辅酶Q_10_的生理作用及临床应用

生 物 技 术 通 讯 LETTERSINBIOTECHNOLOGY Vol.18No.5Sep.,2007 综 述文章编号：1009-0002(2007)05-0882-03 辅酶Q10的生理作用及临床应用 李伟静 综述;于群 审校 军事医学科学院 野战输血研究所,北京 100850 [摘要] 辅酶Q10是线粒体电子传递链中的一种重要辅酶,参与细胞氧化磷酸化及 ATP生成过程。辅酶 Q10是细胞代谢呼 吸激活剂和免疫增强剂,具有抗氧化和自由基清除功能。辅酶 Q10药物的临床应用主要在心血管疾病、高血压、神经系统疾 病和免疫系统疾病方面。 [关键词] 辅酶Q10;生理学;缺乏;临床应用 [中图分类号] Q552 [文献标识码] A ClinicalApplicationandPhysiologyofCoenzymeQ10 LIWei-jing,YUQun BeijingInstituteofTransfusionMedicine,Beijing100850,China [Abstract] CoenzymeQ10isanimportantcomponentofelectrontransportinmitochondria, andparticipateinoxidative phosphorylationprocesswhichconvertsenergytoadenosinetriphosphate.CoenzymeQ10isacompoundvitaltoactivitiesre- latedtoenergymetabolism,andisantioxidanttoremoveoxidation.CoenzymeQ10hasbeenindicatedinthetreatmentof cardiac,hypertension,neurologicandimmunologicdisordersinclinicalarea. [Keywords] coenzymeQ10] physiology] deficiency] clinicalapplication 辅酶 Q10(coenzymeQ,ubiquinone)又称癸烯醌、泛醌和维生 素 Q10,化学名为 2,3-二甲基-5-甲基-6-癸异戊烯基苯醌,是脂 溶性维生素类似物,它参于线粒体氧化磷酸化与 ATP的产生过 程,调控细胞氧化还原环境,在电子穿膜过程中辅酶 Q10携带还 原电子进入囊泡或带出胞外,并参与内膜和质膜的质子梯度的 形成[1,2]。1957年,美国的Crane教授在牛心脏线粒体中发现了辅 酶Q10;同年英国的Morton教授从维生素A缺陷的小鼠肝脏中也 得到了这种化合物,并将其命名。1972年,意大利的Littarru教授 证明 住所证明下载场所使用证明下载诊断证明下载住所证明下载爱问住所证明下载爱问 缺乏辅酶Q10是引发心脏病等疾病的原因之一。1977年,日 本实现了微生物工业化生产辅酶Q10。1978年,Mitchell教授用化 学渗透理论解释了在生物能量转移包括在能量转换系统中辅酶 Q10起重要的质子转移作用,并获得了诺贝尔化学奖。1990年, Folkers教授的研究表明辅酶Q10具有类维生素性质。在日本及欧 洲国家,关于辅酶 Q10的基础研究和临床研究已广泛深入地展 开,目前涉及辅酶 Q10的独立成分或复合成分的药品超过 100 项,2002年在美国的年销售额超过2亿[1]。 1 辅酶Q10及其生理特性 辅酶Q类化合物在自然界分布广泛,存在于许多动物、植物 和微生物中,目前已发现的辅酶 Q类包括辅酶 Q1至辅酶 Q13[2]。 人体内存在的是辅酶 Q10,它具有由 10个类异戊二烯单元组成 的侧链。不同物种的辅酶 Q系列是由聚异戊二烯侧链长度决定 的,而侧链长度则由聚异戊二烯焦磷酸合成酶所催化的反应决 定[3]。辅酶Q10是以2,3-二甲氧基-5-苯醌为核心的醌类化合物, 醌环是功能中心,侧链使化合物锚定在细胞膜内侧,2个甲基和 甲氧基基团与酶的专一性相关,在整个醌环取代反应中不能存 在硫醇基团,例如谷胱甘肽、硫辛酸。 辅酶 Q10是电子传递链中的脂溶性化合物,在人体中主要分 布于亲脂性组织中。它的醌环中的苯醌的羟基取代基使它倾向 于极性,而结构中的聚异戊二烯侧链使它在疏水环境中具有较 低的自由能,能在线粒体内膜中迅速扩散。辅酶 Q10的醌环具有 典型的烯烃和羰基化合物的特征反应。此外,它在细胞中具有氧 化型醌、还原型醌和自由基半醌的形态。对辅酶 Q10在细胞内与 卵磷脂双层混合物的相的改变进行热量扫描[4],表明辅酶 Q10定 位在生物膜脂双层疏水环境中心独立的空间,辅酶 Q10之间通过 醌环亚层电子的范德华力相连,分散在脂双层内,并可与膜平行 的平面为轴旋转[9]。