我国示范乡镇卫生院基本药物循证评价与遴选之六：社区获得性肺炎

中国循证医学杂志 2012, 12(8): 895～906 • 895 • © 2012 中国循证医学杂志编辑部 www.cjebm.org.cn CJEBM 论  著 • 原始研究 我国示范乡镇卫生院基本药物循证评价与遴选 之六：社区获得性肺炎 王应强  李鸿浩  李幼平*  李萃萃  杨宗霞  沈建通  李  筱  杨晓妍  王  莉  李向莲 四川大学华西医院中国循证医学中心（成都 610041） 摘要  目的 基于疾病负担，循证评价与遴选我国乡镇卫生院治疗社区获得性肺炎（CAP）的药物。方法 按 照本系列研究之二制定的方法、 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 和流程，参考国内外循证或权威指南的推荐 意见 文理分科指导河道管理范围浙江建筑工程概算定额教材专家评审意见党员教师互相批评意见 ，并结合国内相关临床研 究证据，循证评价并推荐治疗 CAP 药物。数据处理采用 RevMan 5.1、GRADEpro 3.6 等软件。结果 ① 共纳入指 南 12 个（国外 10 个，国内 2 个），其中 10 个为循证制定，2 个为结合专家意见制定；② 阿莫西林克拉维酸钾治疗 CAP 有效率 77.1%，不良反应发生率 18.8%，主要为胃肠道反应、皮疹；哌拉西林 / 他唑巴 vs. 头孢呋辛有效率和细 菌清除率分别为 92.1% vs. 89% 和 88.9% vs. 85.5%；阿奇霉素与头孢呋辛的疗效无差异［RR=0.98，95%CI（0.9，1.06）］， 但阿奇霉素退热时间［MD= –0.98，95%CI（–1.24，–0.55）］和咳嗽消失时间［MD= –1.36，95%CI（–1.94，–0.78）］更快； 头孢曲松、头孢噻肟、莫西沙星和左氧氟沙星有效率均 >80%，且莫西沙星疗效更优［RR=1.08，95%CI（1.02，1.13）， P=0.004］；美罗培南有效率和细菌清除率为 90% 和 83.3%，不良反应发生率为 3.33%，主要为腹泻。结论 ① 强推 荐阿莫西林、阿莫西林克拉维酸钾、氨苄西林舒巴坦、哌拉西林 / 他唑巴坦、多西环素、阿奇霉素、克拉霉素、头 孢呋辛、头孢曲松、头孢噻肟、左氧氟沙星、莫西沙星、厄他培南、美罗培南、亚胺培南和万古霉素；② 弱推荐青 霉素 G、环丙沙星和红霉素；③ 建议针对常见病原菌，当地抗生素敏感性标准，CAP 严重程度及患者危险因素选 择最优抗生素。 关键词 乡镇卫生院；基本药物；循证评价与遴选；社区获得性肺炎 Evidence-Based Evaluation and Selection of Essential Medicine for Township Health Centre in China: 6. Community-Acquired Pneumonia WANG Ying-qiang, LI Hong-hao, LI You-ping*, LI Cui-cui, YANG Zong-xia, SHEN Jian-tong, LI Xiao, YANG Xiao-yan, WANG Li, LI Xiang-lian Chinese Evidence-Based Medical Center, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China Abstract Objective To evaluate and select essential medicine for community-acquired pneumonia (CAP) using evidence-based methods based on the burden of disease. Methods By means of the approaches, criteria, and workflow set up in the second article of this series, we referred to the recommendations of evidence-based or authority guidelines from inside and outside China, collected relevant evidence from domestic clinical studies, and recommended essential medicine based on evidence-based evaluation. Data were analyzed by Review Manager (RevMan) 5.1 and GRADE profiler 3.6 to evaluate quality of evidence. Results (1) Eleven guidelines were included (nine foreign guidelines, two domestic guidelines; nine based on evidence, two based on expert consensus). For CAP, amoxicillin & clavulanate potassium had efficiencies of 77.1% and an incidence of 18.8% as to adverse reaction that mainly included gastrointestinal reaction, skin rashes, etc. Piperacillin/tazobactam