“优化治疗_长治久安”

null“优化治疗,长治久安” 慢性乙肝患者优化LAM治疗的策略探讨“优化治疗,长治久安” 慢性乙肝患者优化LAM治疗的策略探讨内容内容慢乙肝治疗目标及主要挑战 优化治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ，能使患者长期获益 贺普丁是优化治疗的首选药物慢性乙肝的治疗目标慢性乙肝的治疗目标最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而延长存活时间和改善生活质量3中国慢性乙肝防治指南2005,3个国际性肝病协会对治疗终点的指南3个国际性肝病协会对治疗终点的指南Lok AS, McMahon BJ. Hepatology 2007. EASL Consensus Statement. J Hepatol 2009. Liaw YF et al. Hep Int 2008.约80%的HBeAg阳性患者需要>1年的抗病毒治疗约80%的HBeAg阳性患者需要>1年的抗病毒治疗HBeAg阳性患者短期抗病毒治疗 核苷类似物 1年 干扰素 6个月-1年HBeAg血清转换未达HBeAg血清转换20-30%70-80%80%20%反跳需长期治疗维持对病毒的抑制仅约20%HBeAg阳性患者可通过短期治疗 实现较长期病毒抑制口服核苷类药物能否速胜?口服核苷类药物能否速胜?治疗指南对核苷(酸)类似物治疗HBeAg阳性CHB 疗程的建议提示HBeAg血清转换是重要的考虑因素治疗指南对核苷(酸)类似物治疗HBeAg阳性CHB 疗程的建议提示HBeAg血清转换是重要的考虑因素Anna Lok et al Hepatol 2007；2：507-539 慢性乙型肝炎防治指南。中华肝脏病杂志 2005;23:(6):421-431.恩替卡韦治疗中国HBeAg阳性患者， 48周HBeAg血清学转换率低于贺普丁恩替卡韦治疗中国HBeAg阳性患者， 48周HBeAg血清学转换率低于贺普丁HBeAg血清转换：病人例数（%）治疗药物ETV-023研究ETV国际临床注册研究,HBeAg阳性患者治疗96周HBeAg血清转换的比率与贺普丁组无统计学差异ETV国际临床注册研究,HBeAg阳性患者治疗96周HBeAg血清转换的比率与贺普丁组无统计学差异HBeAg 血清转换Gish R, et al. AASLD 2005. Abstract 181.96周累计应答率患者比例Entecavir (n = 354) Lamivudine (n = 355) 3126020406080100HBeAg 血清转换停药24周维持应答率31712969020406080100Entecavir (n = 111) Lamivudine (n = 93) 检测不到 HBV DNA**检测不到HBVDNA, < 300 copies/mLP =NSP =NSP =NS患者比例2年31%的HBeAg血清学转换率， 恩替卡韦并没有改变慢性乙肝需要长期治疗的现状替比夫定与贺普丁治疗HBeAg阳性患者 1年及2年的HBeAg血清学转换比率无统计学差异 Lai CL, et al. AASLD 2006. Abstract 91.替比夫定注册临床研究替比夫定与贺普丁治疗HBeAg阳性患者 1年及2年的HBeAg血清学转换比率无统计学差异 242929346167P < .053854P = NSP = NS020406080100P < .05HBV DNA 低于检测下限ALT 复常HBeAg 消失HBeAg 血清转换212223267577P < .054060P = NSP = NSP = NS020406080100第1年结果第2年结果替比夫定拉米夫定达到治疗应答的患者比例 (%)null现有核苷类似物 治疗两年的HBeAg血清转换率没有根本差异 慢乙肝的治疗依旧是场“持久战”当前慢性乙肝长期抗病毒治疗 面临的挑战当前慢性乙肝长期抗病毒治疗 面临的挑战如何筛选目标患者群 (可望获得最大治疗效益的患者) 如何使临床实践结果更接近指南制定的治疗目标 如何加强患者的管理,提高依从性 如何使治疗成本更加合理化 抗病毒治疗需要优化如何优化现有的抗病毒措施实现治疗目标？如何优化现有的抗病毒措施实现治疗目标？单药治疗 每一单药的优势病人群的选择 治疗中的积极评估和合理的临床干预，比如 挽救治疗(Add on ) 早期加药(Early add on) 改换治疗药物(Switch to) 初始联合用药 慢性乙肝患者 IFN-a+ NA NA + NA 肝硬化患者 NA + NA 贺普丁在其中担当什么样的角色？如何实现优化治疗，使患者长期获益？