中国单克隆抗体药物市场应用状况态势分析

中国单克隆抗体药物市场应用状况态势分析 第一节 中国单克隆抗体在治疗癌症、肿瘤上的研究和发展 一、中国癌症、肿瘤发病及死亡率概况 分泌营养和代谢疾病、消化系病、泌尿生殖系病、神经系病、精神障碍，前十位死因合计占死亡总数的91.3％。与上年相比，城市居民恶性肿瘤、脑血管病死亡比例略有上升。 目前中国每年新发病例为220万，因癌症死亡人数为160万，现有病例310万。近20年来，中国癌症死亡率上升了29.42%，癌症死亡占城乡居民总死亡构成的24%。中国每4~5个死亡者就有1个死于癌症。癌症每年给中国造成的经济损失逾千亿元。但是，在癌症患者逐年上升的情况下，却有一半患者得不到 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 治疗。 二、抗肿瘤药物市场 以医院购药金额计算，植物来源性抗肿瘤药（包括紫杉醇类、替康类、泊甙类、长春碱类）仍然是份额最大的一类抗肿瘤药，其次是抗代谢类（包括他滨类及其他核甘酸类似物类抗肿瘤药）位居第二。份额增长较快的类别有小分子激酶抑制剂（特别是2006年，份额扩大了2.5倍；单抗类也有将近100%的增长；虽然这两类绝对份额还不高，但发展迅速；铂类抗癌药由于有奥沙利铂的加入，5年来的份额也是逐渐扩大；而抗代谢类抗癌药近两年由于他滨类药物的上市和普及，市场份额也有提高；抗生素类抗癌药和细胞毒类药物由于无新产品上市，份额逐渐被其他新药所抢占。总得来看，国内抗肿瘤药医院用药格局有向国外看齐的趋势，突出表现在小分子激酶抑制剂、单抗和内分泌类抗癌药的份额稳步扩大。国外制药巨头也看好国内抗肿瘤药市场潜力，引入新产品的速度明显加快，一些产品在国外刚上市一年，在国内已有进口产品。但短期来看对目前的主流品种不会造成太大冲击，因为如前所述，这些产品主要作为二线治疗药物使用，或和其他主流品种组成联合用药 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ，并不是替代现有主流品种。而且这些药物价格昂贵，目前国内的消费水平还不足以使这些药物大面积铺开。但正因为价格高，所以可在短时间内使用药额大幅提高。 图表 1 国内抗肿瘤药亚类份额变化 数据来源：凯博信数据库 图表 2 国内抗肿瘤亚类增长情况 数据来源：凯博信数据库 图表 3 2006年国内抗肿瘤产品贡献率和增长率 药品名称 2006年贡献率％ 2006年增长率 药品名称 2006年贡献率％ 2006年增长率 多西他赛 17.63 64.19% 喜树碱 0.02 89.92% 卡培他滨 12.65 131.60% 长春碱 0.01 271.55% 奥沙利铂 12.50 39.08% 雌莫司汀 0.01 8.58% 吉非替尼 10.87 425.17% 甲氨喋呤 0.01 0.80% 紫杉醇 7.66 18.26% 葫芦素 0.01 62.34% 利妥昔单抗 5.65 76.53% 血卟啉 0.01 59.38% 多柔比星 4.68 696.31% 高三尖杉酯碱 0.01 8.14% 伊立替康 4.53 115.56% 三尖杉酯碱 0.00 13.50% 吉西他滨 4.03 19.14% 复方替加氟 0.00 NA 来曲唑 3.34 150.02% 安西他滨 0.00 NA 复方斑蝥制剂 3.12 26.27% 比卡鲁胺 0.00 NA 达利珠单抗 2.85 NA 甲异靛 0.00 NA 培美曲塞 2.78 NA 洛莫司汀 0.00 -6.27% 阿那曲唑 2.29 209.64% 羟基脲 0.00 -0.70% 奈达铂 2.27 154.06% 卡莫司汀 -0.01 -6.00% 曲普瑞林 2.00 30.23% 氮芥 -0.01 -17.67% 戈舍瑞林 1.95 60.98% 司莫司汀 -0.01 -19.44% 伊马替尼 1.80 54.13% 门冬酰胺酶 -0.02 -3.06% 群司珠单抗 1.78 87.68% 阿柔比星 -0.02 -9.45% 榄香烯 1.75 80.83% 长春新碱 -0.03 -11.67% 表柔比星 1.72 8.25% 去甲斑蟊素 -0.03 -5.84% 依西美坦 1.55 372.84% 靛玉红 -0.04 -100.88% 氟尿苷 1.45 NA 优福定 -0.04 -53.18% 氟尿嘧啶 1.07 125.79% 复方五氟尿嘧啶多相脂质体 -0.06 -55.70% 氟达拉滨 0.95 54.01% 美法仑 -0.07 -93.78% 重组人血管内皮抑制素 0.93 NA 甘氨双唑钠 -0.11 -6.00% 替莫唑胺 0.80 NA 替尼泊甙 -0.12 -11.74% 硝卡芥 0.76 82.60% 亚砷酸 -0.13 -10.21% 乌苯美司 0.72 20.14% 他莫昔芬 -0.15 -12.49% 白消安 0.59 516.10% 托泊替康 -0.16 -37.56% 重组改构人肿瘤坏死因子 0.57 155.81% 苯丁酸氮芥 -0.16 -34.31% 硼替佐米 0.57 NA 六甲密胺 -0.19 -63.39% 伊达比星 0.52 23.72% 甲基斑蝥胺 -0.19 -100.00% 西妥昔单抗 0.51 NA 平阳霉素 -0.24 -29.30% 肿节风 0.48 32.16% 华蟾素 -0.25 -4.75% 托瑞米芬 0.47 30.00% 卡莫氟 -0.27 -24.38% 阿糖胞苷 0.42 14.06% 丝裂霉素 -0.33 -30.52% 氟他胺 0.36 11.07% 依托泊甙 -0.36 -32.82% 替加氟 0.36 10.63% 达卡巴嗪 -0.42 -21.91% 亮丙瑞林 0.29 12.90% 博来霉素 -0.43 -38.13% 鸦胆子油 0.25 6.58% 异环磷酰胺 -0.45 -9.81% 长春地辛 0.22 25.84% 卡铂 -0.46 -10.26% 维甲酸 0.17 86.01% 米托蒽醌 -0.47 -40.01% 络铂 0.16 -7727.24% 顺铂 -0.56 -14.01% 复方氟尿嘧啶 0.15 417.58% 去氧氟尿苷 -0.59 -26.95% 去基斑蝥胺 0.13 NA 斑蝥酸钠/维生素B6 -0.97 -100.00% 环磷酰胺 0.10 15.93% 羟基喜树碱 -1.38 -26.90% 重组人P53腺病毒 0.10 NA 氟尿嘧啶脱氧核苷 -2.17 -100.00% 尼莫司汀 0.07 24.87% 多柔比星脂质体 -2.17 -100.00% 柔红霉素 0.07 10.97% 薏花仁油 -3.06 -20.41% 福莫司汀 0.05 103.26% 长春瑞宾 -3.25 -25.41% 巯嘌呤 0.02 107.77% 吡柔比星 -3.41 -25.45% 数据来源：凯博信数据库 三、单抗药物治疗肿瘤的研究进展 抗肿瘤单抗药物研究已取得多方面进展，研究结果为应用于肿瘤治疗的可行性提供了重要依据。 单抗药物对肿瘤细胞的选择性杀伤作用　研究结果表明，单抗与药物偶联物或与毒素偶联物对肿瘤靶细胞显示选择性杀伤作用，对表达有关抗原的肿瘤细胞作用强，对抗原性无关细胞的作用弱或无作用。研究还表明，单抗药物偶联物对肿瘤细胞的杀伤活性比无关抗体偶联物的活性强；药物与单抗偶联后对肿瘤靶细胞的活性比游离药物强。这种选择性杀伤作用是单抗药物用于肿瘤治疗的重要基础。免疫电镜观察可见单抗或单抗偶联物能结合到细胞表面，经过受体介导的内化过程进入细胞。结合到肿瘤靶细胞表面的数量多，到非靶细胞的数量少；进入靶细胞内的数量多，进入非靶细胞内的数量少。这种特异性结合和内化进一步阐明了单抗或单抗偶联物对靶细胞选择性杀伤作用的机制。 单抗药物具有更高的疗效　由抗人体肿瘤的单抗与药物构成的偶联物对移植于裸鼠的相应人体肿瘤生长有抑制作用。偶联物与相应的游离药物比较，一般具有更高的疗效或显示较低的毒性。曾与单抗进行偶联并在裸鼠进行疗效观察的抗癌药物有阿霉素、柔红霉素、平阳霉素、博安霉素、丝裂霉素、新制癌菌素、氨甲蝶呤、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、顺铂以及长春碱类衍生物等。使用的肿瘤模型包括肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳癌、卵巢癌、脑胶质瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病等。来源于植物或细菌的毒素，由于有强烈毒性，很难作为治疗剂使用；但毒素(或单链毒素)与单抗的偶联物可在动物模型显示疗效。研究表明，单抗药物在动物体内呈特异性分布。静脉内注射抗肿瘤单抗，在肿瘤部位的浓度较高，显示特异性定位。单抗与药物的偶联物通常仍保留原来单抗的分布特征，在靶肿瘤的浓度较高。确定单抗或单抗偶联物在体内具有靶向性，为进一步阐明其疗效提供了依据。 单抗药物对肿瘤相关靶点的特异性作用　特定受体或特定的基因表达蛋白可能作为单抗药物的靶点。Rituxan是以B细胞的CD20分子为靶点的人鼠嵌合抗体，对非霍奇金B细胞淋巴瘤有疗效，是第一个获美国FDA批准用于治疗恶性肿瘤的单抗。Herceptin是抗HER-2/neu癌基因编码蛋白的单抗，临床研究对乳腺癌有效，与化疗药物联合有更显著的疗效，亦已获批准用于治疗肿瘤。表皮细胞生长因子受体(EGFr)在人鳞癌、乳腺癌和脑胶质瘤等均有较高的表达。有报道，抗 eGFr单抗与长春碱衍生物的偶联物在裸鼠体内试验显示良好的抗癌效果。抗 eGFr 的人鼠嵌合抗体已进入临床研究。转铁蛋白受体在某些肿瘤有较高的表达。抗转铁蛋白受体单抗构成的免疫毒素对脑瘤细胞有高度细胞毒性；高度恶性的肿瘤对免疫毒素的敏感性更高。在人体乳腺癌和卵巢癌常见HER-2基因扩增而且相应的HER-2 蛋白含量增高。抗HER-2蛋白单抗与抗 EGFr单抗联合使用对卵巢癌细胞的作用增强，显示相加的抗增殖作用。CD30受体在霍奇金淋巴瘤的肿瘤细胞高度表达，可以作为免疫毒素攻击的靶点。近年来，以血管内皮细胞为靶点的单抗药物受到广泛关注。实体瘤的生长与血管密切相关，肿瘤细胞增殖如果缺乏相应的血管新生成将不能发展为肿瘤。以内皮细胞为靶点的单抗药物，抑制血管新生成，可能达到抑制肿瘤生长的目的；而且静脉注射的单抗药物也易于到达靶部位(内皮细胞)，不需要穿越细胞外间隙到达实体瘤深部的肿瘤细胞。血管内皮生长因子(VEGF)在血管生成中有重要作用。据报道，抗VEGF的中和性单抗具有广谱的抗肿瘤作用，对移植于裸鼠的人体癌瘤有显著疗效。 单抗药物对抗药性肿瘤细胞的杀伤作用　单抗偶联物对于抗药性肿瘤细胞仍显示较强的杀伤活性。对于长期使用氨甲蝶呤而出现抗药性的成骨肉瘤细胞，单抗氨甲蝶呤偶联物仍显示较强的杀伤作用。对于具有多药抗性(MDR)的肿瘤细胞，抗 p-170糖蛋白单抗构成的免疫毒素可显示选择性杀伤作用。 说明 关于失联党员情况说明岗位说明总经理岗位说明书会计岗位说明书行政主管岗位说明书 单抗药物有可能用于克服肿瘤细胞抗药性。 四、免疫球蛋白的结构和功能 （一）免疫球蛋白的基本结构 四肽链结构 所有Ig的基本单位都是四条肽链组成的对称结构。两条重链（H）和两条轻链（L）。 每条重链和轻链分为氨基端和羧基端。 1.人类Ig根据其重链稳定区的分子结构和抗原特异性的不同，分为五类： 类别与重链对应关系如下 分类： IgG、IgA、IgM、IgD、IgE， 重链： γ、 α、 μ、 δ、 ε 2.轻链可分为两型：κ、λ型 根据氨基酸排列顺序的不同分为可变区（V）和恒定区（C）。 （1）可变区 ：重链（H）近氨基端1/4或1/5区域内的氨基酸，轻链（L）近氨基端1/2区域内的氨基酸多变称可变区。 高变区：VH和VL各有3个区域的氨基酸组成和排列顺序特别易变化，这些区域称为高变区。 