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阵发性睡眠性血红蛋白尿症靶向治疗策略.pdf

阵发性睡眠性血红蛋白尿症靶向治疗策略

wuming2831
2013-02-25 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《阵发性睡眠性血红蛋白尿症靶向治疗策略pdf》,可适用于自然科学领域

的难治性溶血性疾病。临床上PNH多以对症治疗为主但其不能根治且需长期维持治疗。随着PNH发病机制研究的不断深入诸如HSC移植、基因治疗、糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚链蛋白输注等靶向治疗日益受到重视新近特异性抗补体单克隆抗体的出现为PNH患者的靶向治疗带来希望¨⋯。我们旨在对PNH靶向治疗策略作一综述。一、PNH临床特征PNH为一良性克隆性疾病但其病程较长迁延不愈。既往一项包括例患者的研究报道PNH中位生存时间为lO年仅%患者其生存期超过年生存期大于年的例患者中例自发缓解血栓或出血型事件占其死因的%。另一项包括例患者的回顾性研究报道PNH中位生存期为.年其年、年和年生存率分别为%、%和%血细胞减少症、血栓形成和骨髓增生异常综合征(MDS)发生率分别为%、%和%且均与预后负相关。deLatour等¨’回顾性分析了例PNH患者的病程及预后相关因素此研究将PNH分为经典型、再生障碍性贫血型(PNHAA)和中间型三种类型年生存率分别为%、%和%经典型PNH较之PNH一从有较高的血栓发生率但两者血细胞减少症发生率相似此三种类型PNH肿瘤发生率亦近似血栓形成为此三种类型PNH患者的主要并发症且与预后负相关。血栓形成相关危险因素包括:年龄、以血栓为首发表现、有输血史和未接受免疫抑制剂治疗。血细胞减少症与经典型PNH患者的预后负相关肿瘤发生与PNH·从和中间型PNH患者预后负相关。二、基于PIG·A基因缺陷的靶向治疗.异基因造血干细胞移植(alloHSCT):目前认为alloHSCT是惟一可以治愈本病的手段但其疗效欠佳、移植相关病死率(TRM)较高归J。国际骨髓移植登记处(IBMTR)报道年至年间例患者行HLA相合同胞供者alloHSCT受者中位年龄岁其年存活率为%大多数患者于alloHSCT后年内死亡。欧洲血液骨髓移植协作组(EBMT)报道一组中位年龄为岁的PNH患者行allo.HSCT其年存活率为%植入失败率为%急性(aGVHD)和慢性移植物抗宿主病(cGVHD)发生率分别为DOI:./ema.j.issn....作者单位:天津中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院通信作者:郑以州Email:zhengyidaouhotmail.cam性预处理方案可显著降低其TRMlJ且较之前者后者似可治愈本病提示后者具有“移植物抗PNH”效应。而新近一项研究回顾性分析了例行alloHSCT的PNH患者其中采用清髓性预处理方案者例另ll例接受非清髓性预处理方案中位随访时间lO年长期存活例累积植入失败率为%接受清髓性预处理方案的例患者年TRM为%年无病生存(DFS)率为%而接受非清髓性预处理方案的例患者疗效欠佳其可能原因为此例患者中例接受非同胞供者来源的allo.HSCT且均死于移植相关并发症既往有危及生命并发症的PNH患者更适宜采用非清髓性预处理方案以降低其TRM【J。PNH患者allo.HSCT疗效不良因素包括:血栓形成史、发展为全血细胞减少症、进展为MDS或急性白血病、年龄大于岁和诊断时即伴血小板减少症‘刮。虽然alloHSCT为惟一可治愈PNH的手段但鉴于PNH为一良性克隆性疾病且部分患者有“自愈”可能性加之alloHSCT高风险及供者来源困难等诸多因素故应严格掌握PNH患者alloHSCT的适应证∞⋯。靶向药物抗补体单克隆抗体Eeulizumab的出现改变了allo.HSCT在PNH治疗中的地位:Eculizumab出现前PNH患者伴诸如溶血性贫血、血栓和骨髓衰竭等临床特征时可考虑行allo.HSCT(尤其是年轻患者)Eeulizumab出现后。