肠溶制剂原理及常见的肠溶材料

肠溶制剂原理及常见的肠溶材料 参考文献： 肠溶包衣材料在药物制剂中的应用 杜德才 《中国药业》2001年05期 肠溶包衣材料的发展及其应用 杨季 毕茹 王征 《中国药学杂志》 2006 第12期 正文： 1.药物都有什么剂型？为什么要制造肠溶制剂？ 药物剂型是指将药物制成适用于临床使用的形式，简称剂型。为了适合于疾病的诊断，治疗或预防的需要而制备的不同给药形式。根据不同的标准，可以有不同的分类。这里从给药途径分，可以分为，经外肠道给药剂型和非经肠胃道给药剂型。将药物做成肠溶制剂，其目的主要是：① 避免药物受到胃内酶类或胃酸的破坏；②避免药物对胃黏膜产生强烈刺激，引起恶心、呕吐等不良反应；③将药物传递至肠部局部部位发挥作用；④ 提供延迟释放作用；⑤将主要由小肠吸收的药物尽可能以最高浓度传递至该部位。 比如，奥美拉唑呈弱碱性，口服后在小肠内被吸收，当pH接近胃液酸度，非常不稳定，为了保护奥美拉唑免遭胃酸破坏，所以制成肠溶型…… 2.肠溶制剂的原理 该类制剂系指口服药物，在 规定 关于下班后关闭电源的规定党章中关于入党时间的规定公务员考核规定下载规定办法文件下载宁波关于闷顶的规定 的酸性介质中不释放或几乎不释放 , 而在要求的时间内于 pH 6. 8 磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的肠溶制剂 , 包括在 pH 7. 8～8. 0 磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的结肠定位制剂。其在不同的pH介质中溶解度不同，即在低pH时保持完整而在较高pH时溶出并释放药物，使药物口服后延迟到肠内释放 , 避免对胃刺激 , 使虽有疗效但易刺激胃部的药物减轻或避免了其副作用 (例如双氯芬酸钠 , 阿司匹林缓释制剂) 。使药物定位释放(例如在结肠) , 从而使药物在适当部位较长时间停留并按要求释放一定量的药物 ,提高其生物利用度 ,或达到增加局部治疗的目的。此类释药系统不仅可用于结肠疾病的治疗,还可用于蛋白质或多肽类药物以避免胃酸或肠道某些酶的破坏。目前研究结肠定位释放的药物有“氟脲嘧啶”“柳氮磺吡啶”等。 3常见的肠溶材料 肠溶包衣的概念早在130多年前就出现了，其衣膜耐胃酸，进入肠部某部位后能迅速崩解并释放内容物，从而发挥药效。近年来，药物工作者对肠溶包衣材料进行了更广泛地研制和开发，取得了显著成效。目前，已有100种以上的肠溶材料被研究和使用着。鉴于其种类繁多，下面将分别介绍一些代表性肠溶材料的进展和应用。 （1）虫胶(shellac) 虫胶是最早应用的肠溶包衣材料，是生长在中国、印度、泰国的某种昆虫的分泌物，它不溶于水，溶于碱性水溶液及温热醇中。虫胶源自天然，防酸性能好，包衣均匀。张跃军等用虫胶对肝泰肠溶片进行包衣，结果表明，其所用配方的崩解度与用邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)包衣接近，复方虫胶包衣可改善包衣的稳定性和黏着性，且操作简便，成本低廉。然而近年来虫胶在药物制剂中的应用却大幅度降低，因为与其他合成、半合成肠溶材料(如丙烯酸树脂类，纤维素衍生物类)相比，生产中着衣较难控制，须用有机溶剂，稳定性差，且在肠内碱性环境中溶解性较低。鉴于此，国外一些工作者致力于改造虫胶的性质，以改善其肠溶性能。如：Limmatvapirat等通过部分水解的 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 增加自由羧基数，将其溶解性提高至pH 7．0。Pearnchob等 通过添加致孔剂(pore former)如：有机酸(如山梨酸)、亲水聚合物(如HPMC)等来改善用虫胶包衣的明胶软胶囊在人工肠液中的溶解情况。