三个高变区共同组成Ig的抗原结合部位，该部位也称为互补性决定区 （2）恒定区 重链和轻链的C区分别称为CH和CL，不同类Ig的重链CH长度不一，同一种属动物中，同一类别Ig分子（如IgG）C区氨基酸的组成和排列顺序比较恒定。 铰链区 位于CH1与CH2之间，含有丰富的脯氨酸，因此易伸展弯曲，而且易被木瓜蛋白酶、胃蛋白酶等水解。 图表 4 免疫球蛋白的基本结构 数据来源：凯博信数据库 （二）免疫球蛋白的功能区 免疫球蛋白多肽分子通过反复折叠形成的球形结构称免疫球蛋白的功能区 每个功能区约由110个氨基酸组成，其氨基酸的序列具有相似形或同源性。其二级结构是反向平行的β片层 轻链分 VL和CL 重链分VH和CH 。 不同类Ig的重链CH长度不一， IgG、IgA、IgD有CH1.CH2.CH3。 IgM、IgE分CH1.CH2.CH3.CH4 功能区的作用： ①VH和VL是结合抗原的部位； ②CH 和 CL上具有部分同种异型的遗传志； ③IgG的CH2和IgM的CH3具有补体C1q结合位点，可启动补体活化经典途径； ④IgG可通过胎盘； ⑤IgG的CH3可结合细胞表面的FcR； IgE的CH2和CH3可与肥大细胞和嗜碱性粒细胞的IgE Fc受体结合。 （三）免疫球蛋白的水解片段 木瓜蛋白酶水解 IgG得到两个相同的Fab段和一个Fc段。 图表 5 免疫球蛋白的木瓜蛋白酶水解示意图 数据来源：凯博信数据库 胃蛋白酶裂解 IgG得到一个具有双价活性的F（ab’）2 段和若干个小分子多肽碎片（pFc’） 图表 6 免疫球蛋白的胃蛋白酶裂解 　 数据来源：凯博信数据库 图表 7 免疫球蛋白的胃蛋白酶裂解 数据来源：凯博信数据库 （四）J链和分泌片 J链：J链是一条多肽链，富含半胱氨酸，由浆细胞合成。连接Ig单体使其成为多聚体分泌片：由黏膜上皮细胞合成和分泌，以非共价形式结合到二聚体上，并一起被分泌到黏膜表面。对分泌型IgA具有保护作用 图表 8 IgM和分泌型IgA的结构示意图 　　 数据来源：凯博信数据库 图表 9 人分泌型IgA和IgM的局部产生示意图 数据来源：凯博信数据库 免疫球蛋白的功能 （一）V区的功能： 主要功能是识别和特异性的结合抗原. Ig单体可结合两个抗原表位，为双价Ab +Ag——发挥免疫效应 B细胞膜表面的IgM和IgD是B细胞识别抗原的受体 （二）C区的功能： 1.激活补体 IgM，IgG1~3 + Ag 经典途径激活补体 IgG4.IgA、IgE 的凝聚物可经旁路途径激活补体 2.结合细胞表面的Fc受体 （细胞亲嗜性） 3.调理作用：颗粒性抗原-IgG促吞噬细胞的吞噬 5. ADCC作用：肿瘤细胞等与IgG结合,与NK.吞噬 细胞Fc受体结合,增强其对靶细胞的杀伤作用 6.介导I型超敏反应：IgE 穿过胎盘和黏膜 图表 10 免疫球蛋白的功能示意图 数据来源：凯博信数据库 图表 11 抗体的调理吞噬作用示意图 数据来源：凯博信数据库 图表 12 I型超敏反应的发生机制示意图 数据来源：凯博信数据库 图表 13 抗体依赖性细胞介导的细胞作用 数据来源：凯博信数据库 　在近20 年深入研究和临床试验之后,单抗用于治疗癌症逐渐受到重视,并从临床试用阶段转变为美国FDA 批准的商品。本文介绍2 种1998 年底批准的非放射标记性单抗,同时,第3 种单抗在德国已经获批准,正在进行大规模临床试验。 （一） 1、概述　美罗华( rituximab ; Rituxan) 是第一个获准用于治疗人类肿瘤的单抗产品,于1997 年11 月获FDA 批准,现有资料提示,该药对大多数B细胞淋巴瘤都有活性。 美罗华是利用重组DNA 技术将鼠源免疫球蛋白( Ig) 的可变区与人免疫球蛋白G1 恒定区结合的鼠P人嵌合抗体,可在中华仓鼠卵巢细胞中大量产生。研究发现,美罗华与正常和恶性B 淋巴细胞的CD20 受体发生反应,而不与任何非造血组织和B细胞前体、浆细胞、T 淋巴细胞、单核细胞、树突状细胞或干细胞发生反应。抗体与CD20 阳性细胞结合,在补体和效应细胞存在情况下发生溶细胞反应。另有证据表明,CD20 是一个很重要的阻止凋亡发生的钙离子通道受体;抗体与CD20 受体结合可促进凋亡。有理由认为,在已观察到的抗肿瘤机制中,与CD20 受体结合的反应比免疫途径更重要。 美罗华的临床试验始于1993 年。每周给药1 次共4 周的 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 在低度恶性B 细胞淋巴瘤(按工作分类为A～D) 有效率为47 % 。在一项166 例化疗后进展的低度恶性淋巴瘤患者进行的试验中,美罗华治疗滤泡型淋巴瘤有效率约60 %。对工作分类A 亚组[小淋巴细胞型、慢性淋巴细胞白血病样(CLL2like) 和Waldenstrom’s 样淋巴瘤]有效率为10 %～15 % ,中位缓解时间13. 2 个月,至少87 %的患者有可测量的肿瘤退缩。药代动力学研究显示:血中美罗华水平通常在治疗后持续升高3～6 个月。一些患者肿瘤退缩缓慢,延迟至数月后才出现肿瘤缩小。血中药物浓度持续时间与肿瘤缓解可能性有关。 美罗华的疗效,与患者年龄、LDH 水平、β2 微球蛋白水平或以前使用蒽环类药物无关。与骨髓受侵、结外受侵、巨块型患者相比,肿瘤负荷小的疗效更好。在有效率最高的亚组患者中包括以前行干细胞移植后复发的患者,有效率为73 %(18P23) 。对如此高有效率可能的解释是:这些患者治疗开始时肿瘤负荷小,因为对这些移植后患者观察密切,一旦复发即得到治疗,且事实上所有患者均为滤泡型淋巴瘤。滤泡型和非滤泡型低度恶性淋巴瘤有效率的不同与抗原表达水平有关,滤泡型表达水平高。美罗华的主要不良反应包括发热、寒战、皮疹、恶心、喉部痉挛、呼吸困难和低血压。这些症状仅为轻至中度,多数发生在第1 次治疗时。这些毒性的发生机制似乎是由于美罗华与循环中CD20 阳性B淋巴细胞(包括正常和恶性淋巴细胞) 发生反应所致。