输血依赖或伴大克隆的症状性PNH患者血管内溶血及其相关症状可选择Eculizumab治疗输血依赖的难治性PNH已不再是ano.HSCT的指征因其通过抗补体单克隆抗体治疗可获有效控制¨引。Eeulizumab可阻止PNH患者血栓性事件发生亦可用于治疗PNH患者再发性血栓。迄今为止尚未有研究评估移植前Eeulizumab治疗对于alloHSCT疗效的影响鉴于Eeulizumab治疗可减少PNH患者输血频度并降低其血栓形成的风险推测移植前接受Eeu.izumab治疗者alloHSCT疗效更佳。有学者推荐allo.HSCT适用于如下PNH患者的治疗:①伴危及生命的血细胞减少症②少数有致残可能的重度溶血患者③Eeulizumab不能控制的血栓性并发症”“。Eeulizumab治疗虽然减少了PNH患者alloHSCT的适应证但后者潜在治愈作用仍不失为低移植风险患者的合理治疗选择⋯。尽管高度异质性重症PNH患者alloHSCT后可获得高达%的长期治愈率但PNH患者alloHSCT预处理方案仍有待改良一些PNH特有的移植相关难题有待更进一步临万方数据虫堡鱼遗堂盘壶垫!!笙旦筮丝鲞筮!捆g堕!』型!塑丛:坠唑兰!垒望垫!!:!堂:t塑!:!床研究予以解决J:(Dallo.HSCT的最佳时机②适宜的预处理方案③无关供者alloHSCT地位④适宜aGVHD与cGVHD的预防方案。.基因治疗:所有PNH患者均可检出HSCPIGA基因突变及其所致的GPI锚链蛋白缺陷此为本病的基因治疗奠定了基础。多位学者试图将PIGA基因转入HSC以纠正PNH患者的GPI锚链蛋白缺陷。Nishimura等川构建逆转录病毒载体MPIN可将PIGA基因有效并稳定地转入PIGA基因缺失的JY和K细胞株、PNH患者的EB病毒转染的B细胞系TK(一)及其外周血与骨髓的单个核细胞使其GPI锚链蛋白的表达恢复正常。此外MPIN成功地转染了来自l例正常人外周血的CD细胞说明MPIN具有转染原始HSC的能力这为基因转染治疗PNH提供了可能。但基因治疗能否应用于临床仍需解决如下问题:①逆转录病毒载体能否安全应用于人体内②如何识别无自愈倾向、预后较差且适宜此疗法的患者亚群③PIGA基因突变仅为PNH病理机制的必要而非充分条件若不去除其他致病因素即使将PIG·A的cDNA成功导入PNH患者的HSC其仍有复发可能④有研究表明PNH为“自然形式”基因治疗其PNH细胞于骨髓衰竭环境中维持造血通过基因治疗纠正异常基因可能“破坏”患者利用PNH细胞以维持造血的益处致无残存造血而加重骨髓衰竭u’。因此基因治疗尚处于初级实验阶段深入研究PIG.A基因突变及其他因素在PNH发病中的作用将有助于PNH基因治疗的突破。三、基于GPI锚链蛋白缺失的靶向治疗有学者试用细胞工程方法将正常细胞表达的CD“转递”给CD缺失细胞以纠正其补体敏感性。Hill等悼体外成功将新合成的重组人CD蛋白(rhCl)P)黏附于CD缺失的PNH红细胞膜上并可抵抗补体介导的溶血发作体内实验证实rhCI)P可修复小鼠CD缺失的红细胞且避免溶血发生进一步体内实验表明rhCl)P可减轻或防止PNH患者溶血发作但此疗效呈一过性新生细胞仍不表达CD。四、基于红细胞溶解的靶向治疗.重组人源型抗补体蛋白c单克隆抗体(Eeulizumab):Eculizumab为人IgG/IgG可变区框架中植入鼠源性抗补体蛋白C抗体可变区中的互补性决定区制备而成的人源性IgGK型抗体由两条个氨基酸组成的重链及两条个氨基酸组成的轻链构成相对分子质量×。Eculizumab为抗补体蛋白c单克隆抗体能特异性结合于人末端通路补体蛋白C通过抑制补体蛋白C活化裂解为ESa和CSb从而阻断膜攻击复合物的形成及其对补体高度敏感的PNH红细胞的破坏。年月美国食品和药品管理局(FDA)正式批准Ecutizumab用于PNH的治疗FI)A此举基于两个著名的临床试验(TRIUMPH和SHEPHERD)结果为临床上首个FDA核准用于治疗PNH的药物一J。年Hillmen等I叫启动Eculizumab药效的临床试验此试验共纳入ll例PNH患者。周后疗效显著(患者PNHⅢ型红细··胞比例增加、溶血症状和实验室指标均好转)遂将此试验扩展至周进而至周以观察Eculizumab安全性结果令人鼓舞。