脂降宁片制备工艺和质量标准的研究

脂降宁片制备工艺和质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 研究 徐广棚 盐城恒盛化工有限公司 22455 摘 要 目的：研究脂降宁片制备工艺及质量标准。方法：葛根粉碎成粗粉，加乙醇加热回流提取，取其滤液。其余何首乌等五味加水煎煮，滤液与上述葛根提取液合并，浓缩至稠膏状，减压干燥，与氯贝酸铝分别粉碎过筛，混匀，制成颗粒，干燥，加入维生素Ｃ，混匀，压片，包糖衣。通过鉴别、检查、含量测定来进行质量标准研究。结果:按此工艺制得的片剂，质量符合标准要求。葛根素含量在0.0618-0.5562ug范围内呈良好的线性关系。平均加样回收率为99.3%，RSD为0.52%(n=5)。结论：脂降宁片的处方合理，制备工艺可行，质量控制方法专属性强，简便，准确，可作为脂降宁的质量控制标准。 关键词：脂降宁片，制备工艺，质量标准，葛根素 Abstract Objective: introduce zhijiangning slice production process and study its quality standards. Methods: puerarin shattered into thick powder, ethanol refluxing extraction heating, take the filtrate. The tastes of multiflower knotweed etc, water decocting, filtrate and the puerarin extract merger, concentrated till cream, decompression and dry , as well as aluminum chloride acid, blending, crushing sifted , respectively, made into granular, dry, add vitamin C, blending, pressure, sugar-coated accordingly. Through the inspection, identification and content determination to conduct quality standards. Result : This product is a tablet, meet the standards. Puerarin content in the range of 0.0618-0.5562ug good linear relationship. The average recovery was 99.3%, RSD was 0.52% (n = 5) Conclusion: Zhijiangning prescription tablet reasonable, practical preparation, quality control methods are sensitive, simple, accurate, and can be used as lipid lowering Ning's quality control standards. Key word: Zhijiangning , Preparation, Quality standards, Puerarin 脂降宁是中药成方制剂，具有行气散瘀，活血通经，益精血，降血脂。主要用于治疗胸痹心痛，眩晕耳鸣，肢体麻木，高脂血症或合并高血压，冠心病，动脉硬化等的高脂血症。临床应用效果很好，能够有效的降低血压，血脂。目前市场上脂降宁有颗粒剂，胶囊剂等剂型，片剂的生产和使用较少。脂降宁片剂比普通的剂型具有更多的优点：起效快，生物利用度高，避免胃肠反应和肝首过效应。本文，将从制备和剂型上加以研究，通过特殊的提取工艺，选用相应的辅料，制成有良好疗效的片剂。通过查找相关文献和实验，对脂降宁片剂的质量控制标准进行研究。 1仪器与试剂 1.1仪器： GFFJ-8微粉碎机组（江阴瑰宝实业总公司）；WK-60型颗粒机(江苏泰兴制药机械二厂)；ZP-7A型旋转式压片机(上海天驹制药有限公司)；DHG-9140A型电热恒温减压干燥箱(上海圣欣科学仪器有限公司)；硅胶G，青岛海洋化工有限公司；日本岛津20-AT型高效液相色谱仪；1/10万梅特勒AE163型电子分析天平。 