had an efficiency of 92.1% and a bacterial clearance rate of 88.9%. Cefuroxime had an efficiency of 89% and a bacterial clearance rate of 85.5%. There was no statistical significance between azithromycin and cefuroxime for CAP (RR=0.98, 95%CI 0.9 to 1.06); however, azithromycin was superior to cefuroxime in shortening fever- relief time (MD= –0.98, 95%CI –1.24 to –0.55) and cough-relief time (MD= –1.36, 95%CI –1.94 to –0.78). Efficiencies of ceftriaxone, cefotaxime, moxifloxacin and lavofloxacin were all more than 80% and among the three, moxifloxacin was the most efficient (RR=1.08, 95%CI 1.02 to 1.13, P=0.004). Meropenem had an efficiency of 90%, a bacterial clearance rate of 83.3% and an incidence of 3.33% as to adverse reaction that mainly included diarrhea. Conclusion (1) We offer a strong 基金项目：“十一五”国家科技支撑 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 重点项目“不同类型乡镇卫生院科技综合示范及相关产品开发”——“乡镇卫生院药物配置与物流关键 技术研究与产品开发”课题（编号：2008BAI65B22）。 作者简介：王应强，男（1985 年～），循证医学在读硕士，以循证决策与管理为主要研究方向。Email: wyqchengdu@163.com * 通讯作者，Email: yzmylab@hotmail.com Chin J Evid-based Med 2012, 12(8): 895-906 • 896 • CJEBM © 2012 Editorial Board of Chin J Evid-based Med www.cjebm.org.cn Original Articles recommendation for antibiotics such as amoxicillin, amoxicillin & clavulanate potassium, ampicillin/sulbactam, piperacil- lin/tazobactam, doxycycline, azithromycin, clarithromycin, cefuroxim, ceftriaxone, cefotaxime, lavofloxacin, moxifloxa- cin, ertapenem, meropenem, imipenem and vancocin. (2) We offer a weak recommendation for penicillin G, ciprofloxacin and erythromycin. (3) We propose that doctor should choose optimal antibiotics based on commonly-seen pathogenic bacteria that cause CAP, local criteria of antibiotic susceptibility, severity of CAP, and risk factors of patients. Key words Township health center; Essential medicine; Evidence-based evaluation and selection; Community- acquired pneumonia 社 区 获 得 性 肺 炎（community-acquired pneu- monia，CAP）是指医院外环境中由于微生物（病 毒、细菌或真菌）入侵引起的肺部急性炎症，包括 在社区受感染处于潜伏期，因其他原因住院后发病 者 [1,2]。2008 年我国第四次国家卫生服务调查结果 显示，城乡地区肺炎住院率为 2.6‰，居第 5 位，农 村地区住院率为 3.0‰，居第 3 位，远高于城市地区 （1.4‰） [3]。本系列前期研究显示，社区获得性肺炎 居我国东、中、西部 8 家示范乡院住院呼吸系统疾 病负担的第 6 位 [4]。本研究按本系列研究之二 [5] 的 方法、标准和流程，参考国内外循证或权威指南和 目录证据，并结合国内最新临床研究及细菌耐药性 证据，循证评价与遴选合理治疗 CAP 的基本药物， 为基层医疗机构提供当前最佳证据。 1 资料方法 1.1 检索方法 计算机检索辅以手工检索。 1.1.1 指南检索  国外指南主要检索 PubMed，并 用 Google 学 术 搜 索 检 索“guideline”、“community- acquired pneumonia”、“pneumonia”，筛选所有社区 获得性肺炎的最新指南。