普拉格雷的合成

·244· 中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2009，40(4) 普拉格雷的合成 孙志国1，侯建1，邹强1，王国平件，张越2 (1．上海医药工业研究院，上海200437；2．河北科技大学，河北石家庄050018) 摘要：邻氟溴苄与环丙基氰经格氏反应得环丙基．2．氟苄基酮，用NBS溴化得q．环丙羰基．2．氟苄溴，于碱存在下与2- 氧代·2，4，5，6，7，7a．六氢噻吩并[3，2．c]吡啶盐酸盐发生亲核取代，再经乙酰化反应得到抗血小板药普拉格雷，总收率约 26％。 关键词：普拉格雷；抗血小板药；合成 中圈分类号：R973+．2文献标志码：A 文章编号：1001-8255(2009)04—0244-03 SynthesisofPrasugrel SUNZhi．gu01，HOUJianl，ZOUQian91，WANGGuo-ping件，ZHANGYue2 (J．ShanghaiInstituteofPharmaceuticalIndustry,Shanghai200437；2．HebeiUniversityofScience＆Technology,Shijiazhuang050018) ABSTRACT：ThereactionoftheGrignardreagentpreparedfrom2-fluorobenzylbromideandMginetherwith eyclopropylcyanidegavecyclopropyl-2-fluorobenzylkotone，whichwasbrominatedwithNBSinCHCl3toyield the0L·cyclopropylearbonyl-2-fluorobenzylbromide．Thecondensationwith2-oxo·2，4，5，6，7，7a—hexahydrothieno[3,2一 clpyridinehydrochlorideinthepresenceoforganicbaseandthenacetylationtogiveprasugrelwithanoverallyieldof 26％． KeyWords：prasugrel；antiplateletdrug；synthesis 普拉格雷(prasugrel，1)，化学名为2-乙酰氧 基一5一(0【一环丙羰基．2．氟苄基)-4，5，6，7．四氢噻吩并 [3，2一c]吡啶，是日本Sankyo公司和美国EliLilly 公司共同开发的口服抗血小板药物，应用于治疗动 脉粥样硬化和急性冠状动脉综合征，目前己获得美 国FDA的优先审批权，并于2009年2月23日获 欧盟批准上市。IⅡ期临床结果表明1与目前畅销的 抗血小板药氯吡格雷(clopidogrel)相比，其抑制血 小板聚集的能力更强、更有效⋯。 本研究参考相关文献12,3]制得1，并进行了工 艺改进(图1)。以邻氟溴苄(6)为原料，经格氏 反应制得环丙基-2．氟苄基酮(7)，用NBS代替毒 性较大的溴素溴化7得到a．环丙羰基．2．氟苄溴 收稿日期：2009-02．24 作者简介：孙志国(1981一)，男．硕士研究生，专业方向：药物化学． 通信联系人：王国平(1966-)，男，研究员，从事药物研究。 Tel：021-55514600x40l E-maihwgp_66@yahoo．C0111．cn (8)，以Ⅳ，Ⅳ-二异丙基乙胺代替文献b1中的碳酸 钾作缚酸剂，于乙腈中与2-氧代-2，4，5，6，7，7a一六 氢噻吩并[3，2．c]吡啶盐酸盐(5)反应，生成5-(a- 环丙羰基．2．氟苄基)-2．氧-2，4，5，6，7，7a一六氢噻吩 并[3,2．c]吡啶(9)，收率45％(文献口’：30％)。 9再经乙酸酐乙酰化得1。制备5时，文献晗。用 4，5，6，7．四氢噻吩并[3，2．c]吡啶盐酸盐(2)经保护 后，与正丁基锂、硼酸三丁酯反应并氧化得2-氧 代．Ⅳ-三苯甲基．2，4，5，6，7，7a．六氢噻吩并[3，2一c] 吡啶(4)，最后与98％甲酸反应脱保护得到。重复 此操作时发现结晶困难，且达不到文献报道的收 率(81％)。本研究用浓盐酸代替98％甲酸脱保护， 蒸除溶剂即得5，操作方便，收率提高至97％。改 进后的工艺总收率为26％(以2计)·。 实验部分 环丙基．2．氟苄基酮(7) 镁屑(2．64g，0．11t001)和少量碘加至乙醚 万方数据 中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2009，40(4) 6 Br Mg／Et20 NH。Hcl 2 ．．C(C6H5)3CI．,． NEt3 9 7 NBS／CHCl3 5 NaH／Ac20 ·_----·-------___’● DMFH3C 8 (1)加BuLi (2)硼酸三丁酯 (3)H202 8 N,N-一--异丙基乙胺 图1 1的合成路线 (120mD中，氮气保护下于20～25℃加入6(3．2g， 0．017t001)，搅拌，反应引发后于30～35℃再滴 加6(15．7g，0．083m01)，1h内滴毕，同温搅拌 反应3h。于20～25℃向反应液中滴加环丙基氰 (7．37g，0．11t001)，30min内滴完，同温搅拌2h， 倾至冷的lO％盐酸(50m1)中，搅拌15min，用乙 酸乙酯(50mix3)萃取，合并有机相，依次用饱和 碳酸氢钠溶液(100m1)和水(100mix2)洗涤，无 水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余 物继续减压蒸馏，收集69～71℃／266．