疗效更佳。这几种药物在高应答和低应 a , , , . B rack sm an H H O ldenbu rg J Schw aab R e t a lImm une 10 答患者发生出血时均可应用。 2to le rance fo r th e t rea tm en t o f fac to r inh ib ito r stw en ty ( ) . , 1996; 70 : 30yea r s Bo nn p ro to co lV o x Sangsupp l 11 , , . Scade lla D M a t t ing ly M P re seco t t RA recom b inan t 2 fac to r A dom a in po lyp ep t ide quan t ita t ive ly neu t ra l2 参考文献2 ize s h um an inh ib ito r an t ibo dy w h ich b ind s to A do 2 . , 1993; 82: 1767m a inB loo d 1 . Su ltan Y and F rench H em op h ilia S tudy G ro upP reva lence 12 2, , 3435 M au se rB un scho ten E P N ieuw enh u is H K Roo sendaa lo f inh ib ito r s in a pop u la t io n o f h em op h ilia p a t ien t s in , . Ge t a lL ow do se imm une to le rance induc t io n in . , 1992; 67: 6000F ranceT h rom b H aem o st h em op h ilia A p a t ien t s w ith inh ib ito r s. B loo d, 1995; 86: 2 G ill FM . T h e na tu ra l h isto ry o f fac to r inh ib ito r s in p a2 983 . , 1984; 150: 19t ien t s w ith h em op h ilia AP ro C lin B io l R e s 13 , . B e rn to rp E N ilsso n LM Imm une to le rance and th e im 2 , . 3 R a si V Ik k a la EH em op h iliac s w ith fac to r inb ito r s in F ( ) . , 1996; 70 :m une m o du la t io n p ro to co lV o x Sangsupp l : , , . in landp reva lenceinc idenceand o u tcom eB r J H aem o 2 to 36 , 1990; 76: 369l 14 , . W h ite GC Ro be r t H RT h e t rea tm en t o f fac to r in2 4 , , , . L u sh e r JM A rk in SA b ildgaa rd C F e t a lR ecom b inan t ( ) 2. , 1996; 70 :h ib ito r sa gene ra l o ve rv iewV o x Sang supp l fac to r fo r th e t rea tm en t o f p rev io u sly un t rea ted p a2 t 36 . , 1993; 328: 453ien t s w ith h em op h ilia AN E ng l J M ed 5 , , , . B ray GL L iu M SCo u r te r Se t a lE xp e r ience w ith recom 2 细菌感染后并真性红细胞增多症 1 例 () 新疆博乐市解放军 36917 部队卫生队 833400赵光明 顾 军 触及轻度肿大的肝脾。余无异常。胸片、心电图正常。 患者女性, 48 岁, 农民。于半年前因右侧胸壁脓肿B在我队外科治疗。查血常规: 血红蛋白 142ƒ, 红细胞gL 超示: 肝脾轻度肿大。 实验室检查: 血红蛋白 225ƒ,gL 12 9 12 9 410×10ƒ, 白细胞 1712×10ƒ, 中性 0184。给予手 L L 红细胞 712×10ƒ白细胞 1317×10ƒ血小板 357, , L L 术 及 青 霉 素 等 药 物 治 疗 1 个 月 后, 复 查 血 红 蛋 白 9 ×10ƒ出血时间 1 分钟, 凝血时间 1 分钟, 红细胞压 , L 12 9 185红细胞 514×10白细胞 1112×10中 ƒ, ƒ, ƒ, gL L L 积 0170, 血氧饱和度 0196, 血尿酸 268ƒ中性粒, Λm o lL 性 0176。患者自觉症状好转, 自动出院。 出院后 3 个 月, 又因头晕, 全身瘙痒不适来诊。查体: 体温 3710?, ) (。骨髓象增生明显细胞碱性磷酸酶积分 107, 抗- O 脉搏 108 次ƒ分, 呼吸 19 次ƒ分, 血压 1710ƒ1215, k P a 活跃, 粒、红、巨核细胞系均增生, 红细胞系增生最为显体形消瘦, 意识清晰。全身皮肤红紫, 无黄染及蜘蛛痣, 著。临床诊断为真性红细胞增多症。住院期间给予丹 指端及大小鱼际肌紫绀, 浅表淋巴结肿大, 眼结膜充 参、环磷酰胺等药物治疗 1 个月, 患者症状好转, 自动 血, 唇发绀, 颈静脉怒张, 心肺无异常, 腹平软, 肋下可 出院。出院后继续巩固治疗, 病情稳定。