虫胶的pK 值在6.9到7.5之间，在十二指肠中难溶，因此，虫胶现在已很少单独应用于肠溶材料。 （2）聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯(PVAP) PVAP属于聚乙烯类，在20世纪60年代后期即作为有效赋型剂在市场上出售。PVAP易成膜，抗酸性强，肠溶性能可靠，能在十二指肠pH >5环境下离子化，使活性成分迅速释放，能很快发挥药效。 （4）纤维素及其衍生物 纤维素源自天然，成本低廉，安全性高，现已被广泛应用于片剂、注射剂、滴眼剂、液体制剂、微囊、靶向制剂及控释制剂等药物剂型。由于各种纤维素类肠溶材料取代基的含量不同，因此产生不同的种类，从而导致了它们理化性质的差异，它们在pH值为5．0 7．0时有不同的溶解速率。 纤维素类肠溶材料有：邻苯二甲酸乙酸纤维素(乙酸纤维素肽酸酯，CAP)；1，2，4-苯三甲酸乙酸纤维素(乙酸纤维素苯三酸酯，CAT)；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素肽酸酯，HPMCP)；1，2，4-苯三甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCr)；琥珀酸乙酸纤维素(CAS)；琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)等。下面分别对其几种常用的肠溶材料进行介绍： 苯二甲酸醋酸纤维素（CAP），CAP是最早和最广泛使用的合成的肠溶聚合物，聚合物中有保持游离形式的羧基，可在碱性环境中成盐，以此成为肠溶特性的基础。本品属纤维素类，在水中和酸性液中不溶，故不被胃酸破坏，在pH＞ 6的缓冲液中溶解。可作片剂、胶囊剂和微囊的肠溶包衣材料。用本品包衣，既能包得很厚也还不致排片。但用CAP进行包衣，使用时要加有机溶剂溶解，故产生易燃易爆的不安全因素。本品还有两大缺点，一是用CAP包制的肠溶农层在贮藏期间容易受片心中药物酸碱性的影响，缓慢地改变其溶解速度；二是CAP层是网状结构的薄膜层，其孔隙可缓慢地渗透少量水分，使片心中崩解剂吸水后失去崩解作用，造成排片现象。此外，因CAP的价格较贵，在国内很少作为肠溶包衣材料，但国外仍在应用。由于纤维素酯中具有羧基基团，因此，国外已经开发了CAP的肠溶包衣水分散体，为肠溶包衣提供了新的角度。本品常与其他增塑剂或疏水性辅料如苯二甲酸二乙酯、虫胶或十八醇等联合使用，除能增加包衣的韧性外，还能增强包衣层的抗透湿性。CAT本品与CAP极为相似，仅在芳环上多了一个一CO0H，CAT在pH 5．5时能完全溶解，从而保证包衣剂型在小肠上充分溶出。由于肠溶性纤维素聚合物中含有游离的羧基，对于水性包衣过程，一般使用CAT氨水溶液。HPMCP是以羟丙甲纤维素为骨架，与邻苯二甲酸酐进行酯化的产物。它不溶于水和胃液，可在小肠上部快速膨化溶解，故是肠溶衣的良好材料。HPMCP的缺点是低水溶性，需要在有机溶剂中进行包衣，存在毒性、安全性隐患。因此有人利用离子交换法在不含任何有机溶剂和乳化剂的条件下通过中和乳化作用，用HPMCP粉末与羟胺作用制成HPMCP纳米粒(HPMCP-NPs)，成为一种具有很大发展前景的水性体系。HPMCP也可制成肠溶微滴或纳米粒，用于不易溶解且不易被吸收的药物。HPMCAS是以HPMC为原料，与醋酐、无水琥珀酸酯化而得，不溶于水，溶于碱性溶液中，HPMCAS有吸湿性，但热稳定性优于HPMCP和CAP。HPMCAS是近些年被开发的肠溶和缓释包衣材料，也可用于制备结肠靶向药物。另外，HPMCAS还可与其他材料配合使用，从而开发出具有pH控制型的水状胶体药物转运体系。由于HPMCAS在pH为5．