6Pa馏分， 得无色液体7(13．2g，74％)(文献b]：70％)。 1HNMR(CDCl3)6：7．02～7．24(m，4H)，3．85(S，2H)， 1．96～2．00(m，1H)，1．03～1．06(m，2H)，0．83～ O．88(m，2H)。MS．ESI(m／z)：201[M+Na]+。 甜环丙羰基．2．氟苄溴(8) 依次将7(35．6g，0．2m01)、氯仿(100m1)、 NBS(39．1g，0．22m01)和过氧化苯甲酰(0．48g， 0．002t001)加至三颈瓶中，加热回流反应8h，冷 l ·245· 却至室温。过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物继续 减压蒸馏，收集100～103℃／266．6Pa馏分，得 淡黄色液体8(38．4g，75％)(文献¨1：70％)。 1HNMR(CDCl，)6：7．14～7．51(m，4H)，5．93(S，1H)， 2．11～2．17(m，1H)，1．14～1．25(m，2H)，1．03～ 1．14(m。2H)。MS．ESI(m／z)：257[M+H]+。 Ⅳ-三苯甲基．4，5，6，7．四氢噻吩并[3,2-c]吡啶 (3) 4，5，6，7．四氢噻吩并[3，2．c]吡啶盐酸盐(70．2g， 0．4m01)溶于二氯甲烷(250m1)中，加入三乙胺 (116．8ml，0．84t001)，搅拌15rain，室温搅拌下 滴加三苯基氯甲烷(117．0g，O．42m01)的二氯甲烷 (200m1)溶液，2h内滴完。同温搅拌8h，反应 液倒入水(500m1)中，分离有机相，用饱和盐水 (300m1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减 压蒸除溶剂，剩余物用冷乙醇(100m1)洗涤，得 白色固体3(147．8g，97％)，mp96～97℃(文 献晗]：收率96％，mp95℃)。1HNMR(CDCl3)6： 万方数据 ·246· 中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2009，40(4) 7．15～7．57(m，15H)，7．03～7．04(d，IH)，6．64～ 6．66(d，1H)，3．43(S，2H)，2．98～3．00(m，2H)，2．62(s， 2H)。 2．氧代．Ⅳ-三苯甲基．2,4，5，6，7，7a-六氢噻吩并 [3，2-c]吡啶(4) 3(19．0g，0．05m01)溶于无水THF(50m1)中， 0℃搅拌下滴加正丁基锂(30ml，0．075t001)，搅 拌2h，冷却至一10℃，滴加硼酸三丁酯(20．5ml， 0．075m01)和THF(50m1)的混合物，同温反应lh。 冷却至-20℃，滴加30％双氧水(3．1ml，0．1t001)， 室温搅拌12h，加入水后用乙酸乙酯(50mlx3) 萃取，合并有机相，用水(50mlx3)洗涤，无水 硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物 用异丙醚(20m1)重结晶，得白色固体4(14．6g， 74．0％)，mp211～212℃(文献口]：收率64％， mp210℃)。1HNMR(CDCl3)6：7．16～7．46(m， 15H)，6．06(S，1H)，4．10～4．13(m，lH)，3．94～ 3．99(m，1H)，3．3(d，IH)，1．65～2．40(m，4H)。MS- ESI(m／z)：398[M+H]+。 2一氧代-2,4，5，6，7，7a．六氢噻吩并[3，2-c]吡啶 盐酸盐(5) 4(30．56g，0．077m01)溶于甲醇(80mr)中， 加热到40℃，加浓盐酸(5m1)调至pH3，同 温搅拌3h。减压蒸除溶剂，剩余物中加入乙酸 乙酯(110m1)，过滤，得5(14．49，97％)，mp 212～213℃(文献口]：收率81％，mp210℃)。 1HNMR(CDCl3+DMSO-哦)6：6．35(s，1H)，4．47～ 4．6l(m，1H)，4．36(d，lH)，3．99(d，lH)，3．30～ 3．51(m，2H)，2．56～2．62(m，2H)，2．03～2．14(m， 1H)。MS．ESI锄／z)：156[M+H]+。 5-(甜环丙羰基-2-氟苄基)一2·氧一2，4，5，6，7，7a_ 六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(9) 氮气保护下将5(19．1g，0．1m01)溶于乙腈 (60m1)中，加入Ⅳ，Ⅳ|二异丙基乙胺(27．1g， 0．21t001)，40℃搅拌下滴加8(28．1g，0．11t001)， 同温搅拌8h，倾至水(50m1)中，用乙酸乙酯 (50mlx3)萃取，合并有机相，用饱和盐水(80mlx4) 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂， 剩余物经柱色谱分离，得淡黄色油状物9(13．2g， 45％)(文献D】：30％)。1瑚心，IR(CDCl3)6：7．10～ 7．45(m，4H)，6．01(d，户8．4Hz，1H)，4．85(d，．／--9．6 Hz，1H)，3．89～3．97(m，1H)，3．07～3．12(m，1H)， 2。88(d。IH)，2．5l～2．57(m，1H)，2．31～2．36(m， 2H)。2．10～2．12(m，IH)，1．85～1．94(m，1H)， 1．03～1．05(m，2H)，O．83～0．89(m，2H)。