TRIUMPH为一项为期周的随机双盲对照Ⅲ期临床试验重点评估Eculizumab治疗输血依赖性PNH的疗效¨¨SHEPHERD为一项为期周开放性多中心非随机对照Ⅲ期临床试验重点评估Eculizumab的临床安全性SHEPHERDi式验证实了Eculizumab在更为多样性的PNH患者中长期应用的安全性和有效性【。Schubert等¨副总结TRIUMPH和SHEPHERD试验结果证实不论患者治疗前输血需求如何Eculizumab在减轻溶血、终止或减少输血需求和改善贫血、乏力等方面疗效显著。新近日本学者亦进行了一项为期周的开放性临床试验例接受Eculizumab的患者中例有效有效者表现为输血需求减少、溶血减轻和贫血改善Eculizumab应用周后患者乏力与呼吸困难等症状缓解且上述效应不依赖于其血红蛋白水平的改善¨“。韩国学者亦观察到近似的Eculizumab临床疗效¨“。值得强调的是并非所有的PNH患者均适合应用EeuliZIIIllab治疗Eeulizumab治疗PNH明确指征为①伴中至重度贫血相关症状(诸如显著乏力与生活质量低下)②溶血症状明显且仅靠输血不足以控制病情进展者③已发生严重合并症者④存在发生严重合并症高危因素者。Eculizumab治疗并存MDS或PNH一从患者疗效欠佳因为此类患者贫血主要机制为骨髓抑制而非补体介导的溶血¨⋯联合应用EPO可能有助于提高此类患者疗效ⅢJ。伴随Eeulizumab临床应用日益广泛其相关不良反应及其他治疗难题亦渐趋明朗。Eculizumab相关的常见不良反应包括头痛、鼻咽炎、背痛、恶心等¨“”’其最严重不良反应为脑膜炎双球菌感染因此人组患者两周前均应接种脑膜炎奈瑟菌疫苗。Eculizumab并不能阻断补体蛋白c转化酶活性加之PNH患者的红细胞膜缺少CDCb产生加速并聚积于红细胞膜表面满载Cb的红细胞易被网状内皮系统快速清除而产生血管外溶血此即Eculizumab阻断PNH患者血管内溶血但血红蛋白并未回升至正常的原因¨}”此外Eculizumab可降低但不能完全消除PNH患者的血栓性事件风险。Eculizumab不能直接作用于缺陷的PNHHSC此意味着有效者可能依赖于Eculizumab以维持其疗效⋯。.单克隆抗体E/H:新近Lindoffer等闭。研发了抗Cb/iCb单克隆抗体E及其去免疫人源H嵌合体(ET/H)其通过结合于c活化时产生的新表位而阻断补体替代途径(CAP)C/C转换酶活性进而阻断c调理作用所诱发的PNH血管外溶血以及阻断CAP介导的PNH血管内溶血。.人融合蛋白:T为相对分子质量×的重组嵌合体人融合蛋白由补体受体(CR)的iCb/Cd结合域和CAP调节因子H(珊)的功能域融合而成其生理效应类似CD可阻止CAPC转换酶形成及抑制其红细胞表面的表达活性¨“。.杂合蛋白HC·:眼镜蛇蛇毒因子(CVF)能特异万方数据··生堡垒速堂盘麦垫!!生!月筮丝鲞筮翅垦!也』堕!些业!:坠P!!望垃!垫!!:坠!:!!:盟!:!性清除机体循环中CHC·为一重组的人C/CVF杂合蛋白其CC末端第氨基酸被来自CVF相应位点的氨基酸取代使其具CVF功能而免疫原性降低可去除机体循环中c且不消耗c此对避免脑膜炎感染有重要作用‘。五、基于红细胞溶解后的靶向治疗.血栓形成:血栓形成为PNH主要合并症与CD/CD缺失的粒细胞比例相关。有研究显示粒细胞>%为PNH患者血栓形成最主要危险因素”J。预防性抗凝治疗的临床价值尚待证实。有血栓栓塞史者需选择华法林钠或低分子肝素长期抗凝治疗。Hillmen等‘评估Eculizumab对PNH患者血栓性事件发生率的影响应用Eculizumab后每例患者血栓性事件年发生率由.%降至.r%接受抗凝剂治疗的患者(例)联合Eculizumab后每例患者血栓性事件年发生率由lO.l%降至.%。Eculizumab可显著降低PNH患者临床血栓性事件发生的危险且对常规抗凝剂不能阻止的血栓形成者亦疗效显著。新近研究显示血栓性事件较常见于日本PNH患者Eculizumab治疗可使%患者血浆的D.二聚体水平降低至正常水平¨引。合并某些特殊部位血栓如肠系膜静脉血栓(可致肠梗死)及肝静脉血栓(可致Budd.Chiari综合征)的PNH患者宜行外科手术治疗‘心。.肾功能衰竭:PNH患者年病死率约为%中位生存时间为~年肾功能衰竭占PNH相关死亡的%一%。病理活检、影像学分析及尸体解剖证实所有PNH患者均存在不同程度的肾脏损伤。