国内指南主要检索万方数 据库及手工检索中华医学会制定的相关指南出版 物。 1.1.2 文献检索  根据所优选的药物通用名（如阿 莫西林克拉维酸钾、莫西沙星等）和疾病名称（如 社区获得性肺炎）制定检索策略，检索国内 3 大数 据库 CNKI、VIP 和 CBM，并根据不同数据库的检 索要求组合成相应检索式。 1.2 纳入与排除标准 1.2.1 诊疗指南 1.2.1.1 纳入标准 纳入管理和治疗 CAP 的循证 或专家共识制定的诊疗指南，尤其是证据基础较好 的国家或组织所制定的指南，如英国（NICE、NHS、 BTS）、西班牙（SEPAR）、巴西（BTA）、美国（IDSA/ ATS）、荷兰（SWAB）、中国等。 1.2.1.2 排除标准 ① 未对 CAP 作药物推荐者； ② 指南介绍性综述。 1.2.2 药物有效性、安全性研究文献 1.2.2.1 纳入标准 按 PICOS 原则，分解拟解决的 临床问题：① 研究对象（P）：CAP 患者（成人和儿 童）。② 干预措施（I）：抗生素（如莫西沙星、阿奇 霉素、头孢曲松等）。③ 对照措施（C）：中 / 西药阳 性药物、安慰剂、空白对照。④ 结局指标（O）：O1： 症状改善有效率（重要）；O2：细菌清除率（关键）； O3：不良反应发生率（重要）。⑤ 研究类型（S）：系 统评价（SR）、随机对照试验（RCT）。 1.2.2.2 排除标准 ① 综述、 动物实验、 专门不良 反应报道及药理学、药代动力学等非临床疗效研 究。② 疗效评定指标不规范或未详细公布治疗结 果，无统计所需基本数据的临床试验。③ 非目标疾 病如医院获得性肺炎，呼吸机相关性肺炎；或非指 南推荐药物。④ 重复文献。 1.3 文献筛选、数据提取及质量评价流程 参照本系列研究之二 [5] 的方法学部分。 1.4 数据分析与评价工具 采用 EndNote X3、Excel 2003、RevMan 5.1、GRA- DEpro 3.6 等软件整理分析数据。 2 结果 2.1 社区获得性肺炎的一般情况 2.1.1 流行病学特点  CAP 是一种全球性疾病， 也是威胁人类健康的主要疾病之一。西班牙最新 CAP 指 南 认 为，估 计 每 年 成 年 人 CAP 发 病 率 为 5% ～ 11%，多见于男性。住院患者随年龄而增加， 每千人口 18 ～ 39 岁者占 1.29 人，≥ 55 岁者占 13.21 人 [6]。肺炎为巴西第二大最常见的呼吸系统疾病， 仅 2005 年就死亡 3.59 万人，8.4% 为≤ 5 岁儿童，61% 为≥ 70 岁老人 [2]。英国报道社区管理的成人 CAP 死 亡率≤ 1%，但与 CAP 相关的直接住院费用较高 [7,8]。 我国 CAP 城乡住院率为 2.6‰，但由于人口基数大， 每年因 CAP 住院患者总数将超过 350 万。 中国循证医学杂志 2012, 12(8): 895～906 • 897 • © 2012 中国循证医学杂志编辑部 www.cjebm.org.cn CJEBM 论  著 • 原始研究 WHO 数据显示：≤ 5 岁儿童 73% 死于 6 种疾病， 肺炎居首位，占 19% [9]。美国指南指出，全球每年超 过 200 万≤ 5 岁儿童死于肺炎，占该年龄段儿童全 部死因的 0 ～ 20%；发达国家每年≤ 5 岁儿童肺炎 发病率为 3 ～ 4 人 /100 [10]。2009 年我国农村小儿 肺炎死亡率 <1 岁为 29.28/10 万，1 ～ 5 岁为 5.61/10 万 [11]。 2.1.2 病原学特点  国外各国家或组织最新指南 中 CAP 的病原流行病学证据较为一致，均认为肺 炎链球菌是导致 CAP 患者住院的最常见病原体， 其次为肺炎支原体、肺炎衣原体，流感嗜血杆菌、 嗜肺军团菌等。但老年患者肺炎支原体和嗜肺军 团菌感染少见，流感嗜血杆菌和吸入性肺炎更常 见 [2,6,7,11]。我国 7 个城市 12 个中心 665 例 CAP 患者 病原流行病学调查显示，肺炎支原体是最常见的病 原体，阳性率占 20.7%，其次为肺炎链球菌、流感嗜 血杆菌和肺炎衣原体，分别占 10.3%、9.2% 和 6.5%； 细菌合并非典型病原体的混合感染占 10.2% [13]。1 个包含亚洲 7 个国家 12 个研究中心 926 例患者的 研究 [14] 显示，肺炎支原体和肺炎衣原体急性感染 率为 11.4% 和 5.8%，既往感染或病原携带率分别为 5.7% 和 7.9%。 肺炎链球菌为导致儿童 CAP 最常见的病原菌， 放射诊断确诊肺炎中 <2 岁儿童占 1/3 [15]。儿童 CAP 病毒病原常见有呼吸道病毒、流感病毒等，其中单 纯病毒感染占小儿 CAP 病原的 14% ～ 35%；肺炎 支原体和肺炎衣原体也是小儿 CAP 的重要病原 [16]。 2.1.3 治疗原则  ①  及时 经验 班主任工作经验交流宣传工作经验交流材料优秀班主任经验交流小学课改经验典型材料房地产总经理管理经验 性抗菌治疗，要求 初始经验治疗抗生素需覆盖 CAP 最常见的病原 体 [1]。② 成人轻中度 CAP 提倡门诊口服抗生素治 疗，或先静脉用药，待病情缓解后改为口服治疗 [1]。 儿童和婴幼儿中重度 CAP（SpO2<90%）或怀疑由 CA-MRSA 所 致 时 应 住 院 治 疗 [9]。学 龄 前 儿 童 的 CAP 不推荐常规抗生素治疗，因大多数临床疾病主 要为病毒所致 [10]。③ 基于风险和肺炎严重指数得 分指导 CAP 患者分级治疗（表 1） [2]。④ 抗菌治疗疗 程视病情或病原体决定：轻中度 CAP 成年患者抗 生素治疗时间≤ 7 天 [2]；肺炎链球菌一般疗程 7 ～ 10 天，短疗程为 5 天；肺炎支原体、衣原体或免疫健 全宿主军团菌病为 10 ～ 14 天 [1]。 