MS— ESI(m／Z)：332[M+H]+。 普拉格雷(1) 9(3．3lg，O．01m01)溶于DMF(20m1)和乙 酸酐(1．13m1，O．012t001)的混合物中，0℃搅拌 下加入氢化钠(O．44g，0．011t001)，室温搅拌1h。 反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯(30mix3)萃取， 合并有机相，用饱和盐水洗涤(50mix4)，无水硫 酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物用乙 醚(5m1)研磨后结晶，得类白色固体1(3．2g， 85％)，mp120～122℃(文献b】：收率65％， mp120～121．5℃)。1HNMR(CDCl3)6：7．08～ 7．49(m，4H)，6．25(S，1H)，4．81(S，lH)，3．46～ 3．57(m，2H)，2．75～2．90(m，4H)，2．28～2．29(m， lH)，2．27(s，3H)，1．OO～1．05(m，2H)，0．81～ 0．86(m。2H)。MS．ESI(m／z)：374[M+脚+。 参考文献： [1】 Jakubowski·JA，WintersKJ，NagammmH'eta1．Prasugrel： anovelthienopyridineantiplateletagent．Areviewof preclinicalandclinicalstudiesandthemechanisticbasisfor itsdistinctantiplateletprofile[J]．CardiovascularDrugRev, 2007，2s(4)：357—374． [2] AlainB，DanielF，Jean·PierreM，eta1．Derivativesof alpha．(2．OXO．2，4，5，6，7，7a—hexahydrothieno[3，2-c]一5· pyridyl)phenylaceticacid，andtheiruseasplateletand thromboticaggregationinhibitiors：US，4740510[P]． 1988．04．26．(CA1986，107：89900) [3]HiroyukiK，FumitoshiA，AtsuhiroS，eta1．Tetrahy— drothienopyridinederivatives，furoandpyrroloanalogs thereofandtheirpreparationandILlSforinhibitingblood plateletaggregation：EP,0542411[P]．1993-05·19．(CA 1993，120：8583) 万方数据 普拉格雷的合成 作者： 孙志国， 侯建， 邹强， 王国平， 张越， SUN Zhi-guo， HOU Jian， ZOU Qiang， WANG Guo-ping， ZHANG Yue 作者单位： 孙志国,侯建,邹强,王国平,SUN Zhi-guo,HOU Jian,ZOU Qiang,WANG Guo-ping(上海医药工 业研究院,上海,200437)， 张越,ZHANG Yue(河北科技大学,河北石家庄,050018) 刊名： 中国医药工业杂志 英文刊名： CHINESE JOURNAL OF PHARMACEUTICALS 年，卷(期)： 2009,40(4) 被引用次数： 3次 参考文献(3条) 1.Hiroyuki K;Fumitoshi A;Atsuhiro S Tetrahydrothienopyridine derivatives,furo and pyrrolo analogs thereof and their preparation and uses for inhibiting blood platelet aggregation 1993 2.Alain B;Daniel F;Jean-Pierre M Derivatives of alpha-(2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno[3,2-c]-5- pyridyl) phenyl acetic acid,and their use as platelet and thrombotic aggregation inhibitiors 1988 3.Jakubowski JA;Winters KJ;Naganuma H Prasugrel:a novel thienopyridine antiplatelet agent.A review of preclinical and clinical studies and the mechanistic basis for its distinct antiplatelet profile 2007(04) 引证文献(3条) 1.朱杭杭.李文泽.韦亚兵 一锅法合成普拉格雷[期刊 论文 政研论文下载论文大学下载论文大学下载关于长拳的论文浙大论文封面下载 ]-南京工业大学学报（自然科学版） 2010(5) 2.高传夫.刘昉.张瑗.于东霞 药物合成反应中四氯化碳的应用及替换研究进展[期刊论文]-化学试剂 2010(4) 3.李素义.梁艳霞.陈国华 盐酸普拉格雷合成路线图解[期刊论文]-中国医药工业杂志 2010(11) 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zgyygy200904002.aspx