超敏反应免疫应答

超敏反应免疫应答 (Hypersensitivity)  一、 概述 超敏反应是指机体受某种抗原物质刺激后产生的一种异常或病理性免疫反应，常表现为免疫反应性增高，多在机体再次接触相同抗原时发生。超敏反应免疫应答本质上都是机体对某抗原物质的特异性免疫应答，但前者主要表现为组织损伤和 (或)生理功能紊乱，后者主要表现为生理性防御效应。目前将超敏反应、变态反应(alle rgy)和过敏反应(anaphylaxis)这几个含义近似的词互用，但多倾向于用超敏反应。 超敏反应的发生主要涉及两个方面的因素：一是抗原物质 的刺激，二是机体的反应性。抗原物质的刺激是诱导机体发生超敏反应的先决条件，诱发超 敏反应的抗原称为变应原(allergen)或过敏原(anaphylactogen)。它们可以是完全抗原 ，如异种血清、异体组织细胞、各种微生物、寄生虫及其代谢产物、植物花粉和动物皮毛等 ；也可以是半抗原，如青霉素、磺胺等药物，以及染料、生漆和多糖等低分子物质。这些变 应 [TS(][HT5”SS]图2301四型超敏反应所致免疫 损伤原理示意图[TS)] 原可通过不同的途径进入机体。此外，机体受微生物感染、电离辐射、烧伤等生物、理化因 素影响而发生结构或组成改变的自身组织抗原，以及由于这些因素引起组织损伤而释放的自 身隐蔽抗原，也可以成为变应原。抗原的刺激是发生超敏反应的重要因素，但针对同一种抗 原的不同个体可表现出极不相同的结果，如有反应或无反应、反应较轻或反应严重、甚至达 到致死程度。因此，超敏反应的发生除取决于变应原质和量及进入机体的途径外，尚与个体 的遗传因素及机体的免疫反应性等因素密切相关。 超敏反应的分类方法很多，但目前大多采用Gell和Coombs(1963 )的分类，即根据超敏反应发生的机制和临床特点分为Ⅰ～Ⅳ四个型：①速发型超敏反应( Ⅰ型)；②细胞毒型超敏反应(Ⅱ型)；③免疫复合物型超敏反应(Ⅲ型)；④迟发型超敏反 应(Ⅳ型)。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型由抗体介导，可经血清被动转移给其它动物；Ⅳ型由T细胞介导， 可经细胞转移。超敏反应所致免疫损伤的发生机制十分复杂(图2301)，临床实践所见往 往为混合型，仅以某一型损伤为主。 二、Ⅰ型超敏反应 Ⅰ型超敏反应又称过敏反应(anaphylaxis)或速发型超敏反应(immediate hypersensitivi ty)。其特点是：主要由特异性IgE抗体所介导；反应发生迅速、恢复也较快；反应发生后， 通常引起效应器官功能紊乱，而不发生组织细胞损伤；具有明显个体差异及遗传倾向。 (一) 参与Ⅰ型超敏反应的主要成分和细胞 引起Ⅰ型超敏反应的抗原物质很多，常见的吸入性变应原主要有 植物花粉、尘螨、真菌、人或动物皮屑、羽毛和昆虫成份等；食物变应原主要有牛奶、鸡蛋 、鱼、虾、蟹、贝等；药物或其他化学物质如青霉素、普鲁卡因、有机碘、免疫血清、化纤 和塑料等，它们通过吸入、食入、注射或接触使机体致敏。 引起Ⅰ型超敏反应的抗体主要是IgE。IgE的重要生物学特 性是具有同种组织细胞亲嗜性，通过其Fc片段与自身或同种动物肥大细胞和嗜碱性粒细胞表 面的相应受体(FcεRI)结合，而使机体处于致敏状态。除IgE抗体外，IgG4也能与肥大细胞 结合，使之致敏。 参与Ⅰ型超敏反应的主要细胞是肥大细胞和嗜碱性粒细胞，其中的肥大细胞广泛分布于皮肤 粘膜下层及其血管周围的疏松结缔组织中；嗜碱性粒细胞主要存在于血液中，有时可到达炎 症部位。