新近多项研究显示肾脏损伤或肾功能衰竭的PNH患者应用Eculizumab后其相关临床表现获得明显改善‘瑚驯。.妊娠期PNH患者处理:妊娠期PNH患者发生危及生命的血栓并发症风险增加%PNH孕妇死于致死性血栓事件PNH亦不利于胎儿可致早产、死胎等故妊娠期至产后个月间应接受足苣抗凝剂治疗。妊娠初期个月禁用华法林钠和肾上腺皮质激素(因可致畸)妊娠后期仍不宜用华法林钠亦避免出血危险预防性抗凝治疗宜选用低分子肝素产后可选用华法林钠并发急性血栓栓塞者应给予低分子肝素溶栓治疗。Eculizumab可减少PNH患者血栓形成但其关键问题在于孕妇应用Eculizumab是否安全Eculizumab恒定区由lgG和IsC,杂合而成lgG不能通过人胎盘理论上对胎儿无影响。迄今仅有个案报道应用Eculizumab治疗PNH孕妇其本身及胎儿均未发生不良反应Ⅲ。Eeulizumab治疗PNH孕妇的安全性尚需更大系列临床研究予以证实。六、结语综上所述PNH为一慢性难治性疾病靶向治疗为PNH患者带来了希望。allo.HSCT可治愈PNH但其较高的TRM及其他移植相关问题尚待解决基因治疗与GPI锚链蛋白输注能否获得突破性进展取决于更深入阐明PNH病理生理机制Eculizumab作为FDA唯一批准用于治疗PNH的药物可显著减轻PNH患者的血管内溶血提高患者生活质量其临床应用前景令人鼓舞。实际工作中如何选择靶向治疗的最佳治疗时机及其治疗方案的进一步改良尚待临床医师不断探索以期最大限度改善PNH患者生活质量并提高其长期生存率。参考文献BrodskyRA.HowItreatparoxysmalnocturnalhemoglobinuria.Blood:.RisitanoAMNotaroRLuzzattoLata.Paroxysmalnocturnalhemoglobinuriahemolysisbeforeandaftereeulizumab.NEnOJMed:.deLatourRPMaryJYSalanoubatCeta.Paroxysmalnocturmdhemoglobinuria:naturalhistoryofdiseasesubcategories.Bloodi:.BrodskyRALuznikLBolanesMeadeJeta.ReducedintensityHLAhaploidentiealBMTwithposttransplantationcyclophosphamideinnonmalignanthematologicdiseases.BoneMarrowTransplant:.MawsFernandezNAAbeuMouradYRCaceresWeta.Currentstatusofallogeneichematopoieticstemcelltransplantationforparoxysmalnocturnalhemoglobinuria.BiolBloodMarrowTran暑plant:.SantaroneSBacigalupoARisitanoAMeta.Hematopoieticsterncelltransplantationforparoxysmalnocturnalhemoglobinuria:longten'nresultsofaretrospectivestudyonbehalfoftheGrappoItalianoTrapiantoMidolloOsseo(GITMO).HaematofogiealO:.NishimuraJiPhiHipsKLWareREeta.Efficientretrovirus.mediatedPIGAganetransferandstablerestorationofGPI一∞choredproteinexpressionincellswiththePNHphenotype.Blood:.HillARidleySHEssexDet.ProtectionoferytlIIoc归fromhumancomplement··mediatedlysisbymembrane··targetedrecombi·nantsolubleCD:anewapproachtoPNHtherapy.Blood:.BotherRPRollinsSAMojcikCFeta.Discoveryanddevelopmentofthecomplementinhibitoreculizumabforthetreatmentofparoxysmalnocturnalhemoglobinuria.NatBioteehnol。