1.2 试剂和材料：乙醇为食品级，连云港云港酒精有限公司；微晶纤维素（MCC，淮南山河药用辅料有限公司）；低取代羟丙基纤维素(LHPC，营口长城制药厂)；羧甲基淀粉钠(CMSNa，湖州展望化学药业有限公司)；微粉硅胶(上海嘉辰化工有限公司)；聚乙烯吡咯烷酮（PVP，湖州展望化学药业有限公司）。甲醇为色谱纯，美国天地（TEDIA）公司；水为超纯水；葛根素对照品（天津药品生物制品检定所提供，批号：1063-200508，供含量测定用。其余试剂均为分析纯。脂降宁片为自己小试生产，编号为20100701，20100702，20100703。 2 制备工艺研究 2.1. 处方设计 在祖国的中药药材库内，有很多种中药都对降压和降血脂，有一定的治疗功效。本文从中选取对降血脂有很好疗效的葛根、山楂、制何首乌、丹参、决明子和瓜蒌做为原料，选用对制剂成型和吸收有良好作用的辅料。采用特殊的提取工艺，运用湿法制颗粒，制得符合医疗要求的制剂。 2.1.1处方[1] 山楂300g 制何首乌430g 丹参430g 葛根 177g 瓜蒌 517g 决明子430 g 氯贝酸铝50g 维生素Ｃ 10g 2.1.2 方解 葛根[2] ，为豆科植物野葛 Pueraria lobata （Willd．）Ohwi 或甘葛藤Pueraria thomsonii Benth.的干燥根。现代医学研究表明：葛根中的异黄酮类化合物葛根素对高 血压、高血脂、高血糖和心脑血管疾病有一定疗效。 山楂[3]，为蔷薇科,苹果亚科植物山里红或山楂的干燥成熟果实。其具有扩张血管、强心、增加冠脉血流量、改善心脏活力、兴奋中枢神经系统、降低血压和胆固醇、软化血管和防治动脉硬化。 制何首乌，其水提物可明显血清高密度脂蛋白胆固醇含量，降低TC水平，结合HDL-C/TC比值显著升高，提示何首乌可提高机体运转和清除胆固醇的能力，降低血脂水平，延缓动脉粥样硬化的发展。 丹参，本品为双子叶植物唇形科 Labiatae 丹参 Salvia miltiorrhiza Bge. 的干燥根及根茎。其能使主动脉粥样斑块形成面积明显减少，血清总胆固醇、甘油三酯、均有一定程度的降低。 瓜蒌，多年生攀缘型草本植物。对高血压、高血脂、高胆固醇有辅助疗效。 决明子[4]，豆科一年生草本植物决明或小决明的干燥成熟种子。含有大黄素葡萄糖甙、大黄素蒽酮、大黄素甲醚，其具有降低血清胆固醇、强心作用、降低血压的作用和降低血清胆固醇和三酸甘油脂的作用。 2.2. 制备工艺设计 本品为中药半浸膏片剂，提取方法的选择根据处方中有效成分的性质选用乙醇对其进行提取，查阅药典可知，选用80%的乙醇提取更有效，提取更完全。提取方法为：取药材，粉碎，加80%的乙醇，煎煮提取，过滤，取滤液，回收乙醇至无醇味，得有效成分。将滤液浓缩至浸膏，加维生素C，混合，压片。 2.3 辅料的设计 2.3.1填充剂的选择因为本品种中药提取物黏性较大，崩解慢，而以微晶纤维素为填充剂，各种指标完全符合片剂的要求，故选择微晶纤维素为填充剂。 2.3.2.崩解剂的选择羧甲基淀粉钠（溶胀性强，具有优良的崩解作用，故选择羧甲基淀粉钠为崩解剂。 2.3.3黏合剂的选择聚乙烯吡咯烷酮具有亲水性，易湿润、渗入，片剂易崩解，也有利于药物的溶出，故选5%聚乙烯吡咯烷酮的70%乙醇溶液作为黏合剂。 2.3.4助流剂的选择微粉硅胶在制粒压片中有利于改善颗粒的流动性，同时硅胶表面的硅醇基吸附药物后能显著提高难溶药物的崩解和溶出速率。 2.4 制备工艺 将葛根粉碎成粗粉，过二号筛，加5倍量乙醇加热回流提取两次，每次4小时，合并提取液，滤过，滤液备用；山楂、丹参、瓜蒌、何首乌和决明子加水煎煮三次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至生药量之比为1:1，放冷，加入乙醇使其含醇量达70％，搅匀，放置48小时，滤过，滤液与上述葛根提取液合并，回收乙醇，浓缩至稠膏状，减压干燥，所得干浸膏与氯贝酸铝分别粉碎过筛，加糊精35g，微晶纤维素8g ，5%聚乙烯吡咯烷酮的70%乙醇35g，混匀，制成颗粒，干燥，加羧甲基纤维素钠25g，微粉硅胶3g，将维生素Ｃ粉碎成细粉，加入10g，混匀，压制成1000片，包糖衣，即得。本品为糖衣片，除去糖衣后显棕色，并带有均匀的白色小点；气微，味微酸。 3、质量标准研究 3.1. 鉴别 3.1.1薄层色谱法 取本品15片，除去糖衣，研细，加甲醇100ml，置水浴加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，再加盐酸2ml，置水浴上加热30分钟立即冷却，用乙醚30ml分2次提取，合并乙醚提取液，蒸干，残渣加0.5ml氯仿使溶解，作为供试品溶液。