这两种细胞的表面有大量高亲和性IgE受体(FcεRI),胞质内含有大量嗜碱性颗粒。 细胞表面FcεRI与IgE的Fc片段结合后进入致敏状态。当致敏细胞以一定的方式再次接触相 同变应原时，即可激发细胞脱颗粒，释放生物活性介质，产生相应的临床症状。 (二) Ⅰ型超敏反应的发生过程与机制Ⅰ型超敏反应的发生过程可大致分 为三个阶段，即致敏阶段、发敏阶段和效应阶段。其发生基本过程见图2302。 [TS(][HT5”SS]图2302Ⅰ型超敏反应发生的基本 过程[TS)] 1致敏阶段变应原初次进入机体时，可刺激B细胞增殖分化，并产生IgE抗体。 IgE以其F c片段与靶细胞(组织中的肥大细胞或血液中的嗜碱性粒细胞)表面的FcεRI结合，成为致敏 靶细胞，使机体呈致敏状态。通常致敏状态可维持数月至数年。 2发敏阶段相同变应原再次进入致敏机体，通过与致敏靶细胞上两个以上的IgE分子结合 ，即可能介导桥联反应。所谓桥联反应，即由双价或多价变应原(过敏原)分子和两个以上的 IgE分子靠近而发生的构型改变。继而导致FcεRI聚集，介导细胞脱颗粒。 (1) 靶细胞表面IgE受体(FcεRI)的桥联方式：肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面 FcεR I有多种桥联方式，如多价变应原、抗IgE抗体、抗IgE独特型抗体、凝集素(如PHA、ConA)能 与致敏靶细胞表面相邻IgE分子结合，导致膜表面FcεRI桥联；抗FcεRI抗体、IgE二聚体与 靶细胞表面相邻FcεRI桥联。靶细胞表面FcεRI桥联是导致细胞激活并最后释放介质的关键 ，凡能使靶细胞表面FcεRI桥联的任何一种刺激，均可作为活性介质释放的信号。 (2) 靶细胞脱颗粒及释放活性介质的机制：由于靶细胞表面FcεRI发生交联 后聚集，触 发细胞膜一系列生物化学反应，并通过以下三种主要作用途经调控靶细胞脱颗粒，释放生物 活性介质：①FcεRI聚集可激活细胞膜上甲基转移酶(MT),使细胞膜脂质发生磷脂甲基化 作用,从而激发细胞膜钙通道开放,使胞外Ca2+进入胞内；②FcεRI聚集可抑制细胞膜 上腺 苷酸环化酶活化，使胞内环磷酸腺苷(cAMP)浓度降低，从而促进胞内钙库(内质网、线粒体 )开放，使胞质游离Ca2+浓度升高；③FcεRI聚集可通过G蛋白的作用激活细胞膜上的 磷脂酶C(PLC)，使细胞膜上二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)分解成肌醇三磷酸(IP3)和二酰基 甘油(DG)。IP3和DG是胞内信使，构成磷脂酰肌醇途径，促进Ca2+释放，介导脱颗 粒过程。 通过上述三种途径导致了细胞内Ca2+浓度的增加。Ca2+是胞内许多关键酶和功 能蛋白的辅 基，也是重要的胞内信使，胞浆内Ca2+浓度升高导致细胞内磷脂酶A2(PLA2)激活 和促进胞 内蛋白激酶C(PKC)活化。活化型PKC可使胞内肌球蛋白磷酸化，从而驱动颗粒向细胞膜移动 ，在活化PLA2作用下，膜磷脂水解生成溶血卵磷脂，介导颗粒膜与细胞膜融合，并经胞吐 作 用排出胞外(脱颗粒)。颗粒排出后，可通过与胞外离子进行交换的方式将贮备于颗粒内的生 物活性介质如组胺、激肽原酶和嗜酸性粒细胞趋化因子等释放出来。 通过上述机制活化靶细胞，并导致其脱颗粒和颗粒中预存介质的释放，同时也触发生物合成 ，产生前列腺素和白三烯等继发介质，如磷脂酰肌醇途径中产生的二酰基甘油(DG)活性持续 时 间短，可被脂肪酶迅速分解成甘油和长链脂肪酸，其中的花生四烯酸是合成某些生物活性介 质的原料，经脂氧合酶途经可生成白三烯和血小板活化因子，经环氧合酶途径可生成前列腺 素。 