2.2 纳入指南的基本特征 本研究共纳入 12 个指南，含国外 10 个，国内 2 个，其中 10 个为循证制定，2 个为结合专家意见 制定。5 个指南明确目标人群为成人，4 个针对儿童。 所有纳入指南的制定或更新时间为 2005 ～ 2011 年，均为 CAP 的最新指南。4 个指南明确使用机 构为初级卫生保健机构，其余指南均无具体限制 （见表 2）。 2.3 指南推荐药物情况 如表 3 所示，除中国指南外，纳入的 7 个国外 指南均为循证制定，证据基础较好。针对 CAP 成人 住院患者，英国 BTS 和 CKS 指南首选阿莫西林口 服，阿莫西林克拉维酸钾或青霉素 G 静滴。对青霉 素过敏者可考虑使用多西环素、大环内酯类、头孢 类或喹诺酮类药物 [7,8,17]。西班牙 SEPAR 指南 [6] 推 荐阿莫西林克拉维酸钾联合大环内酯类（阿奇霉素 或克拉霉素）或三代头孢（头孢噻肟或头孢曲松）或 单用左氧氟沙星。巴西指南 [2] 推荐单用阿奇霉素 治疗轻度 CAP 住院患者。美国 IDSA 指南 [12] 强推 荐呼吸喹诺酮或 β- 内酰胺联合大环内酯类。荷兰 SWAB 指南 [18] 推荐青霉素（一线）或阿莫西林（二 线）静滴治疗中重度住院患者，青霉素过敏者，使 用二、三代头孢菌素或莫西沙星。当怀疑铜绿假单 胞菌感染者，多数指南推荐哌拉西林 / 他唑巴坦或 碳唏青霉素（亚胺培南或美罗培南）联合环丙沙星 或左氧氟沙星静滴或厄他培南、高剂量阿莫西林克 拉维酸钾 [2,6,11]；怀疑耐甲氧西林金黄色葡萄球菌， 考虑万古霉素或利奈唑胺 [12]。 如表 4 所示，除南非外，其余 3 国指南 [10,15,16] 均为循证制定。怀疑细菌性肺炎，美国 IDSA 儿童 指南 [10] 首选青霉素 G 和阿莫西林作为完全免疫婴 幼儿或学龄期儿童 CAP 患者的一线药物，其次为 头孢曲松、头孢噻肟；怀疑为非典型肺炎，则考虑 使用阿奇霉素，其次是克拉霉素、红霉素或多西环 素（>7 岁者）。英国 BTS 指南 [15] 亦首选口服阿莫西 林治疗轻度 CAP；一线药物无效时，次选大环内酯 类（阿奇霉素、克拉霉素、红霉素）。南非 SATS 指 南 [19] 推荐青霉素 G、氨苄西林、阿莫西林作为首选 药物，其次为头孢类（头孢呋辛、头孢曲松和头孢 噻肟）。中国指南 [16] 对重度 CAP 推荐阿莫西林克 拉维酸钾（2 ∶ 1）、氨苄西林舒巴坦（2 ∶ 1）、头孢 呋辛、头孢曲松、头孢噻肟；怀疑金黄色葡萄球菌 表 1 基于风险和肺炎严重指数得分，分级治疗 CAP 分级 得分 病死率（%） 推荐治疗场所 Ⅰ 0.1 门诊 Ⅱ ≤ 70 0.6 门诊 Ⅲ 71 ～ 90 2.8 门诊或日间医院 Ⅳ 91 ～ 130 8.2 住院治疗 Ⅴ >130 29.2 住院治疗 Chin J Evid-based Med 2012, 12(8): 895-906 • 898 • CJEBM © 2012 Editorial Board of Chin J Evid-based Med www.cjebm.org.cn Original Articles （SA）肺炎时，选择苯唑青霉素或氯唑青霉素；合并 支原体或衣原体肺炎时，考虑联用大环内酯类和头 孢曲松或头孢噻肟 [16]。 针对 CAP 病原菌的具体治疗，详见表 5。 2.4 遴选乡院使用的基本药物 根据优选药物的国内临床研究证据及最常见病 原菌的耐药性 [23-27]，结合指南及目录证据，本课题 组强推荐阿莫西林、阿莫西林克拉维酸钾、氨苄西 林舒巴坦、哌拉西林 / 他唑巴坦、多西环素、阿奇 霉素、克拉霉素、头孢呋辛、头孢曲松、头孢噻肟、 左氧氟沙星、莫西沙星、厄他培南、美罗培南、亚胺 培南和万古霉素；弱推荐青霉素 G、环丙沙星和红 霉素（详见表 6）。 2.5 推荐乡院使用基本药物的国内证据基础 2.5.1 文献筛选流程及结果 见图 1。 2.5.2 有效性、安全性、经济性评价 2.5.2.1 青霉素类 （1） 阿莫西林克拉维酸钾：国内 1 个研究 [28] （n=97，低质量）显示，阿莫西林克拉维酸钾静滴治 疗 CAP 的有效率为 77.1%，低于联合阿奇霉素序贯 治疗组（91.8%），不良反应发生率为 18.8%，主要为 胃肠道反应、皮疹等。 （2） 哌拉西林 / 他唑巴坦：与头孢曲松比较， 1 个 RCT [29]（n=76，低质量）结果显示，哌拉西林 / 他唑巴坦治疗老年重症 CAP 疗效更好（92.1% vs. 73.7%），细菌清除率更高（88.9% vs. 58.8%）。 2.5.2.2 大环内酯类 （1） 阿奇霉素：国内证据显示，单用阿奇霉素治 疗无危险因素 CAP 的有效率可达 90% [30]，但治疗 重症 CAP 的有效率仅 70.6% [31]。与头孢呋辛相比， 阿奇霉素序贯疗法治疗 CAP 的有效率及细菌清除 率均无差异，其合并 RR（95%CI）分别为 0.98（0.90， 1.06）和 1.09（0.97，1.22），但阿奇霉素退热时间更 快［MD= –0.89，95%CI（–1.24，–0.55）］，咳嗽症状消 失时间更早［MD= –1.36，95%CI（–1.94，–0.78）］ [32-34]。 与头孢他啶相比，阿奇霉素序贯疗法治疗儿童 CAP 疗效更优（91.9% vs. 82.1%），治疗成本最低（213 元 vs. 504 元） [35]。1 个关于阿奇霉素联合头孢曲松治 疗伴有肺炎衣原体（CP）急性感染的中重度 CAP 的研究 [36] 显示（n=300），其疗效和细菌清除率为 98.0% 和 88.1%，与单用头孢曲松治疗无差别，但治 疗后联合组 CP-IgM 抗体滴度下降（P<0.05）。