另取何首乌对照药材1g，同法制成对照药材溶液；再取大黄素对照品加氯仿制成每1ml含0.5mg的溶液，作为供试品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各5μl，分别点于同一用0.5％氢氧化纳溶液制备的硅胶Ｇ薄层板上，以甲苯－醋酸乙酯－甲酸(15:2:1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，分别在与对照药材和对照品色谱相应的位置上，显相同橙色荧光斑点；置氨气中熏后，斑点变为红色。 3.1.2显色试验 取本品3片，除去糖衣，研细，加水10ml浸泡半小时，滤过，滤液分置两支 试管中，一管中加硝酸银试液0.5ml，摇匀，溶液渐变为棕褐色；另一管中加二氯靛酚钠试液1～2滴，试液的颜色即消失。 3.1.3铝盐鉴别反应 取本品的细粉适量（约相当于氯贝酸铝0.1g），置坩埚中，炭化后，在450℃灼烧1小时，放冷，加稀盐酸15ml，煮沸，放冷，滤过，滤液显铝盐的鉴别反应,生成氢氧化铝沉淀。 3.2. 检查 3.2.1外观 从20100701中抽取100片，平铺于白底板上，置于75W光源下60cm处，在距离片剂30cm处以肉眼观察30s，结果应符合：完整光洁；色泽均匀；杂色点0.15-0.18mm应＜5%，麻面＜5%，并不得有严重花斑及特殊异物。 3.2.2片重差异 在包衣前，取本品20片，精密称定总重量，求得平均片重，再分别精密称定各片重量，测定重量差异。结果如表1 表1 3批样品重量差异测定结果（n=3） 编号 平均重量 重量差异% 20100701 0.3108 0.25 20100702 0.3098 0.06 20100703 0.3106 0.19 3.2.3崩解时限[5] 参照《中国药典》 2005版一部附录崩解时限检查法，对本品进行崩解时限测定，结果如表2 表2 3批样品崩解时限测定结果(n=3) 编号 崩解时限（min） 20100701 45 20100702 43 20100703 42 3.3 含量测定 3.3.1 贝酸铝含量测定[1] 样品为脂降宁片为小试生产，编号为20100701，20100702，20100703。 取本品20片，精密称定，研细，精密称定取适量（约相当于氯贝酸铝0.1g），置坩埚中，炭化后，置450℃灼烧2小时，放冷，加稀盐酸15ml，煮沸2分钟，放冷，滤过，残渣用水洗涤，合并滤液与洗液，滴加氨试液中和至恰析出沉淀，再滴加稀盐酸至沉淀恰溶解，加醋酸－醋酸铵缓冲液(ｐＨ6.0)10ml，精密加乙二脘四醋酸二钠液(0.05mol／L)25ml，煮沸5分钟，放冷至室温，加二甲酚橙指示液1ml，用锌(0.05mol／L)滴定至溶液由黄色转变为红色，即得。每1ml的乙二脘四醋酸二钠液(0.05mol／L)相当于23.56mg的Ｃ20Ｈ21ＡＩＣＩ2Ｏ7。本品含贝酸铝（Ｃ20Ｈ21ＡＩＣＩ2Ｏ7）应为标示量的90.2～110.0％。 结果见表3 表3 3批样品贝酸铝含量测定结果(n=3) 编号 贝酸铝含量/% RSD/% 20100701 98.31 0.10 20100702 98.02 0.18 20100703 98.59 0.17 3.3.2 葛根素含量测定[6] 3.3.2.1 色谱条件 色谱柱为大连依利特柱 Hypersil ODS 5um (4.6mm*250mm)：流动相:甲醇：水=24：76 ； 流速：1.0ml/min ；检测波长：250nm 3.3.2.2对照品溶液的制备 精密称取葛根素对照品10mg，置25ml容量瓶中，加30%乙醇溶解并稀释定容至刻度，摇匀：精密量取2ml，置50ml容量瓶中，加30%乙醇稀释至刻度，摇匀，即得（每1ml中含葛根素16ug）。 3.3.2.3供试品溶液的制备 取本品20片，精密称定，研细，取粉末0.3g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70%甲醇50ml，称定重量，超声波处理30min，放冷，再称定重量，用70%甲醇补足重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。 3.3.2.4 阴性溶液的制备 照处方比例及工艺，自行制备不含葛根的阴性样品，按“供试品溶液制备”方法制备。 3.3.2.5线性关系考察 精密吸取葛根素对照品适量，加流动相制成每1mL含15.9µg的溶液，分别精密吸取2，6，10，14，18µL测定，以对照品进样量为横坐标，以峰面积为纵坐标计算回归方程，结果表明葛根素在0.031-132862ug范围内呈良好的线性关系。