3效应阶段生物活性介质释放后作用于效应器官，可导致局部或全身性超敏反应的发生 。 (1) 参与Ⅰ型超敏反应的主要介质：肥大细胞和嗜碱性粒细胞是Ⅰ型超敏反 应的主要效应 细胞，其释放的介质有两类，即在细胞内预先贮备的介质和受刺激后新合成的介质。 颗粒内预先形成贮备的介质及其作用： ①组胺(histamin)：组胺具有多种生物学活性，主要作用是使小静脉和毛细血管扩张，通透 性增高；刺激支气管、胃肠道、子宫和膀胱等处的平滑肌收缩；促进粘膜、腺体分泌增多。 组胺在体内作用时间短暂，释放后可迅速被血浆中及嗜酸性粒细胞释放的组胺酶破坏； ②激肽原酶(kininogenase)：激肽原酶释放后，可作用于血浆中的激肽原，使之生成具有 生物学活性的激肽，其中的九肽即缓激肽(bradykinin)，在急性炎症中起重要作用。缓激 肽的主要生物学效应是：刺激平滑肌收缩，使支气管痉孪；使血管扩张、毛细血管通透性增 强，其作用强度超过组胺；对白细胞的趋化作用；刺激痛觉神经纤维，引起疼痛； ③过敏反应嗜酸性粒细胞趋化因子(eosinophil chemotactic factor of anaphylaxis,ECF A)：是一种低分子量的酸性多肽，释放后对嗜酸性粒细胞具有趋化作用。 细胞内新合成的介质及其作用： ①白细胞三烯(leukotriene, LT)：简称白三烯，是花生四烯酸经脂氧合酶途径形成的介质, 通常由LTC4、LTD4和LTE4混合组成。白三烯是引起Ⅰ型超敏反应晚期相反应的主要活性介 质。其作用特点是能使支气管平滑肌强烈而持久的收缩，还具有增强毛细血管通透性和促进 粘膜分泌的功能； ②血小板活化因子(platelet activating factor, PAF)：也是花生四烯酸衍生物，具有 凝聚和活化血小板的作用，能使之释放组胺，5羟色胺等活性介质，引起毛细血管扩张和 通透性增高。主要参与Ⅰ型超敏反应的晚期相反应； ③前列腺素(prostaglandins, PG)：是花生四烯酸经环氧合酶途径形成的介质，其类型多 达十余种，如其中与Ⅰ型超敏反应有关的主要为PGE1、PGE2和PGF2α。PGE2能 使支气管平滑 肌扩张，而PGF2α则使支气管平滑肌收缩。此外，前列腺素还能调节某些介质的释放 ，通常高浓度PGE能抑制组胺释放，而低浓度则促进组胺释放； ④细胞因子：肥大细胞可分泌TNF，IL1～6和GMCSF等多种细胞因子，它们在晚期相反应 中起重要作用。 (2) Ⅰ型超敏反应的早期相反应和晚期相反应： ①早期相反应(early phase reaction)：细胞脱颗粒后释放血管活性物质及某些酶类，这 些介质作用于相应的靶器官，可引起平滑肌收缩、血管通透性增加、血压降低、粘液分泌及 组织损伤等，这些反应在第二次接触变应原几分钟内即可发生，并在30～60分钟内消失。此 即传统的Ⅰ型超敏反应，即速发型超敏反应(immediate hypersensitivity)； ②晚期相反应(late phase reaction)：在传统的速发型超敏反应之后还有一个更长的反 应过程，即晚期相反应，其发生于变应原刺激后的2～8小时内，并可持续1～2天或更长的时 间。晚期相反应实际上是早期相反应后的一种延长效应，其特点是受变应原刺激后，细胞合 成、释放颗粒介质，如超敏反应的炎症因子、肝素、糜蛋白酶/胰蛋白酶等。这些介质具有 粒细胞、单核巨噬细胞和淋巴细胞的活性，结果导致上述细胞渗至炎症部位，由此引 起的炎症反应即晚期相反应，又称为Ⅰ型超敏反应性炎症(allergic inflammation, AI)。 