与头 孢呋辛联合左氧氟沙星相比，单用阿奇霉素序贯疗 法治疗婴幼儿 CAP 的疗效更佳（90% vs. 78%），退 热时间缩短 1.15 天［95%CI（–1.56，–0.74）］ [37]。阿奇 霉素的不良反应发生率为 9% ～ 11%，主要为胃肠 道反应（恶心、呕吐）、皮疹等。 （2） 克拉霉素：1 个 RCT [38]（n=78，低质量）结 果显示，口服克拉霉素治疗轻中度 CAP 与莫西沙 星组相比疗效并无差异（92.1% vs. 90.0%），其不良 反应发生率为 7.9%，主要为恶心、呕吐、腹泻和味 觉异常。 2.5.2.3 头孢菌素类 （1） 头孢呋辛钠：1 个多中心 RCT [39]（n=316， 高质量）结果显示，头孢呋辛与进口阿莫西林舒 巴 坦（特 福 猛）治 疗 轻 中 度 CAP 的 有 效 率 分 别 为 89.0% 和 88.2%，细 菌 清 除 率 分 别 为 85.5% 和 85.2%，不良反应发生率分别为 4.9% 和 6.1%，两组 表 2 纳入指南的基本特征 纳入指南 制定 / 更 新时间（年） 诊治疾 病范围 目标使 用者 适用临床 机构级别 指南的证据基础 是否 循证 制定证据检索方法 证据纳入标准 证据分级标准 美国 IDSA[10]* 2011 CAP 临床医生 PC √ √ √ 是 英国 BTS[15]* 2011 CAP 临床医生 无限制 √ √ √ 是 英国 CKS[17] 2007 CAP 临床医生 无限制 √ √ √ 是 西班牙 SEPAR[6] 2010 CAP 临床医生 无限制 – √ √ 是 英国 BTS[7] 2009 CAP 全科医生 PC √ √ √ 是 英国 BTS[8] 2009 CAP 临床医生 无限制 – √ √ 是 巴西 BTA[2] 2009 CAP 临床医生 无限制 √ √ √ 是 美国 IDSA/ATS[12] 2007 CAP 临床医师 PC √ √ √ 是 荷兰 SWAB[18] 2005 CAP 临床医师 PC √ √ √ 是 中国 CMA[16]* 2006 CAP 临床医师 无限制 – – √ 是 南非 SATS[19]* 2005 CAP 临床医师 无限制 – – – 否 中国 CMA[1] 2009 CAP 临床医师 无限制 – – – 否 * 儿童；CAP：社区获得性肺炎；PC：初级卫生保健机构；√：提及；–：未提及。 中国循证医学杂志 2012, 12(8): 895～906 • 899 • © 2012 中国循证医学杂志编辑部 www.cjebm.org.cn CJEBM 论  著 • 原始研究 表 3 指南推荐药物情况：社区获得性肺炎初始经验治疗（成人） 药物 类别 药物名称 纳入指南 WHO EML 2011 [20] NEML 2009 [21] CNF 2010 [22]英国 CKS 2007 [17] 英国 BTS 2009 [7,8] 西班牙 SEPAR 2010 [6] 巴西 BTA 2009 [2] 美国 IDSA/ATS 2007 [12] 荷兰 SWAB 2005 [18] 中国 CMA 2009 [1] 推荐 频次 合计 青霉 素类 青霉素 G – √ – – – √ – 2√ √ √ √ 阿莫西林 √ √ – – – √ – 3√ √ √ √ 哌拉西林 / 他唑巴坦 – – √ ▲ √ ▲ √ ▲ – – 3√ – – √ 阿莫西林克 拉维酸钾 – √ √ – – – √ 3√ √ √ √ 氨苄西林 - 舒巴坦 – – – – √ – √ 2√ – – √ 四环 素类 多西环素 √ √* – – √ – – 3√ √ √ √ 大环 内酯 类 阿奇霉素 – – √ √ √ – √ 4√ √ √ √ 克拉霉素 √ √* √ √ √ – √ 6√ √ – √ 红霉素 – – – – √ √ √ 3√ √ √ √ 克林霉素 – – √ △ – – – – 1√ √ √ √ 头孢 菌素 头孢呋辛 – √* – – – – √ 2√ – √ √ 头孢克洛 – – – – – – √ 1√ – – √ 头孢曲松 – √* √ – √ √ √ 5√ √ √ √ 头孢噻肟 – √* √ – √ √ √ 5√ √ – √ 头孢丙烯 – – – – – – √ 1√ – – √ 头孢吡肟 – – – √ ▲ √ ▲ – – 2√ – – √ 碳青 霉烯 类 亚胺培南 – – √ ▲ √ ▲ √ ▲ – – 3√ √ – √ 美罗培南 – – √ ▲ √ ▲ √ ▲ – – 3√ – – √ 厄他培南 – – √ △ √ √ – – 3√ – – √ 氟喹 诺酮 类 左氧氟沙星 – √ √ ▲ √ √* – √ 5√ – √ √ 莫西沙星 – √ √ √ √* √ √ 6√ – – √ 环丙沙星 – √ – – – √ – 2√ √ √ √ 吉米沙星 – – – – √* – – 1√ – – √ ▲：病原为铜绿假单胞菌；*：青霉素过敏者 ；△：吸入性肺炎可使用。 比较差别均无统计学意义。与阿奇霉素相比，单用 头孢呋辛钠静滴治疗婴幼儿 CAP 的疗效并无差异 （84.6% vs. 89.1%），但患者退热时间和肺部湿性啰音 消失时间明显多于阿奇霉素组 [40]。 （2） 头 孢 曲 松：1 个 RCT [41]（n=92，低 质 量） 结果显示，头孢曲松治疗重症儿童 CAP 有效率为 82.6%，但其退热、咳嗽消失时间及平均住院时间均 长于联合阿奇霉素组。治疗伴肺炎支原体急性感染 的中重度 CAP，单用头孢曲松治疗与联合阿奇霉素 疗效与细菌清除率均无显著差异 [36]。 （3） 头孢噻肟：单用头孢噻肟静滴治疗中、重度 儿童 CAP 的疗效为 90%，头孢噻肟静滴 2 ～ 4 天 后改口服头孢克洛的疗效为 83.3%，两组差异无统 计学意义。