如何实现优化治疗，使患者长期获益？优选用药优选患者优选患者基线病毒载量 基线ALT 早期病毒学应答作为预测因子基线病毒载量基线病毒载量更高基线病毒载量和 HCC发生率增高相关>106cpm105–106cpm 104–105cpm 300–104cpm <300cpm 更高基线病毒载量和 HCC发生率增高相关15%1.3%RR=1102468101214012345678910111213随访年数HCC累积发生率 %Chen CJ et al. JAMA 2006; 295: 65–73.REVEAL: 台湾未治疗HBsAg阳性个体的长期随访随访13年时HCC累积发生率 (N = 3653)拉米夫定治疗基线病毒载量中等水平的患者 早期病毒学应答好拉米夫定治疗基线病毒载量中等水平的患者 早期病毒学应答好34%0%20%40%60%80%100%0%20%40%60%80%100%24周时 PCR 检测不到基线ALT ≥2×ULN54%基线ALT≥2×ULN和HBV DNA<9log 1071%81%HBeAg阴性患者 基线HBV DNA<7log10全部ITT人群患者比例患者比例N=221 n=103N=221 n=103HBeAg阳性患者 Lim S-G, Jia J D, Hwang S G. Hepatol Int (2008) 2:S76. Abstract OL-105 Gane E, Chen Y-C, Thongsawat S. Hepatol Int (2008) 2:S77. Abstract OL-108 基线ALT基线ALTnullALT较高的患者接受贺普丁治疗血清转换率更高患者比例 (%)HBeAg 血清转换 = HBeAg 阴性, HBeAb 阳性姚光弼 肝脏杂志 2007年第12卷N=355 n=284 n=270 n=237 n=227基线ALT高且HBV DNA中等的患者， 长期治疗HBeAg血清转换率高基线ALT高且HBV DNA中等的患者， 长期治疗HBeAg血清转换率高组 1组 2组 3Months17114933172217222117303530343431有风险 患者 人数组 1组 2组 3HBeAg血清转化 患者比例组 1组 2组 3Yuen et al., Antiviral Ther 2009 (in press)HBV DNA < 9 logs 拷贝/mL & ALT ≥ 2 X ULNHBV DNA < 9 logs 拷贝/mL & ALT < 2 X ULNHBV DNA ≥ 9 logs 拷贝/mL早期病毒学应答早期病毒学应答LAM治疗24周时的HBV DNA水平 对104周时HBV DNA阴性的预测作用14663791651572024104周时PCR无法检测HBV DNA的患者比例(%)736028768602550102030405060708090100< QLQL-33-4> 4< QLQL-33-4> 4HBeAg+HBeAg–24周时的HBV DNA (log10 copies/mL) Di Bisceglie A et al. Hepatology 2006; 44 (Suppl 1): 230A. Abstract 112.LAM治疗24周时的HBV DNA水平 对104周时HBV DNA阴性的预测作用LAM治疗24周病毒学应答与2年时ALT复常的关系LAM治疗24周病毒学应答与2年时ALT复常的关系7982654179765022 142607815614517241824周时的 HBV DNA 水平44104周时 ALT复常率%0102030405060708090100n=HBeAg-Di Bisceglie A et al. Hepatology 2006; 44 (Suppl 1): 230A. Abstract 112.HBeAg+ 早期病毒学应答预测耐药发生早期病毒学应答预测耐药发生LAM治疗24周病毒学应答与2年耐药的相关性LAM治疗24周病毒学应答与2年耐药的相关性9244145565056 n =20357831151466379175178181610157202423104周的 耐药率 (%)24周的血清HBV DNA水平440102030405060708090100Zeuzem S et al. Hepatology 2007; 46: (Suppl 1): 681A. Abstract 994. HBeAg- HBeAg+ 小结小结 优选患者 基线ALT及病毒载量可以作为预测因素。 