除非患者循环中B 淋巴细胞在治疗前已用美罗华耗尽,否则,不同程度的类似反应都会发生。这是一种血循环中B 淋巴细胞上特异性抗原抗体结合反应的结果,并不是抗体本身的问题。一些与循环中B 细胞无交叉反应的抗实体瘤鼠源抗体即使用量以g 计算快速静脉给药也无任何毒副作用。另一方面,快速输入与循环中B 细胞发生反应的大剂量单抗可导致严重反应,包括严重低氧血症、重度低血压及死亡。对肾功能衰竭、肝硬化、一般情况差的患者,尤其容易出现与该反应有关的威胁生命的并发症。淋巴细胞计数超过5 000 个·μL - 1的患者(即这组患者可能会出现强烈的反应) 及上述有严重内科情况的患者可用美罗华治疗,但建议第1 次治疗开始时输注速度应减慢甚至少于50mg·h - 1 。这种反应通常在治疗后30min～2h 以后才会出现,但也可在抗体输注的几分钟内发生。 2、对美罗华有效的患者再次治疗时的安全有效性　 一组60 例患者的研究表明,初次接受美罗华治疗后达到完全缓解或部分缓解者,复治有效率达41 % ,中位有效期大于10 个月。毒性与初治时相似,包括已知的在首次给药时与循环中B 细胞发生反应引起的相关毒性。有时效果比初治时更好更持久,这可能与患者在复治时肿瘤负荷更小有关。再次治疗无效不仅与CD20 表达丢失无关,而且与宿主产生针对抗体的免疫反应也无关。对美罗华耐药很可能与缺乏依赖CD20 受体抗凋亡效应有关,此效应由CD20 受体提供给细胞。这不但可解释为什么淋巴瘤患者对初次化疗无效,而且还提示对美罗华的有效率也相对较低。此外,有较长病史的滤泡型淋巴瘤患者即使对化疗无效,也可能对美罗华有效。 3、美罗华对荷有大肿块进展缓慢的淋巴瘤的作用 早期的研究将肿瘤直径大于7cm 的患者排除在外,尽管在肿瘤直径5～7cm 的患者中也有大约40 %的有效率,但倾向于肿瘤越小有效率越高。在一项31 例肿瘤直径大于10cm 的患者研究中,总有效率48 % ,其中55 %为滤泡型淋巴瘤,占治疗组的大部分。研究资料提示,任何单个病灶的大小并不象肿瘤负荷和CD20 的表达水平那样重要。 4、抗体剂量与有效率的关系　 在一项低度恶性淋巴瘤试验中, 患者接受8 周治疗, 有效率大约60 % ,但尚不清楚是否效果更持久。 5、美罗华对低度恶性淋巴瘤化疗效果　 在一项38 例低度恶性淋巴瘤研究中,80 %为初治,用美罗华联合环磷酰胺+ 阿霉素+ 长春新碱+ 泼尼松方案(CHOP) 治疗,有效率为100 %,中位无进展生存大于2. 5 年。与单用CHOP 和单用美罗华相比,毒性没有增加。美罗华给药的准确时间并不重要,化疗同时维持血循环和组织中抗体浓度可能更重要。 6、美罗华对中度恶性淋巴瘤的疗效　 法国一项54 例患者临床试验[ 8 ] ,12 例套区(mantle zone) 淋巴瘤和30 例大细胞淋巴瘤,总有效率为31 % ,中位缓解期大于8 个月。套区淋巴瘤有效率为30 % ,大细胞淋巴瘤为37 %。这是一项随机的Ⅱ期试验,2 组患者均接受8 周的抗体的治疗。一组接受375mg·m- 2 ,每周1 次共8 周,另一组在第1 周给予 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 剂量后,第2～8 周给予500mg·m- 2 ,每周1 次,2 组有效率无差异。 7、美罗华对中度恶性淋巴瘤化疗的效果　 一项31 例中度恶性淋巴瘤患者的试验,其中19 %为大细胞滤泡型淋巴瘤(工作分类D) ,68 %为大细胞弥漫性淋巴瘤(工作分类G) ,所有患者均为初治。在这些患者中联合应用CHOP 和美罗华,结果与低度恶性淋巴瘤患者一样,毒性无增加。客观有效率高达96 % ,其中63 %完全缓解和33 %部分缓解。这项研究方法为,在每周期CHOP 治疗前48h 输注美罗华,3 周为1 周期。 8、美罗华对慢性淋巴细胞性白血病( CLL) 的疗效 关于这方面从理论上涉及2 个问题。一是由于循环中淋巴细胞计数过高而导致可能的毒性,另外大多数CLL 细胞CD20 表达水平过低而可能基本无毒性反应,也无显著的抗肿瘤效果。最近的报道证实了第一种情况,即在血淋巴细胞计数高的患者中发生了3～4 度毒性。一项研究还观察到,出现严重反应的患者,其血中白介素6 和肿瘤坏死因子水平明显提高。剂量爬坡试验证明,淋巴结中淋巴细胞增多的情况有一定程度减少,但该效果持续时间有限。治疗淋巴细胞计数高的CLL患者的美罗华用量可能因经济原因而难于实现。更好的策略是寻求将该抗体用于其他方式治疗有效后的维持或巩固治疗。 9、美罗华对类巨球蛋白血症淋巴浆细胞样淋巴瘤( Waldenstrom’s l ike lymphoplasmacytoid lym2phoma) 的疗效　 与CLL 和小B 细胞淋巴瘤有所不同的是,这组疾病相关的B 淋巴细胞CD20 表达水平高。而且,尽管这组患者通常血中恶性B 淋巴细胞克隆增加,但淋巴细胞的数量远不象CLL 中那么多。一项7 例患者的报道中,有4 例客观肿瘤缓解,未发现更多的毒性反应。 CHOP 和CHOP 加美罗华的临床随机对比试验正在进行。在大剂量化疗加自体造血干细胞移植的试验中,正在评价干细胞收集前行CD20 阳性细胞体内净化,以及骨髓功能恢复后应用美罗华行巩固治疗的价值。因为CD20 在CLL 的淋巴细胞和浆细胞上表达微弱,对化疗有效的CLL 和骨髓瘤患者用美罗华行探索性巩固治疗的试验正在进行。由于美罗华对复发患者有效,用该药进展缓慢型淋巴瘤首次治疗效果的评价正在进行中。最近,该抗体正在用于与艾滋病相关的淋巴瘤或中枢神经系统淋巴瘤的治疗,而这两组患者在最初的试验中是被排除在外的。 （二）Herceptin Herceptin( Trastuzumab) 是一种重组DNA 衍生的人源化单抗,是FDA 1998 年10 月第一个批准用于治疗实体瘤的单抗。基础资料是用该药治疗转移性乳腺癌中高度表达Her22Pneu 受体的患者。该药可能对高度表达Her22Pneu 受体的其他肿瘤也有活性。