虽序贯治疗组平均住院日长于静滴组 （9.77 vs. 7.97），但序贯组的总治疗成本更低（1 297.5 元 vs. 1 488.5 元） [42]。 2.5.2.4 喹诺酮类 （1） 莫西沙星：1 个包含 10 个 RCT（n=996，中 等质量）的 Meta 分析 [43] 结果显示，与左氧氟沙星 相比，莫西沙星治疗 CAP 的有效率更优［RR=1.08， 95%CI（1.02，1.13），P=0.004］，细 菌 清 除 率 更 高 ［RR=1.07，95%CI（1.00，1.15），P=0.05］，但 不 良 反 应发生率差异无统计学意义（P=1.00）。1 个 RCT [44] （n=73，低质量）比较莫西沙星序贯疗法与常规静 滴治疗老年 CAP 的效果，其有效率分别为 90.0% 和 92.5%，不良反应发生率为 7.5% 和 10%，差异均 无统计学意义，但序贯组治疗成本 - 效果明显优于 对照组（20.0 vs. 38.6）。莫西沙星与头孢克洛、头孢 曲松或哌拉西林 / 他唑巴坦相比，治疗轻中度老年 CAP 的有效率和细菌清除率均无差异，但莫西沙星 组不良反应发生率更低，退热或咳嗽咳痰恢复正常 的时间更少 [45-47]。 Chin J Evid-based Med 2012, 12(8): 895-906 • 900 • CJEBM © 2012 Editorial Board of Chin J Evid-based Med www.cjebm.org.cn Original Articles （2） 左氧氟沙星：1 个 RCT [48]（n=108，低质量） 比较左氧氟沙星序贯疗法与常规静脉治疗 CAP，其 有效率分别为 94% 和 96%，差异无统计学意义，但 序贯组的不良反应发生率（4% vs. 17%）、治疗费用 （505.3 元 vs. 1 260.5 元）均明显低于对照组。左氧氟 沙星与阿奇霉素相比，治疗 CAP 的疗效和细菌清 除率均无差异，但平均治疗成本更低（308.8 元 vs. 439.5 元） [49]。1 个多中心随机对照研究 [50]（n=378， 高质量）结果显示，左氧氟沙星序贯疗法与头孢 呋辛钠序贯联合口服阿奇霉素治疗 CAP 的疗效 （96.8% vs. 96.3%）、细菌清除率（96.8% vs. 96.7%）及 不良反应发生率（10.5% vs. 8.0%）均无差异，但左氧 序贯组成本更低（2 156 元 vs. 2 478.2 元），效果更好 （22.3 vs. 25.7）。另 1 个多中心 RCT [51]（n=100，高质 量）结果显示，单用左氧氟沙星静滴与头孢曲松联 合阿奇霉素静滴治疗 CAP 的效果和细菌清除率无 差异，但前者退热时间显著少于联合组（3.5 天 vs. 5.2 天）。 2.5.2.5 碳 青 霉 烯 类 美 罗 培 南：1 个 RCT [52] （n=62，低质量）结果显示，美罗培南治疗重症老年 CAP 的疗效优于哌拉西林 / 他唑巴坦与阿奇霉素联 合治疗组，其有效率为 90%，细菌清除率为 83.3%， 不良反应为 3.33%，主要为腹泻。 2.5.3 优选药物每日费用 按国家发改委公布的 数据 [53,54]，结合中国国家处方集（2010 版） [22] 提供 的用法用量，可换算出每日费用。具体结果见表 7。 2.5.4 适用性评价 本研究循证遴选出的药物适 用性、可及性及安全性均较好。 2.5.5 证据需求 国内针对 CAP 的临床研究文献 较多，较全面，但缺乏高质量系统评价及多中心 RCT 证据。建议尽量报道多中心、高质量大样本随 机对照研究，完善结局指标，以便生产高质量本土 化证据。 3 讨论 3.1 正确选择治疗方式 社区获得性肺炎大多急性起病，临床病情轻 重差别较大，病死率较高。国外证据显示，CAP 患 者病死率急诊为 1% ～ 5%，住院为 5.7% ～ 14%， ICU（尤其是需呼吸机者）为 34% ～ 50% [6]。但基 表 4 指南推荐药物情况：社区获得性肺炎初始经验治疗（儿童） 药物类别 药物名称 纳入指南 WHO EML 2011 NEML 2009 CNF 2010美国IDSA 2011 [10] 英国 BTS 2011 [15] 南非 SAMJ 2005 [19] 中国 CMA 2006 [16] 推荐频 次合计 青霉素类 青霉素 G √ △ – √ – 2√ √ √ √ 氨苄西林 √ – √ – 2√ – √ √ 阿莫西林 √ △ √（首选，口服；严 重肺炎静滴） √（口服） – 3√ √ √ √ 阿莫西林克拉维酸钾 – √（合并流感） √（口服） √ 3√ √ √ √ 氨苄西林 - 舒巴坦 – – – √ 1√ – – √ 氯唑青霉素 – – – √§ 1√ √ – √ 苯唑青霉素 – – – √§ 1√ – √ √ 四环素类 多西环素 √ – – – 1√ √ √ √ 大环内酯类 阿奇霉素 √ √ – √ ☆ 3√ √ √ √ 克拉霉素 √ √ – √ ☆ 3√ √ – √ 红霉素 √ √ – √ ☆ 3√ √ √ √ 克林霉素 √§ – – – 1√ √ √ √ 头孢菌素 头孢克洛 – √ – – 1√ – – √ 头孢呋辛 – √ √ √ 3√ – √ √ 头孢曲松 √# √ √ √ 4√ √ √ √ 头孢噻肟 √# √ √ √ 4√ √ – √ 氟喹诺酮类 左氧氟沙星 √ – – – 1√ – √ √ 糖肽类 万古霉素 √§ – √ – 2√ √ – √ 氨基糖苷类 阿米卡星 – – √ – 1√ – √ √ 庆大霉素 – – √ – 1√ √ √ √ △：S. pneumonia 感染；§：S. aureus 感染；#：耐青霉素者；☆ : 合并肺炎支原体、肺炎衣原体 中国循证医学杂志 2012, 12(8): 895～906 • 901 • © 2012 中国循证医学杂志编辑部 www.cjebm.org.cn CJEBM 论  著 • 原始研究 层医疗机构医疗设施、检查技术手段有限，尚难做 到针对特定病原的快速诊断。