高ALT预示较好的预后 低病毒载量预示较好的远期应答 口服治疗24周时，患者病毒学抑制的程度 能为我们预测长期疗效以及是否出现耐药提供指导 “优选患者”“优选患者”优选用药优选用药口服核苷类药物的长期抗病毒治疗 -疾病进展少 -不良反应少 -治疗费用少null贺普丁®起效迅速2. Yao GB, Chen CW, Lu WL et al. J Hepatol 2006; 44(suppl 2): S193. Abstract 519.null贺普丁是目前唯一被证实 能延缓疾病进展的抗病毒药物3年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出现疾病进展*，安慰剂组则有17.7%(38/215)(P=0.001)出现疾病进展*，贺普丁治疗使出现疾病进展*的风险概率降低了55％ (Hazard Ratio 为0.45) Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31. 贺普丁治疗使出现疾病进展的风险概率降低了55% null贺普丁是目前唯一被证实 能降低HCC发生率的抗病毒药物3年内贺普丁组仅3.9%(17/436)的患者发生肝细胞肝癌，安慰剂组则有7.4%(16/215)(P=0.047)的患者发生肝细胞肝癌，贺普丁治疗使发生肝细胞肝癌的风险概率降低了51％ (Hazard Ratio 为0.49)。*疾病进展的定义为首次出现下列任何一种情况：Child-Pugh评分增加≥2分，证实伴有败血症的自发性细菌性腹膜炎，肾功能不全， 胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡。Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31. 贺普丁治疗使发生肝细胞肝癌的风险概率降低了2倍null慢乙肝治疗的 “持久战”中 安全性与治疗成本同样不容忽视null10年 >2,000,000慢性乙肝患者的临床使用经验证实了其安全性 >6年 的临床研究数据 示例：对998例接受贺普丁治疗最长达6年（中位数为4年）和200例接受安慰剂治疗 1年的HBeAg阳性的代偿期慢性乙型肝炎患者进行安全性的比较显示：贺普丁治疗慢性乙型肝炎患者1至5年的不良事件发生率与安慰剂第1年相似1 贺普丁有良好的耐受性，少有严重不良事件，即使在失代偿肝硬化病人亦安全2 1. Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. 2. Lok AS, Lai CL, Leung N, et al. Gastroenterology. 2003 Dec;125(6):1714-22.贺普丁的安全性10年的临床经验证实了 贺普丁卓越的安全性贺普丁®--与其他核苷类似物比较，安全性好贺普丁®--与其他核苷类似物比较，安全性好贺普丁®--与其他核苷类似物比较，治疗费用更低贺普丁®--与其他核苷类似物比较，治疗费用更低药物的价格与患者的依从性和生活质量密切相关小结小结优选用药-贺普丁® ： 唯一被证实能减少肝硬化、肝细胞肝癌及其并发症的发生，疾病进展少 十年最广泛临床应用，不良反应少 治疗成本最优，患者治疗费用少优化疗效优化疗效综合基线HBV DNA/ ALT 水平 和治疗中病毒学应答综合基线HBV DNA/ ALT 水平 和治疗中病毒学应答在一项回顾性研究中, 回顾持续应用贺普丁治疗5年的患者 根据基线HBV DNA和ALT 水平患者分为3组HBV DNA < 9 logs 拷贝/mL & ALT ≥ 2 X ULN HBV DNA < 9 logs 拷贝/mL & ALT < 2 X ULN HBV DNA ≥ 9 logs 拷贝/mL 组 1组 2组 3Yuen M-F, Fung J, Seto W-K, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT levels with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg positive patients for lamivudine therapy. Antivir Ther - accepted for publication (May 2009).