易发生AI的组织主要有皮肤、支气管粘膜、鼻粘膜和胃肠粘膜等，共同特点是早期以渗出性 炎症为主，长期反复发作后，可导致增生性炎症，并造成不可逆的组织损伤。 参与晚期相反应的细胞除肥大细胞和嗜碱性粒细胞外，中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细 胞、血小板等也可受变应原刺激而发生脱颗粒反应，分泌生物活性物质及酶类，发挥生物效 应及引起组织损伤。典型的晚期相反应损伤特征是炎症部位含30%的淋巴细胞、30%的中性粒 细胞、10%的单核细胞和30%的嗜酸性粒细胞及少量的嗜碱性粒细胞。 (三) 常见的Ⅰ型超敏反应性疾病在不同动物种属或个体，其易受活性介 质攻击的组织 器官各异，反应程度和部位也视再次接触变应原的量和进入机体的途经不同而有差异。因此 ，超敏反应的临床表现在不同种属动物和个体间差异很大。Ⅰ型超敏反应可表现为全身性和 局部性超敏反应。 1急性全身性超敏反应(过敏性休克)过敏性休克是发生最为迅速和最为严重的一种超 敏反应，如药物过敏性休克和血清过敏性休克等；这类超敏反应性疾病多发生于再次接触变 应原后数分钟内，主要表现为烦燥不安、呼吸困难、恶心呕吐、脉博细速、四肢厥冷、血压 下降，以至意识障碍和昏迷、抽搐，严重时可因休克而死亡。 2局部性超敏反应性疾病急性全身性超敏反应虽然可见于多种动物，但比较常见的是局 部性超敏反应，其发生的部位与变应原进入机体的途径有关，如呼吸道超敏反应、消化道超 敏反应和皮肤超敏反应等均属于这类反应性疾病。 三、 Ⅱ型超敏反应 Ⅱ型超敏反应又称细胞毒型(cytotoxic type)或细胞溶解型(cytolytic type)超敏 反应。此型超敏反应是IgG或IgM类抗体与存在于组织细胞表面的抗原结合，通过激活补体或 在巨噬细胞和杀伤细胞的参与下溶解或杀伤细胞，造成以组织或细胞损伤为特征的超敏反应 。反应中溶解破坏的靶细胞通常是血细胞和某些组织细胞。 (一) 参与Ⅱ型超敏反应的主要细胞和成份 1靶细胞及其表面抗原正常组织细胞表面成分发生改变的自身组织细胞抗原或被抗 原/半抗原结合修饰的自身组织细胞均可成为Ⅱ型超敏反应中被攻击破坏的靶细胞。诱发Ⅱ 型超敏反应的抗原主要包括以下几种： (1) 同种异体抗原：除了同卵双胎外，同种动物不同个体之间均有不同的抗 原性，此系 遗传基因所决定。如人类的ABO血型抗原、Rh抗原系统，动物也有其血型系统。 (2) 交叉抗原：如存在于人肾小球毛细血管基底膜上的组织抗原与某些链球 菌表面抗原具有相同的抗原决定簇，因此抗链球菌抗体能引起肾小球基底膜的损伤。 (3) 改变的自身抗原：感染和多种理化因素(如辐射和化学制剂等)都有可能 引起自身 组织细胞抗原成分发生变构，使免疫系统视为“非己”，导致产生自身抗体，结果引起自身 组织细胞溶解。 (4) 吸附在组织细胞上的半抗原或抗原抗体复合物：药物多为半抗原，其 中有些能够 吸附在血细胞表面构成完全抗原，获得免疫原性，从而刺激机体引发Ⅱ型超敏反应。有些抗 原或半抗原与相应IgG结合后，能以免疫复合物的形式通过其抗体Fc片段与具有相应受体(Ｆ cγR)的靶细胞(如红细胞和血小板)结合，而吸附在组织细胞表面，进而通过激活补体和 调理吞噬作用，引起组织细胞损伤。 2抗体和补体参与Ⅱ型超敏反应的抗体主要是IgG(IgG1、IgG2或IgG3)和IgM，少数为IgA 。这些抗体的来源包括天然血型抗体(IgM)、免疫性抗体、被动输入性抗体(如误输血型 不符的血液)、自身抗体等。