因此，国内外研究及 指南均推荐在完成病情评估后尽快给予经验性抗生 素治疗，以尽快缓解症状，降低病死率。一般说来， 针对特定病原的特定治疗效果明显优于经验性治 疗，且能减少不良反应和细菌抗生素耐药，降低治 疗成本，但实际工作中常很难实施 [2]。因此，认真 评价患者病情严重程度，结合当地 CAP 病原谱的 流行病学分布及细菌耐药监测情况，合理选择覆盖 最流行、最常见病原体的初始经验性抗生素至关重 要 [1,2]。 CAP 抗生素用药方式与患者疾病严重程度密 切相关。轻中度患者提倡门诊口服药物治疗，或待 静脉治疗症状改善后转为口服治疗（序贯疗法） [1]。 重度患者提倡住院静脉治疗，可单独用药或联合用 药。联合抗生素治疗的目的在于扩大非典型病原 的抗菌范围，且降低肺炎球菌所致菌血症者的病 死率，但对无败血症休克患者，联合治疗并不具优 势 [2]。国内 1 个研究 [52] 显示，与单用美罗培南相比， 哌拉西林 / 他唑巴坦联合阿奇霉素治疗重症老年 CAP 的疗效和细菌清除率并无差异。另 1 个多中心、 大样本随机对照研究 [50]（n=378，高质量）亦显示， 联合与单用抗生素治疗 CAP 疗效差异无统计学意 义，且治疗成本更高。因此，本研究仅对严重 CAP， 尤其合并菌血症、呼吸衰竭或败血症休克患者推荐 联合抗生素治疗 [2]。 表 5 指南推荐药物情况：针对病原的具体治疗 病原菌 药物名称 美国 IDSA 2011[10] （儿童） 英国 BTS 2009 [7,8] （成人） 美国 IDSA/ATS 2007[12] （成人） 荷兰 SAWB 2005[18] （成人） 中国 CMA 2006[16] （儿童） 推荐频 次合计 肺炎链球菌 青霉素 G √ – √ √ √ 4√ 阿莫西林 √ √ √ √ √ 5√ 头孢噻肟 * √ √ √ √ √ 5√ 头孢曲松 * √ √ √ √ √ 5√ 左氧氟沙星 * √ – √ √ – 3√ 莫西沙星 * – – √ √ – 2√ 环丙沙星 * – – √ √ – 2√ 万古霉素 * √ – √ – √ 3√ 利奈唑胺 * √ – √ – – 2√ 肺炎支原体 克拉霉素 √ √ – – √ 3√ 多西环素（强力霉素） √ √ – √ √（8 岁以上） 4√ 阿奇霉素 √ – √ √ √ 4√ 红霉素 √ – √ √ √ 4√ 嗜肺军团菌 氟喹诺酮 – √ √ √ – 3√ 克拉霉素 – √ – √ √ 3√ 阿奇霉素 – √ √ √ √ 4√ 多西环素（强力霉素） – – √ √ √ 3√ 流感嗜血杆菌 氨苄西林 √ – – – √ 2√ 头孢噻肟 √ √ – √ √ 4√ 头孢曲松 √ √ – √ √ 4√ 阿莫西林 △ √ √ √ √ – 4√ 阿莫西林克拉维酸钾 ▲ √ √ √ √ √ 5√ 铜绿色假单胞菌 头孢他啶 – √ √ √ √（轻度） 4√ 哌拉西林 / 他唑巴坦 – √ √ – √（轻度） 3√ 头孢吡肟 – – √ – √（轻度） 2√ 环丙沙星 – √ √ √ – 3√ 金黄色葡萄球菌 氟氯西林 – √ √ √ – 3√ 万古霉素 ψ √ √ √ √ √ 5√ 利奈唑胺 √ √ √ – – 3√ 吸入性肺炎 阿莫西林克拉维酸钾 – √ √ – – 2√ *：青霉素耐药者；△：β- 内酰胺酶阴性；▲：β- 内酰胺酶阳性；ψ：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 Chin J Evid-based Med 2012, 12(8): 895-906 • 902 • CJEBM © 2012 Editorial Board of Chin J Evid-based Med www.cjebm.org.cn Original Articles 表  6 遴 选 乡 院 使 用 的 基 本 药 物 药 物 类 别 药 物 名 称 W H O E M L 20 11 N EM L 20 09 CN F 20 10 指 南 证 据 非 典 型 病 原 （ %） 细 菌 耐 药 性 （ 门 急 诊 /非 IC U ， %） [2 6, 27 ] 推 荐 强 度 用 药 情 况 成 人 （ n= 7） 儿 童 （ n= 4） 肺 炎 支 原 体 [2 3- 25 ] （ M P） 肺 炎 链 球 菌 （ SP ） 流 感 嗜 血 杆 菌 （ H I） 铜 绿 假 单 胞 菌 （ PA ） 青 霉 素 类 青 霉 素 G √ √ √ 2√ 2√ – 54 .9 /1 .0 – – 弱 推 荐 SP 阿 莫 西 林 √ √ √ 3√ 3√ – –/ 18 .3 – – 强 推 荐 轻 中 度 （ 口 服 ） ； 重 度 （ 静 滴 ） ； SP ； H I 阿 莫 西 林 /克 拉 维 酸 钾 √ √ √ 3√ 3√ – – 8. 3/ 9. 1 – 强 推 荐 H I； 吸 入 性 肺 炎 氨 苄 西 林 /舒 巴 坦 – – √ 2√ 1√ – – 11 .7 /1 6. 3 – 强 推 荐 H I 哌 拉 西 林 /他 唑 巴 坦 – – √ 3√ – – – – 21 .5 /2 3. 8 强 推 荐 成 人 ； PA 四 环 素 类 多 西 环 素 √ √ √ 3√ 1√ – – – – 强 推 荐 成 人 或 ≥ 8 岁 儿 童 ； 青 霉 素 过 敏 者 ； M P （ 备 选 ） ； SA ； LP 大 环 内 酯 类 阿 奇 霉 素 √ √ √ 4√ 3√ 14 .3 ～ 32 .7 0. 