Her22Pneu 是一个185kd 的跨膜受体,结构与表皮生长因子(EGF) 受体高度同源。过度表达erbB2 原癌基因导致Her22Pneu 受体在细胞表面过度表达和加速细胞增殖。Herceptin 是一种与P185Her22Pneu 受体发生反应的鼠P人免疫球蛋白IgG1 嵌合抗体。通过重组DNA 技术在中华仓鼠卵巢细胞中产生。Hercep2tin 与受体结合导致受体内在化,并抑制EGF 和Neu分化因子与受体结合。这种抑制作用影响磷酸化及细胞增殖信号的传导通道。此外,还可以在体外介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)。 Herceptin 的药代动力学研究表明,每一次短时间静脉注射10 ,50 ,100 ,250 ,500mg 均显示出剂量依赖性。随着剂量的提高,平均半衰期延长并且清除减少,10 和500mg 剂量水平的半衰期分别为1. 7d和12d。在推荐负荷剂量每周250mg ,然后静脉注射100mg ,中位稳态血药浓度为59. 7μg·mL - 1 ,中位清除半衰期为6. 2d。 在46 例过度表达Her22Pneu 的转移性乳腺癌患者中,采用每周1 次注射给药。第1 周静脉给予负荷量250mg ,然后,每周1 次静脉注射100mg ,共10 周。肿瘤客观缓解率为12 %(5P43) ,包括1 例CR 和4 例PR。Herceptin 和顺铂联合治疗了37 例转移性乳腺癌,抗体首次剂量为250mg ,然后100mg每周1 次静脉注射共9 周; 顺铂为75mg·m- 2 ,d1 ,d29 和d57 。肿瘤客观缓解率为24 %(9P37 ,均为部分缓解) ,中位缓解时间5. 3 个月。毒性与二药单用大致相同。 FDA 批准的基础资料包括222 例以前化疗后进展的转移性乳腺癌和469 例未治疗过的转移性乳腺癌,所有患者Her22 表达为2 + 或3 + 。均接受Herceptin 负荷量4mg·kg - 1 ,然后每周给予2mg·kg - 1 。如果没有发生输液相关毒性反应,第1 次输注时间为90min ,以后治疗输注30min。 222 例化疗失败患者参加的是开放性非随机试验,其中66 %以前接受过辅助化疗,68 %因转移至少接受过2 种化疗方案,25 %大剂量化疗加自体造血干细胞解救后复发。采用I 期临床研究推荐的给药方法,8 例获CR ,26 例获PR ,有效率15 %,中位缓解时间为9. 1 个月,中位生存期13 个月。在Her22 (3 + )的患者疗效为18 % ,Her22 (2 + ) 患者有效率为6 %( P = 0. 06) 。 Vogel 等报道,Herceptin 单药一线治疗112例Her22Pneu 高表达的晚期乳腺癌患者,给药方法有2 种,一种采用I 期推荐的给药方法,另一种负荷量每周8mg·kg - 1 ,静滴90min ,直至肿瘤进展。二剂量组在疗效上无差别。共6 例CR ,20 例PR ,有效率30 %。中位缓解期8 个月,中位生存期13 个月,其中Her22Pneu (3 + ) 者有效率达31 %。469 例以前未接受过化疗的患者随机分入化疗组或不加Herceptin 组,动物研究提示,在抗体存在的情况下,可增加化疗药的细胞毒作用。将以前未接受过蒽环类化疗的患者随机分为单用抗体或抗体加多柔比星(60mg·m- 2 ) 和环磷酰胺( 600mg·m- 2 ) 静脉注射每3 周1 次,共6 周期。以前辅助治疗时曾用过蒽环类药物者被随机分为单用单抗或抗体加紫杉醇175mg·m- 2 ,静脉点滴3h ,每3 周1 次。 图表 14 　Her22 表达与转移性乳腺癌的疗效和无进展生存时间的关系 数据来源：凯博信数据库 估计仅25 %～30 %转移性乳腺癌患者过度表达Her22。因此,适于临床试验的所有转移性乳腺癌患者中17 %×25 %= 4 %可能有望在化疗后疾病进展时对Herceptin 有效。与单用化疗相比,化疗加Her2ceptin 治疗的患者有效率更高,且缓解期更长,提示在治疗乳腺癌时最好是与化疗联合应用而不是单用。在这些试验中与Herceptin 相关的急性毒性见下表。 　 图表 15 Herceptin 单用或与化疗联合的毒性及不良反应 数据来源：凯博信数据库 单独使用Herceptin 观察到的毒性类型和发生频率与许多单抗一样,尤其类似于与循环细胞的抗原反应。EGF 受体家族表达于许多循环细胞,如激活的淋巴细胞。假设这些细胞在网状内皮系统被快速清除,而这种清除又与细胞因子的释放有关,就可以解释这些症状。因为这些受体在与单抗连接之后是被调节的(内在化或细胞内摄作用) ,组织中的细胞被抗体饱和,导致抗原下调。当这些细胞进入循环中,因为细胞表面抗原极少,它们在网状内皮系统中不被清除。因此,除非在输注开始后很快测量,否则是测量不到的。毒性在第1 次输注单抗后最明显,在以后的治疗中只要保持同样血清单抗水平就不会发生毒性。 与Herceptin 相关的主要的远期毒性是心功能紊乱,可能是因为受损心肌修复期间Her22 表达增加所致。资料表明,心脏毒性在使用紫杉醇时并不增加,但ADM ,CTX 加Herceptin 可增加心脏毒性。这可能与化疗药尤其是ADM 与单抗之间协同效应有关,而且可能与ADM 输送到心肌的量增加有关,因为ADM与单抗之间有疏松连接。这样看来,Herceptin 与紫杉类联用时比与蒽环类联用更安全。在近来研究的基础上,建议对Her22Pneu 表达和淋巴结均为阳性的乳腺癌辅助治疗先用ADM +CTX ,然后用Herceptin + 紫杉醇。在过度表达Her22Pneu 的患者中行大剂量化疗加干细胞移植后使用Herceptin 也可能是合理的。Her22Pneu 在许多肿瘤中均有过度表达,包括前列腺癌和卵巢[ 21～23 ] 。过度表达Her22Pneu 的患者在理论上都可作为应用Herceptin 的临床试验的入选者。 （三）1721A 1721A 单抗( edrecolomab [ Panorex ; Centocor ,Malvern ,PA]) 是一个鼠源IgG2α单抗,可与在各种腺癌和正常上皮组织中发现的一个37 ×103 ～40 ×103 球蛋白发生反应。该物质不进入血循环,其功能还不太清楚,但被认为与细胞粘附有关。 1721A 可通过不同机制产生抗肿瘤效应。在体外,1721A 作用于人单核细胞产生ADCC 作用。因为它是一个鼠源单抗,在输注给人体后产生人抗鼠抗体的几率较高。人抗鼠抗体(Ab2) 中的一些与1721 鼠抗体(Ab1) 的基因型起反应。作为B 细胞增殖基因型网络控制中的一部分,Ab2 产生对抗自身的抗体, 包括与Ab2 的基因型发生反应的抗体(Ab3) 。Ab3 实际上是内源性人类抗体,与Ab1 一样有相同抗肿瘤抗原反应。在接受1721A 治疗的患者中观察到这种现象,而且正在被应用于制作包含Ab2 的人源疫苗。 对1721A 在80 年代初期广泛进行了临床试验。研究显示, 单次注射15 ～ 1 000mg 是安全的, 但50 %患者在单次注射后产生人抗鼠抗体。应用放射性标记抗体和免疫组化分析证明1721A 可被肿瘤摄取。遗憾的是,在转移性大肠癌患者中很少观察到肿瘤缓解。 于1990～1992 年间在德国进行的一项多中心随机性辅助治疗结果发表以后,1721A 的抗癌前景发生了改变。入组患者均为Duke’sC 期行完全切除以尽可能根治的结肠癌患者。189 例被随机分为观察组(90 例) 或术后应用1721A 500mg 静注,然后100mg 静注,每月1 次共4 月(99 例) 。不良反应仅有轻微全身症状(如发热和寒战) 及轻～中度消化道症状( 如腹痛、恶心和腹泻) , 371 例中4 例(1. 1 %) 发生过敏反应。中位随访5 年,在无病生存和总生存方面有统计学显著差异。1721A 治疗组死亡率减少30 % ,肿瘤复发减少27 %。在这些关键指标上提高的重要性可与在美国进行的52氟尿嘧啶(5Fu) + 左旋咪唑的试验作为结肠癌辅助治疗方案相媲美。中位随访7 年,抗体治疗组复发率仍减少23 % ,死亡率减少32 %。1721A 在德国于1994 年被批准用于治疗Duke’sC 期结直肠癌。 北美的一些试验正在比较5Fu + 左旋咪唑或5Fu + CF 与5Fu + 1721A 治疗Duke’s C 期结肠癌。抗体剂量和方法与德国的试验一样。欧洲的试验比较单用1721A 抗体,5Fu + CF ,5Fu + CF + 1721A 的疗效。目前还正在研究1721A 联合化疗和放疗治疗Duke’s B 和C 期直肠癌。 本文总结了这3 种治疗性单抗在美国广泛应用的情况。然而,许多其他单抗(结合和非结合) 也正在不同的临床试验阶段中得到验证。这些单抗适合的给药方法和剂量以及确定它们与其他生物和化学治疗的最佳联合方式连续长时间的临床试验以确定。 六、单克隆抗体偶联物 抗肿瘤单抗药物研究已取得多方面进展，研究结果为应用于肿瘤治疗的可行性提供了重要依据。 单抗药物对肿瘤细胞的选择性杀伤作用　研究结果表明，单抗与药物偶联物或与毒素偶联物对肿瘤靶细胞显示选择性杀伤作用，对表达有关抗原的肿瘤细胞作用强，对抗原性无关细胞的作用弱或无作用。研究还表明，单抗药物偶联物对肿瘤细胞的杀伤活性比无关抗体偶联物的活性强；药物与单抗偶联后对肿瘤靶细胞的活性比游离药物强。这种选择性杀伤作用是单抗药物用于肿瘤治疗的重要基础。免疫电镜观察可见单抗或单抗偶联物能结合到细胞表面，经过受体介导的内化过程进入细胞。结合到肿瘤靶细胞表面的数量多，到非靶细胞的数量少；进入靶细胞内的数量多，进入非靶细胞内的数量少。这种特异性结合和内化进一步阐明了单抗或单抗偶联物对靶细胞选择性杀伤作用的机制。 单抗药物具有更高的疗效　由抗人体肿瘤的单抗与药物构成的偶联物对移植于裸鼠的相应人体肿瘤生长有抑制作用。偶联物与相应的游离药物比较，一般具有更高的疗效或显示较低的毒性。曾与单抗进行偶联并在裸鼠进行疗效观察的抗癌药物有阿霉素、柔红霉素、平阳霉素、博安霉素、丝裂霉素、新制癌菌素、氨甲蝶呤、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、顺铂以及长春碱类衍生物等。使用的肿瘤模型包括肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳癌、卵巢癌、脑胶质瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病等。来源于植物或细菌的毒素，由于有强烈毒性，很难作为治疗剂使用；但毒素(或单链毒素)与单抗的偶联物可在动物模型显示疗效。研究表明，单抗药物在动物体内呈特异性分布。静脉内注射抗肿瘤单抗，在肿瘤部位的浓度较高，显示特异性定位。单抗与药物的偶联物通常仍保留原来单抗的分布特征，在靶肿瘤的浓度较高。确定单抗或单抗偶联物在体内具有靶向性，为进一步阐明其疗效提供了依据。 单抗药物对肿瘤相关靶点的特异性作用　特定受体或特定的基因表达蛋白可能作为单抗药物的靶点。Rituxan是以B细胞的CD20分子为靶点的人鼠嵌合抗体，对非霍奇金B细胞淋巴瘤有疗效，是第一个获美国FDA批准用于治疗恶性肿瘤的单抗。Herceptin是抗HER-2/neu癌基因编码蛋白的单抗，临床研究对乳腺癌有效，与化疗药物联合有更显著的疗效，亦已获批准用于治疗肿瘤。表皮细胞生长因子受体(EGFr)在人鳞癌、乳腺癌和脑胶质瘤等均有较高的表达。有报道，抗 eGFr单抗与长春碱衍生物的偶联物在裸鼠体内试验显示良好的抗癌效果。抗 eGFr 的人鼠嵌合抗体已进入临床研究。转铁蛋白受体在某些肿瘤有较高的表达。抗转铁蛋白受体单抗构成的免疫毒素对脑瘤细胞有高度细胞毒性；高度恶性的肿瘤对免疫毒素的敏感性更高。在人体乳腺癌和卵巢癌常见HER-2基因扩增而且相应的HER-2 蛋白含量增高。