:..HillmenPHallcMarshJCWeta.Effectofeeulizumabonhemolysisandtransfusionrequirementsinparoxysmalnocturnalhemogiobinuria.NEnglJMed:.“HiilmenPYoungNSSchubertJeta.TheComplementInhibitoreculizumabinparoxysmalnocturnalhemnglobinuria.NEn砻JMed:.BrodskyRAYoungNSAntonioliEeta.Multicenterphase咖dyofthecomplementinhibitoreculizumabforthetreatmentofpatientswithparoxysmalnocturnalhemoglobinuria.Blood:.SchubertJHillmenPRothAela.Eculizumabaterminalcomplementinhibitorimprovesanaemiainpatientswithparoxysrealnocturnalhaemoglobinuria.BrJHaematol。:万方数据生堡鱼速堂盘盍!Q!!生!旦筮丝鲞筮!翅g丛垫!曼!坚塑坦!:墅匹!堡垒些垫!!:!!!:i:堕!:】E.KⅢlkuraYOhyashikiK。ShichishimaTela.SafetyandegicacyoftheterminalcomplementinhibitorecallgumabinJapanesepatientswithparoxysmalnocturnalhemoglobinuria:theAEGISclinicaltrial.IntJHematoll:.KimJsLee厢KimBKeta.rleu∞ofthecomplementin·hibitoreeulizumab(Soliriso)fortreatingKoreanpatientswithparoxysmalnocturnalhemoglobinuria.KoreanJHematol。:.BrodskyRA.Advancesinthediagnosisandtherapyofparoxysmalnocturnalhemoglobinuria.BloodRev:.HillARichardsSJBotherRP。ela.Erythopoietintreatmentduringcomplementinhibitionwithoculizumabinapatientwithparoxysmalnocturnalhemoglobinuria.Haematologica:eJ.e.HillABotherliPArnoldLeta.Eculizumabpreventsintravascularhemolysisinpatientswithparoxysmalnocturnalhemnglobinuriaandunmaskslow·levelextravascularhemolysisoccurringthroughCopsonization.Haematoiogica:.RisitanoAMNotaroRMarandoLela.Complementfractionbindingon盯ytIlmc”鹳∞additionalmechanismofdiseaseinparoxysmalnocturnalhemoglobinuriapatientstreatedbyeculizumab.Blood:.LindorferMAPawluczkowyezAWPeekEMela.Ahoveapproachtopreventingthehemolysisofparoxysmalnocturnalhemoglobinuria:bothcomplementmediatedcytolysisandCdeposition玳blockedbyamonoclonalantibodyspecificforthealternativepathwayofcomplement.Blood:.FerreiraVP哪哪MK.FactorHmediatedcellsurfacepro··tectionfromcomplementiscriticalforthesurvivalofPNH目ytbrocytes.BloodllO:.FritzingerDCHewBELeeJQela.DerivativesofhumancomplementcomponentCfortherapeuticcomplementdepletion:anovelclassoftherapeuticagents.AdvExpMedBiol。:..HillmenPMuttsPDtthrsenUela.EffectoftIlecomplementinhibitoreculizumabonthromboembolisminpatientswithparoxysrealnocturnalhemoglobinuria.Blood.:.HoekstraJLeebeekFWPlessierAeta.ParoxysmalnocturnalhemoglobinuriainBuddChiarisyndrome:findingsfromacohortstudy.JHepatoll:.SingerALLockeJEStewartZAeta.SuccessfulfivertransplantationforBuddChiarisyndromeinapatientwithparoxysmalnocturnalhemoglobinuriatreatedwiththeanticomplementantibodyoculiztlmab.LiverTranspl:.HillmenPElebuteMKellyRela.LongtermeffectofthecomplementinhibitoreculizumabOilkidneyfunctioninpatientswithparoxysmalnocturnalhemoglobinuria.AmJHematol:.KellyRJHillAArnoldLMela.EculizumabforpatientswithparoxysmalnocturnalhemogIobinuria(PNH)iseffectiveduringthemaintenanceofhemedialysisforendstagerenalfailure.LeukRes..:.DanilovAV。SmithHCraigoSda.Paroxysmalnocturnalhemoglobinuria(PNH)andpregnancyintheeraofecullzumab.LeukRes:e.e.(收稿日期:l)第九届全国血液免疫学大会征文通知中国免疫学会血液免疫专业分会于年月成立北京大学血液病研究所著名专家王德炳教授任主任委员。学会定于年lO月底在广东省深圳市召开第九届全国血液免疫学学术大会会期天。本次会议的主题是淋巴增殖疾病的发病机制、诊断及治疗。会议将采取病例讨论与专题讲座相结合的方式进行。会议内容包括:①淋巴细胞发育与淋巴增殖疾病②移植后淋巴增殖疾病③淋巴增殖性肿瘤④自身免疫性疾病相关的淋巴增殖疾病⑤感染相关的淋巴增殖疾病。符合本次会议主题或有关血液免疫学其他主题的未在国内外正式刊物上发表的论文均可投稿。应征论文须有针对性、创新性、前瞻性。来稿应包含全文和摘要各份并标注作者的通讯地址Email及联系电话最好以Emil方式投稿(至少摘要部分要有电子版)。截稿日期年月日。来稿请寄至:北京市西直门南大街ll号北京大学人民医院电镜室郑老师。电话:()Email:hematoimmunesohu.COill参会人员可获得I类国家级继续教育学分分。会务费元人民币。中国免疫学会会员持会员证报到会务费元全日制在读研究生(不含在职研究生)持所在单位研究生主管部门开具的证明信(盖该部门公章并由导师签字)会务费减半。有计划参会者请以Email、信件或电话回复会务组。中国免疫学会血液免疫专业分会万方数据

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