回归方程为;Y= 5682871X-171 (r =0.9999)，色谱图见图1。 3.3.2.6稳定性试验 取同一供试品溶液（编号20100701），在室温条件下分别放置0，5，8，12，15h后进样测定，结果葛根素峰面积RSD为0.31%表明供试品在15h内稳定。 3.3.2.7 精密度试验 精密吸取供试品溶液，连续进样5次，测定葛根素峰面积。结果葛根素峰面积RSD为0.152% 3.3.2.8重复性试验 同一供试品（编号20100701）粉末5份，每份约0.3g依正文方法独立测定，平均含量为3.6906mg/g，RSD为0.67%。 3.3.2.9加样回收试验 取已知含量的供试品（含量为3.6906mg/g），研细，称取5份，每份约0.15g，精密称定，精密加入对照品溶液（0.396mg/g）1ml，依法测定，计算回收率，结果见表4 表4 葛根素加样回收率试验结果（n=5） 样品量/g 样品中含量/mg 加入量/mg 测得量/mg 回收率/% 平均回收率/% RSD/% 0.1524 0.5626 0.3976 0.9565 99.06 99.3 0.52 0.1524 0.5626 0.3976 0.9544 98.55 0.1518 0.5604 0.3976 0.9567 99.67 0.1400 0.5168 0.3976 0.9115 99.27 0.1402 0.5175 0.3976 0.9145 99.85 3.3.2.10样品含量测定 依正文方法测定3批样品，结果见表5 表5 3批样品葛根素含量测定结果(n=3) 编号 葛根素含量/mg/片 RSD/% 20100701 0.9229 0.68 20100702 0.9486 0.52 20100703 0.9555 0.55 4、讨论 4.1 关于脂降宁片的制备方法 4.1.1 提取工艺 经过精心挑选，选出对高血压、高血脂、高胆固醇等具有良好疗效的山楂、葛根、决明子和制何首乌等八味，做为处方。可以有效治疗“三高”病症。通过用40%乙醇，60%乙醇，80%乙醇三种溶剂，进行提取，发现只有80%的乙醇提取效果最佳，所以本文选用80%乙醇作为溶媒，进行提取。药物煎煮时间，采用了2小时，4小时和6小时，发现4小时与6小时相比提取的滤液差不多，为了节约成本和时间，采用4小时。 4.1.2 辅料设计 药物辅料中填充剂，通常采用糊精，但本文中药物的浸膏，黏性比较大，所以选用微晶纤维素作为填充剂。崩解剂方面，普通选用淀粉，但淀粉的崩解性不是很好，所以 选用羧甲基淀粉钠作为崩解剂。黏合剂通常用淀粉浆，但不利于制颗粒和压片，所以选用5%聚乙烯吡咯烷酮的70%乙醇作为黏合剂。助流剂通常采用硬脂酸镁，但其不利于崩解和溶出，所以采用微粉硅胶作为助流剂。 4.2关于葛根素含量的测定 分别采用甲醇，70%甲醇，30%乙醇等溶媒进行超声及回流等不同方法对样品进行提 取，以筛选适合的提取 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ，结果以用70%甲醇超声提取30min效果最好，方法简便， 可靠。分别采用不同型号的柱进行柱适用性考查，结果显示，本方法柱适用性广，易操 作。 参 考 文 献 [1] 中药成方制剂第七册书页号：Z7-149.卫生部颁药品标准 [2] 陈泽宇.葛根的研究现状.思茅师范高等专科学校学报.2002.3.105-107 [3] 刁迪琴.山楂化学成分及药理作用浅析.中华中医药学刊（J）2002.09.158-158 [4] 李军.中药决明子的功用.实用中医内科杂志.2005.19.5.467-468 [5] 中国药典2005年版一部（S）.国家药典委员会.2005 [6] 李文玉 李虎将. 脂降宁片中葛根素，维生素C的含量测定 中成药（J）. 2008.4.30.4 致谢 经过几个月的努力毕业论文终于得以完成，在此我要向所有帮助过我的老师、同学表示由衷的感谢，谢谢你们的关心、支持与帮助。 首先要感谢我的指导老师张媛老师，虽然毕业论文内容繁多，但是张老师从百忙之中抽空对我悉心指导，对论文仔细阅读，提出很多宝贵的修改 意见 文理分科指导河道管理范围浙江建筑工程概算定额教材专家评审意见党员教师互相批评意见 ，及时反馈信息，帮助我顺利完成毕业论文。同时，张老师渊博的学识踏实的治学风格和认真负责的精神让我受益匪浅，也让我非常的感动，在此我要说一声，老师，您辛苦了！ 最后还要感谢给予我大量帮助的同学们，没有你们，也不会有我今天的成果。谢谢你们！ - 9 -