抗HER-2蛋白单抗与抗 EGFr单抗联合使用对卵巢癌细胞的作用增强，显示相加的抗增殖作用。CD30受体在霍奇金淋巴瘤的肿瘤细胞高度表达，可以作为免疫毒素攻击的靶点。近年来，以血管内皮细胞为靶点的单抗药物受到广泛关注。实体瘤的生长与血管密切相关，肿瘤细胞增殖如果缺乏相应的血管新生成将不能发展为肿瘤。以内皮细胞为靶点的单抗药物，抑制血管新生成，可能达到抑制肿瘤生长的目的；而且静脉注射的单抗药物也易于到达靶部位(内皮细胞)，不需要穿越细胞外间隙到达实体瘤深部的肿瘤细胞。血管内皮生长因子(VEGF)在血管生成中有重要作用。据报道，抗VEGF的中和性单抗具有广谱的抗肿瘤作用，对移植于裸鼠的人体癌瘤有显著疗效。 单抗药物对抗药性肿瘤细胞的杀伤作用　单抗偶联物对于抗药性肿瘤细胞仍显示较强的杀伤活性。对于长期使用氨甲蝶呤而出现抗药性的成骨肉瘤细胞，单抗氨甲蝶呤偶联物仍显示较强的杀伤作用。对于具有多药抗性(MDR)的肿瘤细胞，抗 p-170糖蛋白单抗构成的免疫毒素可显示选择性杀伤作用。说明单抗药物有可能用于克服肿瘤细胞抗药性。 七、存在的问题与解决途径 单抗药物的临床研究结果已为其应用于治疗肿瘤展示出良好的前景，但仍有些问题需要进一步研究解决。单抗药物存在的问题主要涉及免疫学和药理学两方面。免疫学方面问题主要是人抗鼠抗体(HAMA)反应。因为多年来用于临床研究的单抗药物多数使用小鼠单抗制备，往往导致HAMA反应。此外，肿瘤细胞群体在抗原性方面的异质性，肿瘤细胞的抗原性调变等也可能影响单抗药物的疗效。药理学方面的问题主要是到达肿瘤的药量不足。单抗药物在体内运送过程受多种因素影响。由于它是异体蛋白，会被网状内皮系统摄取，有相当数量将积聚于肝、脾和骨髓。单抗药物是大分子物质，通过毛细血管内皮层以及穿透肿瘤细胞外间隙均受到限制。解决问题的主要途径包括： 降低单抗药物的免疫原性　目前多数单抗药物使用鼠源性抗体制备，在临床使用可导致HAMA反应。据报告，在黑色素瘤、结肠癌、乳癌和卵巢癌患者，HAMA发生率高达100%。HAMA对注入的单抗药物起中和作用，从而抵消其疗效。避免或减少 hAMA反应的主要途径是使鼠源性单抗人源化或研制完全的人源抗体。单抗人源化主要通过基因工程技术制备嵌合抗体(chimeric antibody)或改形抗体(reshaping antibody)。嵌合抗体是将 Fc段置换为人源性，其它部分仍为鼠源性。改形抗体是指除互补决定区(CDR)为鼠源性外，其它部分均为人源性。临床研究表明，嵌合抗体的副反应轻，HAMA反应率较鼠源性单抗低，在血中半衰期也较长。已获准在临床应用的抗肿瘤单抗药物 rituxan 和 Herceptin 均属嵌合抗体。 植物或细菌来源的毒素为大分子肽类物质，具有较强的免疫原性。在人体使用免疫毒素，不仅鼠源性单抗部分可引起 hAMA反应，而且毒素部分亦可导致产生抗毒素的抗体。使用人源化单抗仍不能解决“弹头”(毒素)的免疫原性问题。使用化疗药物为“弹头”则可避免此部分的抗体反应。 提高单抗药物在肿瘤组织的浓度　单抗药物具有体内分布特异性，但有研究表明，能到达肿瘤细胞的药物量仍属有限。据推算，肿瘤组织的单抗摄取量约为0.005% (注入剂量/克组织)，说明可到达靶部位的药物量甚少。单抗药物在体内的运送过程受多种因素影响。首先与肿瘤局部的血供状况有关，动物实验表明，血管丰富、血流量较大的肿瘤，用单抗药物治疗的效果也较好。 单抗及其偶联物均为大分子物质。以IgG型单抗为导向载体、以蓖麻毒素 a 链为“弹头”制成的免疫毒素，其相对分子质量约为 180 000；用 igM型单抗为导向载体，偶联物的相对分子质量更大。庞大的药物分子难于透过毛细管内皮层和穿过肿瘤细胞外间隙到达实体瘤的深部。用体外培养的多细胞球体观察表明，免疫毒素对多细胞球体的穿透性很差，培养1 h 仅到达球体外周的 2 至 3层细胞。对在裸鼠移植的肿瘤进行观察，发现静脉注射免疫毒素1 天后，瘤结外围部分与中心部分的浓度比为 2∶1；在注射后5 天才达到 1∶1。使用抗体片段，如 Fab、Fab′制备分子量较小的偶联物，可能提高对细胞外间隙的穿透性，增加到达深部肿瘤细胞的药物量。为提高药物在肿瘤的浓度，单抗药物分子的小型化是研制的重要途径。 提高单抗药物在肿瘤浓度的另一种办法是局部注射。据报告，在移植人结肠癌裸鼠模型，瘤内或瘤周围注射125I标记的单抗，结果在肿瘤和同侧淋巴结均显示高浓度并有较长时间的滞留。在裸鼠移植的人结肠癌和小鼠肝癌模型进行观察，瘤周围注射单抗平阳霉素偶联物可使肿瘤局部的药物浓度提高，药物滞留时间较长，抑瘤率也较高。 加强单抗药物对肿瘤细胞的杀伤作用　单抗能特异性结合到相关的肿瘤靶细胞，但通常难以杀伤靶细胞。单抗治疗剂一般须调动体内的免疫系统，包括细胞免疫和体液免疫效应以达到治疗肿瘤的效果。单抗偶联物则主要依靠“弹头”药物杀伤肿瘤靶细胞。如上所述，单抗药物实际到达肿瘤细胞的数量有限，为取得良好效果，单抗药物需要高效化，仅有微量的偶联物到达靶部位即可杀伤肿瘤细胞。研制高效化单抗药物需要高效“弹头”药物。常用于偶联单抗的化疗药物如阿霉素、丝裂霉素、氨甲蝶呤等虽然对肿瘤细胞有相当强的杀伤作用，但作为“弹头”物质仍需用十数个或数十个药物分子去连接一个抗体分子以加强偶联物的活性。近年发现一些对肿瘤细胞有极强杀伤作用的药物，可为研制高效化单抗药物提供新的“弹头”物质。据报道，抗肿瘤抗生素Calicheamicin对肿瘤细胞的杀伤活性比阿霉素强1000倍。Calicheamicin与单抗偶联物对移植于裸鼠的人乳腺癌、卵巢癌以及对肿瘤肝转移有显著疗效。从我国湖北省土壤分离的一株链霉菌产生的抗肿瘤抗生素C1027对癌细胞的杀伤作用比阿霉素强10000倍以上。按1∶1分子比将 c1027与单抗连接，其偶联物对裸鼠移植的肝癌、胃癌均有显著疗效。研究表明，C1027具有很强的抗血管生成活性，用 C1027与单抗制成的导向药物将可能兼具杀伤肿瘤细胞与抑制血管生成作用。