综合基线HBV DNA/ ALT 水平 和治疗中病毒学应答综合基线HBV DNA/ ALT 水平 和治疗中病毒学应答HBV DNA < 9 logs 拷贝/mL &ALT ≥ 2 X ULN 治疗至24周60%HBV DNA<103 copy/ml治疗至第5年80% HBV DNA<103 copy/ml90% 血清转换Yuen et al., Antiviral Ther 2009 (in press)100% ALT复常10% YMM变异小结小结 优选贺普丁、优化治疗方案： 24周获得理想应答的患者持续治疗5年， － 80% 患者DNA转阴 － 90% 血清转换 － 100% ALT复常 “优化疗效”“优化疗效”24周应答不理想的患者24周应答不理想的患者24周应答不理想的患者 加用贺维力®可以重获病毒学应答24周应答不理想的患者 加用贺维力®可以重获病毒学应答 治疗年 (1) 病毒学应答 1 2 3 4 5 (n=145) (n=134) (n=125) (n=109) (n=72) HBV DNA <35 copy/ml (2) 86 (61%) 94 (70%) 100 (79%) 96 (88%) 64(89%) Genotype ADV-R (3) 0 0 0 0 0 病毒学突破 (4) 0 0 0 0 0Mediam follow－Up，42 month（range 17－76） TaqMan real time PCR assay ，LLQ：1.5 log copies/ml >1 log HBV –DNA compare to on treatment nadir, tested every 3 months rtN236 T and rtA181V by INNOLIPA VA assayLampertico , AASLD 2008 abstract“优化疗效”“优化疗效”总结总结优化治疗使优选患者长期疗效最大化 24周获得理想应答的患者持续治疗5年， － 80% 患者DNA转阴 － 90% 血清转换 － 100% ALT复常 24周应答不理想的患者加用贺维力®持续治疗5年, － 90% 患者DNA转阴 －无耐药发生 优选用药-贺普丁® ： 唯一被证实能减少肝硬化、肝细胞肝癌及其并发症的发生，疾病进展少 十年最广泛临床应用，不良反应少 治疗成本最优，患者治疗费用少 优化治疗： 选择贺普丁,赢在持久战！优化治疗： 选择贺普丁,赢在持久战！优选患者 优化疗效优选用药治疗费用少 不良反应少优化治疗，长治久安疾病进展少null贺普丁长期应用对乙型肝炎失代偿肝病患者预后的影响贺普丁长期应用对乙型肝炎失代偿肝病患者预后的影响沈阳市传染病院 魏倪 研究背景研究背景 近年来国内外治疗慢性乙型肝炎的主要措施是抗病毒治疗，一线药物为干扰素及核苷类似物（NA），但主要的面对人群为慢性肝炎阶段。 对于失代偿期乙肝肝硬化 ,在患者知情同意的基础上可抗病毒治疗。但目前国内外的研究包括“4006研究”在内的研究对象大多为代偿期肝病。 肝移植作为治疗终末期肝病的最终治疗办法，由于肝源紧缺及昂贵的费用与我国的人均收入水平差距较大，亦难以普遍开展。研究目的 研究目的 目的：进一步证明抗病毒治疗能够缓解伴有HBV复制的失代偿期肝病患者的病情，以延长生存期及部分改善预后 。 安全、有效、价廉的抗病毒治疗以控制失代偿期肝病的进展至关重要 对于失代偿期肝病的抗病毒治疗国内外尚缺乏较大样本随机对照的临床研究null病例纳入时间－ 2004年1-7月 研究截止日期－ 2006年6月30日 研究 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 研究设计随机、对照的队列研究 分组： 对照组(n=84) —保肝、对症、支持等综合治疗 试验组组(n=84) —保肝、对症、支持等综合治疗+ 贺普丁100mg Qd 研究期限：2年 终点事件:定义为肝病相关死亡或确诊为原发性肝癌（primary carcinoma of the liver,PCL） 入选 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 入选标准年龄不小于16岁； HBsAg阳性(采用酶免疫法， MK3全自动酶标仪，试剂盒由洛阳华美生物工程公司提供)； HBV-DNA≥1×104copi/ml（采用PCR检测 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 ，MJRCsearch®分析仪，深圳“匹基”试剂）； Child-Pugh评分≥7分； 患者可出现腹水、肝性脑病及门静脉高压症引起的食管、胃底静脉明显曲张或破裂出血排除标准排除标准合并PCL； 伴有自身免疫性肝病； 合并其它嗜肝病毒感染； 有其它严重并存疾病（如AIDS、严重糖尿病或其它脏器癌症） 统计方法统计方法采用Kaplan-Meier 检验进行生存分析并计算生存率 对可能影响预后的因素引入CoX比例风险模型作多因素回归分析两组患者的基线特征两组患者的基线特征注： ﹟以10为底的对数转换，采用t检验，其它计量资料因呈偏态分布采用秩和检验，计数资料采用卡方检验。 