抗体与靶细胞膜上的抗原或半抗原特异性结合后激活补体，从 而导致靶细胞溶解破坏，或发挥调理吞噬和抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)。 3效应细胞单核巨噬细胞、中性粒细胞和NK细胞是Ⅱ型超敏反应中的效应细胞。这些 细胞表面具有IgGFc 受体(FcγR)，可通过调理吞噬、释放胞外酶和抗体依赖性细胞介导的 细胞作用等溶解破坏靶细胞。 (二) Ⅱ型超敏反应中靶细胞损伤的机制Ⅱ型超敏反应的发生是由体内存 在的天然抗 体或上述抗原刺激机体产生的抗体，与带有相应抗原或半抗原的细胞发生特异性结合，继而 通过下列三条途径造成细胞损伤。 1补体激活介导的细胞溶解作用IgG或IgM与靶细胞表面相应抗原结合后，均可激活补体 的经典途径，导致带有抗原或半抗原的靶细胞溶解破坏，称为补体依赖的细胞毒作用(compl ement dependent cytotoxicity, CDC)。 2调理吞噬作用靶细胞表面的抗原与相应的抗体形成的复合物通过抗体的Fc段与吞噬细 胞上的Fc受体结合；或激活补体产生C3b，形成抗原、抗体和C3b复合物，并与吞噬细胞上的 C3b受体结合，通过免疫粘连促进吞噬细胞的吞噬作用，从而使靶细胞溶解破坏。 3抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用凡具有IgGFc受体(FcγR)的杀伤细胞均可通过这 一途径杀伤已与IgG结合的细胞性抗原，而使靶细胞溶解破坏。参与此作用的效应细胞主要 是NK细胞，此外还有巨噬细胞及中性粒细胞，其中NK细胞还具有非特异性杀伤靶细胞的作用 。 (三) 常见的Ⅱ型超敏反应性疾病 1输血反应各种动物都有其不同的血型系统，如猪有15种、马至少有9种、牛至少有 12种血型系统。因此在两个血型系统不相符的个体之间输血时，如受体含有对供体红细胞的 天然抗体(常为IgM)，则抗体与输入的红细胞结合，并通过激活补体等机制使红细胞溶解 破坏。在没有天然抗体的个体，输入血型不符的同种异体红细胞，可引起机体对该红细胞的 免疫应答，如用同一血型红细胞再次输血，即可引起上述的输血反应。常表现溶血性黄疸、 震颤、轻瘫、惊厥、发热和血红蛋白尿等症状。 2新生动物溶血病这也是一种因血型不同而产生的溶血反应。以新生骡驹为例，大约有5 %~8%的骡驹发生这种溶血反应。这是因为骡驹的亲代血型抗原差异较大，所以母畜在妊娠期 间或初次分娩时易被致敏而产生抗体。这种抗体通常经初乳进入新生驹的体内引起溶血反应 。这与人因Rh血型而导致的溶血反应类似。在临床上初产母马的幼驹发生的可能性较经产母 马产的幼驹要少。 3自身免疫性溶血性贫血可因感染或药物引起，如病毒、支原体感染或长期服用甲基多 巴类药物，能使红细胞表面抗原成分发生改变(构成新的抗原决定簇或隐蔽抗原决定簇的暴 露)，由此刺激机体产生抗自身红细胞抗体，并诱发溶血性贫血。 4特殊的Ⅱ型超敏反应抗体刺激型甲状腺功能亢进患者血清中含有一种能够刺激甲状 腺分泌的自身免疫性IgG抗体，称为长效甲状腺刺激素(long acting thyroid stimulator ，LATS)。它可与甲状腺细胞表面的促甲状腺素(TSH)受体结合，刺激甲状腺素的分泌。 由于LATS的半衰期远比促甲状腺素要长，可促进甲状腺细胞分泌过多的甲状腺素，引起甲状 腺功能亢进。此即抗体刺激型超敏反应。 四、 Ⅲ型超敏反应 Ⅲ型超敏反应又称免疫复合物型(immune complex type )或血管炎型超敏反应。