又据报道，一种新的美登素衍生物对肿瘤细胞有很强的细胞毒性，其活力比放线菌素 d、氨甲蝶呤、丝裂霉素等强 100 至 1 000倍；该衍生物与单抗偶联物在裸鼠试验可使结肠癌完全消退。 进一步提高药物作用的选择性　要提高药物作用的选择性，目前引人瞩目的一条途径是“抗体导向的酶活化作用”。将单抗偶联的活化酶与前体药物联合使用，在靶肿瘤进行酶性活化。前体药物(prodrug)是指该药无治疗活性或仅有较低活性，需在体内经过代谢转化为活性型才显示药物活性。药物前体化策略在药物化学与化疗领域已得到应用，其优越性是可能降低毒性和延长药物体内作用的时间。在单抗药物治疗中运用此策略是将单抗与特定的酶进行连接，先注入单抗-酶偶联物；间隔一定时间后注入前体药物，使其在靶部位活化以杀伤肿瘤细胞。已有各种不同单抗-酶偶联物和相应的前体药物联合使用的报道，包括单抗-碱性磷酸酶偶联物合并磷酸鬼臼乙叉甙或磷酸丝裂霉素，单抗-内酰胺酶偶联物合并头孢菌素氮芥，单抗-胞嘧啶脱氨酶偶联物合并5-氟胞嘧啶，单抗-葡苷酸酶偶联物合并葡苷酸表阿霉素等。此策略有可能进一步提高药物的特异性并得到较显著的疗效。 第二节 中国单克隆抗体在癌症、肿瘤治疗中的应用 一、单克隆抗体(赫赛汀，Herceptin trastuzumab) 在乳腺癌治疗中的应用 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤。目前，其治疗方法主要是采取手术为主，辅以化疗、放疗及内分泌治疗等综合治疗方式。近年来，乳腺癌的治疗从以外科解剖学概念为主导的阶段进展到以生物学概念为主导的阶段，这是由于人们对乳腺癌生物特性有了深入了解。乳腺癌的生物特性充分表明该疾病并不完全是限于乳房的局部病变，多数被视为全身性质的疾病。因此以往在外科基础上设计的单纯局部外科治疗措施显然不够全面，应针对乳腺癌好发血行转移的生物学的特性采取既治疗原发癌又兼顾控制转移癌的综合治疗方法，才有可能更为有效地全面控制乳腺癌的发展“ 。近年来，随着分子生物学、基因工程技术及免疫学的飞速发展，对乳腺癌发生、发展过程中分子机制及基因改变的深入认识，尤其是HER家族生物学行为的研究，为其生物学靶向治疗奠定了基础。生物技术药物(biotechnology medicines)近年来获得迅速发展，通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备的单克隆抗体(单抗)药物(monoclonal antibody agents)是生物技术药物领域的重要方面。单抗药物可用于治疗肿瘤、病毒性感染、心血管病以及其它疾患，尤其是用于治疗肿瘤，已获得重要进展。 。在乳腺癌临床应用领域，单克隆抗体药物正日益发挥着极其重要的作用，已显示出良好的前景。兹综述如下： （一）单克隆抗体导向药物 1、曲妥珠单抗(Trastuzumab，Herceptin，赫塞汀) rteu基因为表皮生长因子受体(EGFR)家庭成员之一，与其对应的人类基因由于克隆来源不同分别称为HER一2、C-erbB-2和erbB相关基因，习惯上称为HER一2／neu。该基因是一种原癌基因，位于人染色体17q21，编码185Mu的跨膜糖蛋白，当其扩增时能使EGFR过度表达。研究发现有3O 的乳腺癌患者HER2基因过度表达，这类患者肿瘤恶性程度高、复发和转移发生早、预后差，对某些化疗药物有抵抗，并且发现HER2基因过度表达与患者的无病生存和总的生存期有关。 。 曲妥珠单抗“ 是DNA重组人源化单克隆抗体，1998年经FDA批准用于治疗HER一2／neu过表达并对蒽环类抗生素等耐药的转移性乳腺癌(MBC)的治疗，2002年在国内上市。HER一2／neu过表达患者的HER一2持续活化，使酪氨酸激酶(TPK)活性增加，促进肿瘤细胞生长。曲妥珠单抗能与HER一2／neu受体结合，干扰其自身磷酸化，从而实现下列生物机制：①拮抗整个HER一2／neu网络的生长信号传递。显著下词HER一2／neu基因表达；② 加速HER一2蛋白受体的内化和降解；③ 通过抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)增强免疫细胞攻击和杀伤肿瘤靶细胞；④ 下调血管内皮生长因子和其它血管生长因子的活性，恢复E一钙粘连素的表达水平，遏制肿瘤转移。 曲妥珠单抗初始剂量为4mg·kg-。，以后2mg·kg～，每周1次，3～4周为1周期，有效者可连续使用直到病情进展。初次静滴时间要超过90min，以后缩短为30min。曲妥珠单抗的最大抑瘤效果与HER一2／neu表达程度有关，相应抗体浓度达到1O～20mg·L 对治疗是必需的。药代动力学研究表明曲妥珠单抗血清清除慢I-<0．7ml／(kg·h)]，半衰期长(>1周)，放射标记的曲妥珠单抗不影响其抗瘤活性。曲妥珠单抗与紫杉醇联用可降低曲妥珠单抗的清除率，与顺铂、阿霉素或表阿霉素加环磷酰胺联用不影响血清曲妥珠单抗水平。Stever等 用曲妥珠单抗单药治疗213例HER一2／neu阳性、蒽环类抗生素和(或)紫杉醇治疗失败的MBC患者，随访3个月，其总有效率为15 ，中位生存期8．4个月。在I期临床研究中，静脉应用曲妥珠单抗治疗HER一2过表达的转移性乳腺癌46例，结果发现有1例病人获得完全缓解(CR)，4例获得部分缓解(PR)，2例微效(MR)，14例稳定(SD)。可见，曲妥珠单抗对高HER一2受体表达的转移性乳腺癌有一定疗效，并可见到完全缓解的病例。曲妥珠单抗的抗肿瘤作用不是直接通过细胞毒性介导的，因此，单独应用的临床反应有限。曲妥珠单抗和化疗药物合用可以提高疗效，美国一I期研究观察了4O名转移性乳腺癌患者，联合运用曲妥珠单抗和长春瑞滨，长春瑞滨用法为25mg／m ，1周1次，患者耐受良好，全组有效率为75 ，HER一2达到3个(+)者有效率为8O 。Mark等 报道了曲妥珠单抗联合顺铂和顺铂单药化疗的效果，有效率分别为24％和7％，中位生存期分别25．4和20．9个月。Salmon等