5—7．1的缓冲溶液中能很快溶解，其作为肠溶材料的特殊优点是在小肠上部溶解性好，对于增加药物的小肠吸收比现行的一些肠溶材料理想，是我国亟待开发的药用辅料品种。欧巴代(opadry)是新一代药用辅料，在生产中已得到广泛应用。它是以羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙基纤维素(EC)等高分子聚合物为主要成膜材料，辅以聚乙二醇、丙二醇、枸橼酸三乙酯等作为增塑剂，再加入着色剂而制成的粉末状固体。欧巴代除能以有机溶媒为溶剂外，还有水溶型，它以水为溶剂，实现了由醇溶型薄膜包衣向水溶型的转化，彻底解决了安全问题。欧巴代应用范围广泛，运输储存和使用方便，配液简单、迅速，包衣时问短，已成为许多药厂的首选。 （4）丙烯酸树脂类(polyacrylic resin) 丙烯酸树脂是目前国内外广泛应用的包衣材料，是由甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸和丙烯酸酯等单体按不同比例共聚而成的一类高分子聚合物，具有安全、惰性、溶解速度快等优点。肠溶丙烯酸树脂的活性基团为一co0H，故其在较低pH环境中稳定，而在较高DH环境中与氢氧根离子结合形成盐，由于COO一离子的相互排斥作用，使分子间空隙变大，结构疏松，药物得以释放，可作片剂、微丸剂、硬胶囊剂的肠溶包衣。其肠溶性丙烯酸树脂有：Ⅰ号丙烯酸树脂乳胶液，Ⅱ号丙烯酸树脂，Ⅲ号丙烯酸树脂。应用广泛的为Ⅱ号、Ⅲ号。      Ⅰ号树脂乳胶液的特点是低粘度，不用有机溶剂即可进行全薄膜包衣。Ⅱ号树脂外观较差，但与有机溶媒为溶剂的包衣相比，它具有高固体含量、低粘度的优点，可缩短包衣时间，不易发生药片粘连及粘锅，包衣均匀，衣层光滑。目前国内已应用Ⅱ号树脂乳胶液进行肠溶包衣。Ⅲ号树脂易成膜，光泽较好，但易粘连。实际应用的是Ⅱ号和Ⅲ号一定比例的混和物。 丙烯酸树脂是一种优良的肠溶辅料，与CAP相比，具有安全、操作简单、干燥好、药物受湿热影响小、可减少大量辅料、成本低、质量好等优点。其缺点是包衣后存在膜农发粘的问题，国内产品尤为突出。其缺点是包衣后存在膜衣发黏的问题，且包衣膜玻璃化温度较高，脆性大，需加入大量增塑剂以确保膜的柔韧性。由甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸(MAA)与丙烯酸丁酯(BA)组成的三元共聚物是一种新型的丙烯酸树脂肠溶包衣材料，无需添加增塑剂。 用肠溶材料与非肠溶材料的混合物作包衣材料，还可以扩大药物释放的pH值范围。改变肠溶与非肠溶材料的混合比例，可得到机械强度不同的载体，从而影响药物的释放。肠溶包衣目前也用于进行大量的传递El服胰岛素的实验研究中，用以寻找一种安全有效的口服方式来代替注射胰岛素，从而克服胰岛素的吸收问题和酶的阻碍作用。丙烯酸树脂类及甲基丙烯酸共聚物已经有此应用。 小结：肠溶包衣材料由天然、单一的品种发展到现在的合成、半合成的多品种高分子材料，已广泛地应用于片剂、胶囊剂、微粒、微囊、微球等诸多剂型的制备，取得了很好的包衣效果，并且随着高分子材料的发展，特别是丙烯酸树脂及纤维素类高分子材料的国产化，肠溶包衣材料在药用辅料中的作用日趋显著，将推动整个药物制剂行业的发展。此外，水性包衣体系的问世彻底解决了以往在有机溶剂中包衣产生的安全隐患，降低了包衣成本。今后，随着人们对高分子材料性能的不断改进，肠溶包衣材料将朝着更加安全、有效、便捷，多功能的方向发展。 4.常见的肠溶药物 阿司匹林肠溶胶囊，双氯芬酸钠肠溶片，奥美拉唑肠溶片…… 5服用肠溶药物的注意事项 单从肠溶这一角度来讲，不可将药片掰开、嚼碎或研成粉末服用，如果把肠溶片掰开，肠溶包衣这层保护膜就会被破坏，会造成药效下降或是胃部不适甚至溃疡。