该型超敏反应的特点是游离抗原与相应抗体结合，形成中等大小可 溶性免疫复合物(IC)，并大量沉积于全身或局部毛细血管基底膜，通过激活补体，在嗜碱性 粒细胞，血小板和中性粒细胞参与下，引起以充血、水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润 为特征的血管及其周围组织的炎症性反应。由Ⅲ型超敏反应引起的疾病称为免疫复合物病(i mmune complex disease，ICD)。 (一) Ⅲ型超敏反应中发挥作用的中等大小免疫复合物的特性引起Ⅲ型超 敏反应的抗原包括内 源性和外源性两大类，前者如免疫球蛋白、核抗原、特异性细胞抗原等，后者包括微生物抗 原、寄生虫抗原、血清蛋白抗原及药物半抗原等。参与该型反应的抗体为IgG、IgM或IgA。 循环中可溶性抗原与相应抗体结合所形成的免疫复合物，由于二者的比例不同，其大小也有 差异。通常大的免疫复合物易被单核巨噬细胞吞噬清除，小的可溶性免疫复合物在循环中 难以沉积，能顺利通过肾小球基底膜排出体外。而中等大小的可溶性免疫复合物不易被单核 巨噬细胞吞噬清除，随血流进入肾小球毛细血管后，也不能通过肾小球基底膜随尿液排出 ，因而可长期存在于血循环中，有可能沉积于血管基底膜上，造成组织损伤。一般而言，只 有当抗原量略多于抗体量，中等大小的可溶性免疫复合物(相对分子质量约1000kD)在循环中 形成并持续存在时，才有可能引起Ⅲ型超敏反应。目前认为，可溶性抗原在体内不断产生或 出现，同时机体吞噬细胞功能低下或补体成分缺陷，可能是中等大小可溶性复合物在循环中 持续存在的原因。 (二) Ⅲ型超敏反应的发生机制及常见的免疫复合物性疾病免疫复合物并 非是引起组 织损伤的直接原因,但它是引起组织损伤的始动因素，其致病机制是：中等大小的免疫复合 物在局部沉积后通过激活补体系统，在周围组织细胞表面形成膜攻击复合物(C5b6789)， 造成局部组织细胞损伤；产生过敏毒素(C3a/C5a)，激发嗜碱性粒细胞和肥大细胞脱颗粒 和释放组胺等炎性介质，使血管通透性增强，引起局部水肿；同时吸引中性粒细胞聚集在免 疫复合物沉积部位，形成细胞浸润。局部聚集的中性粒细胞在吞噬沉积的免疫复合物过程中 ，可将溶酶体酶、蛋白水解酶、胶原酶、弹性纤维酶和碱性蛋白等物质释放于细胞外，其结 果虽然可使局部沉积的免疫复合物溶解破坏，但同时也造成血管基底膜和周围组织损伤。免 疫复合物与血小板活化因子(PAF)作用于血小板，能使之活化而产生5羟色胺等血管活性 胺类物质，引起血管通透性增强，造成局部水肿。同时，也可使血小板聚集和破坏，并激活 凝血机制，形成血栓，导致局部组织缺血和出血，加重局部组织损伤。 临床上常见的免疫复合物疾病有局部免疫复合物病(如Arthus反应等)、急性全身性免疫复合 物病(如血清病、链球菌感染后引起的肾小球肾炎等)、慢性免疫复合物病(如系统性红斑狼 疮、类风湿关节炎等)和过敏性休克等类型。该型的相关内容参见第二十九章免疫复合物 。 五、 Ⅳ型超敏反应 Ⅳ型超敏反应又称迟发型超敏反应(delayed type hypersensitivity,DTH),系由于致敏T细 胞与相应致敏抗原作用而引起的以单核细胞(巨噬细胞和淋巴细胞)浸润和细胞变性坏死为主 要特征的炎症反应。该型反应发生较迟缓，一般在接受相应致敏抗原刺激后24～72小时发生 ，反应的发生与抗体和补体无关，全部由T细胞介导，因而亦称细胞介导型(cellmediated type)。此型反应通常亦无明显的个体差异。 