还原型辅酶Q10的分子极性大于氧化型,穿透 生物膜的能力强于氧化型辅酶Q10。 辅酶 Q10是能量代谢活跃组织的必需成分,它集中在组织细 胞中的线粒体,处于复合体Ⅰ和复合体Ⅱ之间,主要作用是在电 子传递链中氧化还原物质之间转移电子,以此产生穿过生物膜 的电子梯度[5,6]。辅酶 Q10从复合体Ⅰ和复合体Ⅱ接受氢,将质子 释放至线粒体基质内,电子传递给细胞色素,通过这一过程促进 氧化磷酸化及电子的主动转移,由此形成机体能量贮存的主要 物质 ATP,并通过减少心肌 AMP损失提高 ATP水平,减少钙离 子流失,稳定细胞膜及维持钙离子通道完整。 辅酶 Q10具有强的清除自由基作用,其作用机制是通过传递 氢给自由基后,在抗氧化酶的作用下发生反应,抑制自由基对生 [收稿日期]2007-03-08 [作者简介]李伟静(1980-),女,硕士研究生, (E-mail)dhegiha@gmail.com 882 物膜的损伤[7,8],因此被作为天然的抗氧化剂和自由基清除剂,广 泛应用于医药保健品和美容化妆品。 2 辅酶Q10缺乏及其药物剂型 体内的辅酶 Q10合成是涉及到多种维生素和微量元素的 17 步合成反应。造成辅酶 Q10缺乏的原因很多,基因突变引起的生 物合成缺陷、3-羟基-3甲基戊二酸单酰(HMG-CoA)还原酶抑制 剂引起的合成抑制、衰老或癌症造成的酶活性降低与生物合成 量减少等因素,均可造成血液和组织中辅酶 Q10的水平下降(表 1)[4]。辅酶Q10缺乏会导致机体疲劳,长期严重缺乏甚至会引起心 力衰竭。据文献报道,心血管疾病患者普遍存在辅酶Q10缺乏。正 常人在30～40岁后,体内合成辅酶 Q10的能力也逐渐下降。改善 缺乏的手段除了从食物中获取之外,重要的是补充高剂量的辅 酶Q10[5]。 目前全球辅酶 Q10的药品原料 90%以上来自日本的微生物 发酵,产量最高的企业是日清制粉与协和发酵株式会社。辅酶 Q10药物有多种品牌和剂型,表2中介绍了部分由美国 FDA批准 的产品[6]。辅酶Q10经急性毒性实验、亚急性毒性实验和慢性毒性 实验检验,受试动物血液、尿检和形态均无异常改变。药物经胃 肠道吸收后被乳糜微粒摄取,积存于肝内并转化为极低密度脂 蛋白,24h血药浓度出现2次峰值。药品从胆道排泄,由粪便排 出体外。 3 辅酶Q10的临床应用 3.1 充血性心力衰竭 通过临床心脏疾病患者的血液测定研究[10],发现充血性心力 衰竭患者心肌辅酶 Q10含量较正常人低,证实了充血性心力衰竭 患者心肌内源性辅酶 Q10含量低于正常水平;并通过对心肌活检 表明,心衰程度越严重的患者,其心肌辅酶Q10含量越低。通过对 充血性心力衰竭患者每天口服辅酶 Q10治疗后发现,半数以上的 病人呼吸困难和疲劳等临床症状显著改善,口服辅酶 Q10组病人 每搏容量和左室射血分数明显增加。同时,统计结果表明,治疗 效果与外源辅酶 Q10补充量成正比,与心衰程度成正比。而且无 论对特发性扩张型心肌病或原因不明的心力衰竭,辅酶 Q10的疗 效和安全性都是显著的,外源性辅酶 Q10进入心肌线粒体内膜, 参与线粒体呼吸作用,显著提高线粒体膜磷脂保护和损伤修复 效应,提高射血分数和增加心输出量[11,12]。 3.2 高血压 经临床试验证实,辅酶 Q10对人体和动物均有一定程度的降 压作用[12]。因为补充外源性辅酶 Q10可以增加 ATP的合成,可作 为自由基清除剂降低血管的过氧化状态,减少内皮细胞和血管 平滑肌细胞的超氧化物,保护并减轻血管内皮细胞的损伤,降低 胞浆NADH的水平,促进血管内皮细胞释放可以保持血管张力 的活性物质 NO、PGI2,舒张外周血管并降低外周阻力,起到降低 血压的作用。 3.3 神经系统疾病 帕金森症患者的线粒体功能障碍早已引起关注[13],经尸检发 现患者黑质线粒体内 NADH和细胞色素 C还原酶活性明显降 低,线粒体呼吸链中任何部分受损都会引起 ATP合成障碍,氧化 应急反应增强,自由基增多。通过一项多中心、安慰剂对照和双 盲临床实验显示,每日补充辅酶 Q10,能在减慢帕金森症发展的 同时减轻症状[13]。外源性辅酶 Q10能改善病变组织的辅酶 Q10缺 乏状态,能够通过血脑屏障,减少由于细胞脂质过氧化损伤引起 的细胞凋亡,或者通过稳定细胞膜结构,维持钙离子通道的完整 性以减少细胞损伤[14,15],减缓多巴胺对线粒体的损伤,从而起到保 护神经的作用。 3.4 皮肤性疾病 新的研究显示,补充外源性辅酶 Q10后,可以保护因紫外损 伤的人角质形成细胞,促进表皮细胞增殖。Rusciani等[16]对辅酶 Q10在黑色素瘤的预测转移危险性和无转移期间方面作用的前 瞻性研究结果显示,辅酶 Q10可作为黑色素瘤进展的一个有效的 独立预后因子。