实验结果1: 贺普丁组死亡率明显低于对照组，具有统计学意义实验结果1: 贺普丁组死亡率明显低于对照组，具有统计学意义两组病人随访结果比较* 失访或因其他原因死亡的病人结局被视为截尾实验结果2: Kaplan-Meier分析结果实验结果2: Kaplan-Meier分析结果实验结果3：单因素Cox回归对预后有影响的因素 实验结果3：单因素Cox回归对预后有影响的因素 *实测值对数转换后分析的结果, β为正值表示危险因素,负值表示为保护因素实验结果3： 贺普丁治疗是预后有统计学意义的影响因素实验结果3： 贺普丁治疗是预后有统计学意义的影响因素总 结总 结贺普丁治疗组病例的存活例数显著高于对照组。 贺普丁治疗组病例的生存时间及发生PCL的时间明显长于对照组。 抗病毒治疗是影响乙肝相关失代偿活动性肝病预后的独立保护性因素。因此，对于乙肝相关失代偿活动性肝病患者而言，无论是否最终能够行肝移植，均应尽早应用，以最大限度延长寿命，防止病变以及等待肝源。 本研究中的病人所采用的NA为贺普丁，虽然其长期应用存在HBV耐药问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 ，但与其所获得的益处相比，仍值得应用。典型病例典型病例 一、全× 男 55岁 20032553一、全× 男 55岁 20032553诊断：1.乙肝肝硬化 失代偿期 活动性 C-T-P评分：11 分(C级) 胸、腹水感染 2.乙肝相关性肾炎？慢性肾功不全（早期） 肝功：ALT 65u/L、AST 46u/L、TBIL 69umol/L、ALB32.5g/L PT 19’’ 病毒学：大三阳 HBVDNA 4.08×106大三阳 尿常规：蛋白（ ± ）－（＋） 肾功能：BUN 8.9mmol/L、CR 144umol/L口服LAM 治疗后：口服LAM 治疗后：病情恢复，胸、腹水逐渐消退。 3个月HBVDNA阴转、12个月e系统转换。 肝功能逐渐好转，6个月 C-T-P评分：9分 用药3年时发生HBVDNA反弹至105，肝功正常，加用ADF 3个月左右停用LAM至今。 目前状况目前状况 无症状。 无胸、腹水出现。 近3－4年未曾住院，未曾输注白蛋白。 肝功：TBIL 26.4 umol/L、其他正常。 肾功及尿常规正常。 C-T-P评分：5分 二.郎× ×男 59岁 20030820二.郎× ×男 59岁 20030820诊断：乙肝肝硬化 失代偿期 活动性 C-T-P评分：13分（C级） 上消化道出血 肝性脑病Ⅱ－Ⅲ 肝功：ALT 55u/L、AST 116u/L、TBIL 69.6 umol/L、ALB 26.3g/L PT 21” 病毒学：小三阳 HBVDNA 1.82×106 口服LAM 治疗后：口服LAM 治疗后：临床表现：病情恢复，腹水逐渐消 退。未再出现上消化道出血及肝性脑病。 病毒学：3个月时复查HBVDNA阴转. 肝功能：C-T-P评分： 3个月 11分、9个月 7分，有少量腹水。1年之后降至 5－6分。目前状况目前状况 无症状。 无腹水出现。 不需输注白蛋白。 肝功基本正常（残留黄疸30 umol/L左 右）。C-T-P评分：5分 用药至今5年余，未发生耐药变异。 二.魏× × 男 60岁 20041873二.魏× × 男 60岁 20041873诊断：病毒性肝炎 乙型 慢性重型（中期） C-T-P评分：13分（C级） 肝性脑病Ⅱ期 肝功：ALT 368u/L、AST 316u/L、TBIL 282.0 umol/L、ALB 29.8g/L PT 29” 病毒学：大三阳 HBVDNA 6.21×108 口服LAM 治疗后：口服LAM 治疗后：30天：症状缓解，腹水减少，无合并症出现. 病毒学：HBVDNA 7.0×105copis/L 肝功能：ALT 186u/L、AST 272u/L、TBIL 264.0 umol/L、ALB 29.9g/L PT 26.4” C-T-P评分： 12分 60天： HBVDNA 2.47×104copis/L ALT 54u/L、AST 75u/L、TBIL 112.7 umol/L、ALB 32.2g/L PT 20” C-T-P评分： 10分 要求出院回当地治疗。 5个月随访：5个月随访：病毒学：HBVDNA<1.0×103copis/L、 e系统血清转换。 肝功：TBIL 40.7 umol/L、ALB 35.2 g/L 、PT 18”，彩超：腹水少量。 C-T-P评分： 7分 目前服LAM近4年，肝功能持续正常. C-T-P评分： 5分 未出现耐药变异。 null