Ⅳ型超敏反应的发生机制与细胞免疫应答的机制完全相同，只是前者在免疫应答过程中给机 体带来明显或严重损伤，而后者产生对机体有利的结果。事实上，两者往往交织在一起，难 以截然分开。一般适当的细胞免疫反应既能局限、杀死排除微生物等抗原物质，又不造成严 重的组织损伤，若反应强烈超过正常，则造成组织损伤，成为超敏反应性疾病。 (一) 参与Ⅳ型超敏反应的主要成分和细胞 引起本型反应的抗原主要有微生物、寄生虫和某些化学物质等。其中以某些胞内 寄生菌(如结核杆菌等)引起的Ⅳ型超敏反应最为常见。此外某些真菌、原虫、病毒以及某 些化学物质也能引起Ⅳ型超敏反应。异种蛋白虽然也能引起此型反应，但一般需要与化学物 质结合，如苦味酸结合的牛血清白蛋白等。 Ⅳ型超敏反应是T细胞介导的组织损伤。参与Ⅳ型超敏反应的T细胞主要有CD4+TDTH (TD)细胞和CD8+CTL(TC)。TD细胞与相应抗原结合后通过释放淋巴因子而产生免疫 效应；TC细胞则能直接杀伤具有相应致敏抗原的靶细胞。除T细胞起主导作用外，活化的 巨噬细胞及中性粒细胞也参与介导Ⅳ型超敏反应中组织的免疫损伤。 (二) Ⅳ型超敏反应的发生机制Ⅳ型超敏反应的发生可以分为以下两个阶 段： 1T细胞的致敏阶段进入体内的抗原经抗原递呈细胞加工处理后，以抗原肽MHCⅡ类/ Ⅰ类分子复合物的形式刺激具有相应抗原识别受体的CD4+TD细胞和CD8+TC细胞增殖 、分化、成熟为效应T细胞，即致敏TD细胞和致敏TC细胞。此过程需1～2周，以皮内注 入抗原较易致敏。 2致敏T细胞的效应阶段 (1) 致敏TD细胞的效应：致敏TD细胞当再次与抗原递呈细胞表面相应抗 原接触时，大量 分裂增殖，同时合成分泌多种淋巴因子(如IFNγ、TNFβ、IL2、MCF、MIF、MAF、SMA F、SRF、TF等)。这些淋巴因子分别导致血管通透性增高、渗出增多，或发挥趋化作用，使 大量淋巴细胞、单核巨噬细胞聚集于炎症区，在局部形成以单核细胞为主的浸润，导致局 部血小管栓塞，血管变性坏死。此外，淋巴毒素(LT)可直接破坏靶细胞。 (2) 巨噬细胞的效应：由致敏TD细胞活化的巨噬细胞加速合成溶酶体酶， 氧化代谢增强，它们在吞噬清除抗原的同时，释放溶酶体酶，导致邻近组织变性坏死。 (3) 致敏TC细胞的效应：致敏TC细胞与具有相应致敏抗原的靶细胞特异 性合并相互作 用，可通过分泌穿孔素、丝氨酸酯酶等细胞毒性物质及迅速表达FasL，使靶细胞溶解破坏或 发生凋亡。 综上所述，Ⅳ型超敏反应主要由T细胞介导。致敏TD细胞及其释放淋巴因子，活化的巨噬 细胞释放溶酶体酶及致敏TC细胞联合作用，共同引起以单核细胞浸润和组织变性坏死为特 征的超敏反应性炎症。 (三) 常见的Ⅳ型超敏反应性疾病 1传染性超敏反应又称传染性变态反应，是病原微生物在传染过程中引起的以细胞免疫 为基础的Ⅳ型超敏反应。如某些胞内寄生菌(结核杆菌、鼻疽杆菌、布鲁氏菌等)、病毒、真 菌及寄生虫等侵 入机体后导致T细胞致敏，可清除和破坏外来抗原，呈现细胞免疫效应，这是机体的一种防 卫反应；但与此同时若反应过强也对自身组织造成损伤，表现为迟发型超敏反应。有传染性 超敏反应的个体往往代表机体已获得对某一病原体的细胞免疫能力。如结核菌素试验阳性者 ，表示已感染过结核杆菌，出现了传染性超敏反应，对再次感染结核菌具有免疫力。临床上 可见，肺部再次感染结核杆菌时，形成病灶范围比初次感染局限，这是细胞免疫的作用；而 局部组织的强烈反应，如坏死、液化以至空洞的形成，则为超敏反应的结果。 2接触性皮炎接触性皮炎是一种经皮肤致敏的迟发型超敏反应。