0/ 88 .7 –/ 0. 0 – 强 推 荐 合 并 M P， LP ； H I 克 拉 霉 素 √ – √ 6√ 3√ 32 .7 – – – 强 推 荐 青 霉 素 过 敏 者 ； SA ； M P； LP ； 红 霉 素 √ √ √ 3√ 3√ 21 .8 ～ 59 .2 83 .9 /9 0. 7 – – 弱 推 荐 备 选 药 物 ， 合 并 M P/ LP 头 孢 菌 素 头 孢 呋 辛 – √ √ 2√ 3√ – –/ 11 .5 –/ 4. 8 – 强 推 荐 青 霉 素 过 敏 ； SA ； SP ； H I 头 孢 曲 松 √ √ √ 5√ 4√ – 5. 6/ – 0. 0/ – – 强 推 荐 青 霉 素 耐 药 ； SP ； SA ； H I 头 孢 噻 肟 √ – √ 5√ 4√ – 20 /– 0. 0/ – – 强 推 荐 青 霉 素 耐 药 ； SP ； SA ； H I 氟 喹 诺 酮 类 环 丙 沙 星 √ √ √ 2√ – 30 .2 – –/ 0. 0 26 .6 /2 3. 2 弱 推 荐 成 人 ； 青 霉 素 耐 药 者 SP ； M P； H I； PA 左 氧 氟 沙 星 – √ √ 5√ 1√ 0. 0 ～ 2. 0 –/ 5. 8 –/ 0. 0 32 .4 /2 7. 7 强 推 荐 成 人 ； 青 霉 素 耐 药 者 SP ； M P； H I； PA 莫 西 沙 星 – – √ 6√ – 19 .8 – – – 强 推 荐 成 人 ； 青 霉 素 耐 药 ； M P； SP 碳 青 霉 烯 类 厄 他 培 南 – – √ 3√ – – – – – 强 推 荐 成 人 ； 吸 入 性 肺 炎 美 罗 培 南 – – √ 3√ – – – – 18 .5 /2 0. 6 强 推 荐 成 人 ； PA 亚 胺 培 南 √ – √ 3√ – – – – 21 .6 /2 5. 9 强 推 荐 成 人 ； PA 糖 肽 类 万 古 霉 素 √ – √ – 2√ – 0. 0/ 0. 0 – – 强 推 荐 青 霉 素 耐 药 SP ； SA M P： 肺 炎 支 原 体 ； SP ： 肺 炎 链 球 菌 ； H I： 流 感 嗜 血 杆 菌 ； PA ： 铜 绿 假 单 胞 菌 ； LP ： 嗜 肺 军 团 菌 ； SA ： 金 黄 色 葡 萄 球 菌 中国循证医学杂志 2012, 12(8): 895～906 • 903 • © 2012 中国循证医学杂志编辑部 www.cjebm.org.cn CJEBM 论  著 • 原始研究 3.2 推荐治疗CAP的抗生素 CAP 主要为细菌或非典型性病原体所致，合理 经验性抗生素治疗能显著降低病死率。国外指南推 荐≥ 4 次的抗生素分别是阿奇霉素、克拉霉素、头孢 曲松、头孢噻肟、左氧氟沙星和莫西沙星，尤以莫 西沙星被推荐最多（6 次），占指南数的 85.7%。目 前国内针对 CAP 抗生素治疗的临床研究文献亦较 多，尤以莫西沙星、左氧氟沙星和阿奇霉素突出。 大量高质量多中心、大样本 RCT 研究均显示，莫西 沙星、阿奇霉素、左氧氟沙星是治疗 CAP 的安全、 有效药物 [34,45,50]。 青霉素 G 和阿莫西林是针对青霉素敏感的肺 炎链球菌和 β- 内酰胺酶阴性的流感嗜血杆菌病 原的优选药物。多个指南 [7,8,12,18,19] 均推荐其为治疗 CAP 的一线抗生素。阿莫西林克拉维酸钾是阿莫西 林与克拉维酸的复合制剂，具有较强的广谱 β- 内 酰胺酶抑制作用，是治疗产 β- 内酰胺酶流感嗜血 杆菌或吸入性肺炎厌氧菌或革兰阴性菌的首选药 物 [6]。 对怀疑铜绿假单胞菌感染者，各指南推荐使用 哌拉西林 / 他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南 [2,6,12]。 国内研究资料显示，哌拉西林 / 他唑巴坦是 β- 内酰 胺类抗生素，为治疗老年重症 CAP 安全有效的药 物 [24]。指南推荐碳青霉烯类（亚胺培南和美罗培南） 为治疗铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌及 G- 肠道 杆菌病原 CAP 的有效药物 [7,8,12,16]，但价格稍贵，可 能影响其适用性和可及性。 当怀疑金黄色葡萄球菌感染时，英国、美国及 荷兰指南均推荐首选氟氯西林 [7,8,12,18]。氟氯西林主 要适用于葡萄球菌所致的各种周围感染，但对耐甲 氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染无效 [27]。针对 MRSA，各国指南均推荐万古霉素和利奈唑胺。国 内 1 个包含 7 个 RCT（n=1 425，中等质量）的系统 评价 [55] 结果显示，利奈唑胺虽在治疗刚开始时临 床疗效优于万古霉素，但 1 ～ 4 周随访结束后，两 组并无明显差异。 第三代头孢菌素（头孢曲松和头孢噻肟）对革 兰阴性菌作用较强，亦是针对肺炎链球菌、流感嗜 血杆菌 CAP 的优选药物（见表 5）。对成人 CAP，西 班牙 SEPAR 和美国 IDSA/ATS 指南 [6,12] 均Ⅰ级推荐。 但英国 BTS 指南 [7,8] 仅推荐用于青霉素过敏者的备 选药物，原因是使用头孢菌素与医院获得性感染有 图 1 文献筛选流程与结果 剔除重复文献（n=422） 总检出文献（n=2 354） 阅读文题和摘要排除（n=1 781）： ·非目标干预药物（n=300） ·药物综述或耐药性研究（n=217） ·非目标疾病（n=899） ·回顾性分析或单一作者（n=170） ·动物实验或小样本研究（n=14） ·无对照或个案分析（n=24） ·其他无关（n=1