持续光照造成的皮肤光敏反应、光老化和皮肤癌 等光损伤,是由于光照产生大量活性氧簇,皮肤氧化和抗氧化系 统失衡造成的。通过研究发现,光老化的发生与内源性抗氧化剂 辅酶Q10的含量减少有关,辅酶Q10能显著抑制人皮成纤维细胞 内胶原激酶的表达,从而减少皮肤内胶原的降解,可阻断光老化 引起的多方面的损伤[17,18]。 4 研究前景 除了作为治疗心血管疾病的重要药物外,辅酶 Q10也是治疗 其他疾病不可替代的辅助药物,如在糖尿病发生神经病变治疗 中具有类胰岛素功能和降压作用[5],可作为机体非特异性免疫增 强剂用于病毒性肝炎、亚急性肝坏死、暴发性肝炎所致的脑水肿 的综合治疗。此外,辅酶Q10还用于乳腺癌、挤压伤后多器官功能 损伤、重症肌无力、呼吸衰竭及艾滋病等的辅助治疗,并取得了 良好的临床效果[2,6,12,19]。 微生物发酵法生产的辅酶 Q10纯度高,产物不存在手性问 题,生物活性优于化学合成产物,国际市场价格高达 30美元/g, 日本基本垄断了对世界市场的辅酶 Q10原料药供应,并走在辅酶 Q10高产基因工程菌株的研究前沿[19]。在欧洲、日本与澳大利亚, 原因 组织分析 较正常人水平减少百分比 三尖瓣缺损 基因缺陷 年龄 J 年龄 J 年龄 J 年龄 J 年龄 J 年龄 JJ 年龄 JJJ 癌症(胰腺癌) 糖尿病 血清 表皮纤原细胞 心脏 胰腺 肾上腺 肝脏 肾 表皮 心肌 血清 血清 88% 90% 58% 83% 50% 17% 45% 75% 72% 30% 65% J 年龄范围为19～21岁至77～81岁;JJ年龄范围为30～80岁; JJJ平均年龄范围为(58±1.7)～(76±6.8)岁 表1人辅酶Q10缺乏症 产品名 剂量(mg) 剂型 Biosan Carlson CVSpharmacy Enzymatictheray/Vitaline SpringValley Sundown VitaminWorld 60～120 50 100 100～200 150 50～150 90～200 胶囊 油丸 咀嚼片 油丸 油丸 油丸 油丸 表2辅酶Q10产品 李伟静等:辅酶Q10的生理作用及临床应用 883 生 物 技 术 通 讯 LETTERSINBIOTECHNOLOGY Vol.18No.5Sep.,2007 辅酶Q10作为一种类维生素用于营养保健品及食品添加剂,并作 为非处方药和功能性食品在超市、食品连锁店和药店自由出售。 从辅酶Q10的未来发展空间分析,它在临床及保健品和美容化妆 品方面蕴藏着巨大的市场,目前开展我国的辅酶 Q10相关研究刻 不容缓。 本实验室采用微生物发酵法生产获得了辅酶 Q10的提取物, 并通过菌种诱变得到产量大幅度提高的突变菌株,为辅酶 Q10的 进一步研究奠定了良好的技术基础。 参考文献 [1] BonakdarRA,GuarneriE.CoenzymeQ10[J].Am Fam Physician, 2005,72(6):1065 [2] 张继中,迟莉丽,沈亚领.辅酶 Q10的生产及在医学领域中的应用 [J].上海应用技术学院学报,2004,4(4):301 [3]SakikoT,YukiO,HiroakiK,etal.Metabolicengineeringofcoen- zymeQbymodicationofisoprenoidsidechaininplant[J].FEBS Lett,2006,580:955 [4] CraneFL.BiochemicalfunctionsofcoenzymeQ10[J].JAM Coll Nutr,2001,20(6):591 [5] KenS,MasanoriW,YoshitoS,etal.Applicationofphotosynthetic bacteriaformedicalfields[J].JBiosciBioengin,2005,100(5):481 [6] MskotoK.Biosynthesis,bioproductionandnovelrolesofubiquinone [J].JBiosciBioengin,2002,94(6):533 [7] 张鸿,吴玉荷.类维生素物质-辅酶 Q10的研究进展[J].国外医学· 卫生分册,2002,29(6):370 [8] SiemieniukE,SkrzydlewskaE.CoenzymeQ10:itsbiosynthesisand biologicalsignificanceinanimalorganismsandinhumans[J]. 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