致敏抗原通常为小分子 半抗原，包括药物、油漆、染料、青霉素、磺胺药、某些农药和塑料等化学物质。这些小分 子半抗原能与表皮细胞内的胶原蛋白和角质蛋白等结合形成完全抗原，并使T细胞致敏。机 体再次接触相应致敏抗原后24小时发生皮肤炎症反应，48～96小时达到高峰，表现为局部红 肿、硬节、水泡，严重者可发生剥脱性皮炎。 六、 四型超敏反应的比较和相互关系 (一) 四型超敏反应的特征及比较超敏反应的发生机制十分复杂，表现各 具特征，四型超敏反应的比较详见表2301。 (二) 超敏反应性疾病发生发展的关系超敏反应性疾病的发生机制是一个 相当复杂的 问题，临床实践中遇到的超敏反应性疾病往往为混合型，而只是仅仅以某一型超敏反应为主 。 如急性肾小球肾炎的发病机制涉及Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型超敏反应；血清病为Ⅲ型超敏反应，但所表 现出的荨麻疹与Ⅰ型有关。此外，同一种抗原由于接触方式、剂量和机体反应性的差异亦可 引起各种不同类型的超敏反应，这在药物引起超敏反应时表现得尤为明显。如青霉素所致的 超敏反应常以过敏性休克、荨麻疹、哮喘等Ⅰ型超敏反应为主；亦可引起局部Arthus反应和 关节炎等Ⅲ型超敏反应；而长期大剂量静脉注射时还可发生Ⅱ型超敏反应引起的溶血性贫血 ；如反复多次局部涂抹则可造成由Ⅳ型超敏反应引起的接触性皮炎。由青霉素引起的Ⅰ、Ⅲ 和Ⅱ、Ⅳ混合型超敏反应的病例也偶然可见。  表2301四型超敏反应的比较 [HJ*4] 超敏反应类型[]参与的免疫分子及细胞[]发生机制 Ⅰ型[]IgE(IgG4)、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞等[]IgE吸附于肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面；过敏原与细胞表面的IgE结合；脱颗粒释放活性 物质，作用于效应器官 [BHDWG4*4]Ⅱ型[]IgG或IgM、补体、巨噬细胞、NK细胞[]抗体与 细 胞表面抗原结合，或抗原抗体复合物吸附于细胞表面；补体参与引起细胞溶解或损伤；巨噬 细胞吞噬杀伤靶细胞；NK细胞通过ADCC效应杀伤靶细胞 [BHDWG4*4]Ⅲ型[]IgG、IgM或IgA、补体、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、 血小板[]中等大小的IC沉积于血管壁基底膜或其他组织间隙；激活补体，吸引中性 粒细胞，释放溶酶体酶，引起炎症反应；血小板凝聚，微血栓形成，导致局部缺血、瘀血和 出血 [BHDWG3*4]Ⅳ型[]T细胞、TNF、IFN、IL2等[]抗原使T细胞致 敏；致敏T细胞再次与抗原物质相遇,直接杀伤靶细胞或产生各种淋巴因子，引起炎症反应 [HJ][BG)F] [HT] 相关帮助 需要相关抗体试剂的可以访问Fantibody全球抗体搜索引擎 fantibody全球抗体搜索引擎是一个供公共检索的抗体数据库，其抗体信息数据来源于全球范围的研究机构与商业公司。该引擎由商品化抗体数据库与抗体应用评价数据库两部分组成，以帮助研究者更高效的寻找并评估该抗体的性能。全球抗体搜索引擎是继基因与蛋白数据库之后更为复杂的应用型检索平台，网址：http://www.fantibody.com 需要相关的实验室仪器设备、生物试剂、医疗器械、制药设备、医药原料、体外诊断试剂及耗材与技术服务信息的，可以访问探生网进行咨询，期待您的加入：http://www.biomean.com