免疫耐受和自身免疫病－2012-12-5

null 免疫耐受与自身免疫性疾病 Immunological Tolerance and Autoimmune Diseases（教材p151-160，p189-197）null免疫系统能够区分“自我”与“非我”；对自身抗原处于免疫耐受状态 如不耐受，则发生自身免疫甚至自身免疫病。 Immunological ToleranceImmune responseNegativePositive免疫耐受 Immunological tolerance免疫耐受 Immunological tolerance免疫活性细胞(T, B)接触抗原性物质时所 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现的一种特异性的无应答状态。 诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原（tolerogen)null免疫耐受：对特定抗原的免疫不应答状态， 有抗原特异性； 免疫抑制：外因作用下，对抗原的普遍无反 应状态，无抗原特异性； 免疫缺陷：免疫功能障碍，对外来抗原低反 应或无反应，无抗原特异性。 几个概念一、免疫耐受的分类一、免疫耐受的分类形成时期中枢免疫耐受 （Central tolerance）外周免疫耐受 （Peripheral tolerance） 是指在胚胎期及出生后T与B细胞发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。 是指成熟的T及B细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答，而显示免疫耐受。（一）免疫耐受的研究历史（一）免疫耐受的研究历史 1945年，0wen等人观察到异卵双生小牛（遗传基因不 同）胚胎期形成的耐受； 1953年，Medawar等，人工诱导耐受(图)； 1964年，Mithison, 诱导出成年鼠免疫耐受。 牛血清白蛋白（BSA,各种剂量反复注射）成年小鼠 BSA+弗氏完全佐剂不产生针对BSA的抗体。 胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受Owen（USA）的观察 1945年首先报道了在 胚胎期接触同种异型Ag 所致的免疫耐受现象null异卵双生的牛天然免疫耐受ABMedawar的实验验证（人工诱导的免疫耐受）Medawar的实验验证（人工诱导的免疫耐受）验证Owen的观察，揭示当免疫细胞处于发育阶段，人工可诱导其对非己抗原产生耐受。Peter Medawar 1915-1987 Nobel Prize 1960 (Burnet&Medawar)（二）免疫耐受的特点耐受是特异性的，是由于抗原特异性淋巴细胞被排斥、灭活或抑制。 未成熟淋巴细胞比成熟淋巴细胞容易诱导耐受。 耐受的维持需要耐受原的持续存在，并与未成熟的淋巴细胞相互作用。 在有利于诱导耐受的条件下，成熟淋巴细胞对外来抗原也可诱导耐受。（二）免疫耐受的特点（三）免疫耐受形成的条件1. 抗原方面 抗原的剂量 高剂量抗原引起的耐受称高带耐受 低剂量抗原引起的耐受称低带耐受（三）免疫耐受形成的条件null 诱导T细胞耐受所需抗原量小、发生快、持续时间久 诱导B细胞耐受所需抗原量大、发生慢、持续时间短 null抗原的性状 小分子、可溶性、非聚合单体物质常为耐受原 抗原进入机体的途径 容易诱导耐受的顺序：静脉>腹腔>皮下 口服抗原引起耐受分离现象 抗原决定簇的特点 表位特点：有些决定基易诱导耐受 如鸡卵溶菌酶：去除N端的3个氨基酸后即不再能 诱导H-2b小鼠致免疫耐受 抗原变异：变异产生的相似抗原可致耐受null二. 机体方面 机体的发育程度 耐受的诱导在胚胎期最易，新生期次之，成年最难 动物的种属和品系 大鼠和小鼠对诱导免疫耐受较敏感 免疫抑制 措施 《全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观软件质量保证措施下载工地伤害及预防措施下载关于贯彻落实的具体措施 的影响 全身淋巴组织照射 免疫抑制剂null(一）中枢免疫耐受（Central tolerance)： 指T和B淋巴细胞在中枢免疫器官（胸腺和骨髓）发育过程中，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。二、免疫耐受的机制 (Mechanism of Immunological Tolerance)nullT细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育 进行阴性选择自身免疫耐受表达自身抗原特异性受体的T以及B细胞凋亡 克隆清除胚胎期进入机体的外来抗原可以在宿主体内诱导淋巴细胞的 中枢免疫耐受nullnull（二）外周免疫耐受（Peripheral tolerance): 指在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。 T细胞的外周免疫耐受 B细胞的外周免疫耐受 外周免疫耐受的机制外周免疫耐受的机制1、克隆失能（ clonal anergy) ：免疫无能， 活性封闭 T，B细胞缺乏第二活 化信号，不能有效活化，不能对相应的特异性抗原或MHC/抗原肽复合物产生正免疫应答。 T细胞外周免疫耐受的机制T细胞外周免疫耐受的机制No IL-2上皮细胞nullTh细胞控制的B细胞耐受 对自身抗原耐受的T细胞不能辅助自身应答的B细胞发生免疫应答。2、克隆清除和免疫忽视 （clonal clearness and immunological ignorance) 2、克隆清除和免疫忽视 （clonal clearness and immunological ignorance) 低亲和力克隆低Ag浓度激活初始T细胞诱导克隆清除或无能自身应答性淋巴细胞克隆与相应自身Ag并存，不致自身免疫病的状态。不足以“隐蔽抗原”（如甲状腺球蛋白、髓磷脂碱性蛋白、晶体、精子等） 不与免疫细胞接触  逃避免疫系统作用。3．活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death, AICD）导致的耐受3．活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death, AICD）导致的耐受FAS (CD95)和 FASL（CD178） Fas在多种组织中普遍存在 FasL主要表达于活化T细胞和NK细胞 T细胞表面也表达有Fas，活化的Tc表达FasL，也可杀死自身或相邻表达Fas的T细胞，这一过程对免疫应答的负调节或维持自身耐受是重要的。Fas/FasL途径介导的激活诱导的细胞死亡是维持外周T细胞耐受的主要机制！nullnull4．免疫调节细胞所致的耐受 调节性T细胞  分泌TGF-β、IL-10、IL-4等抑制性细胞因子  抑制Th和CTL、B淋巴细胞的免疫应答。 举例： 淋巴细胞（CD25＋CD4＋ T细胞，免疫耐受小鼠） 转输给正常小鼠  引起对相同抗原（同耐受小鼠）的耐受。 null调节性T细胞(regulatory T cell) 以及抗体独特型免疫调节网络null5. 免疫豁免（免疫隔离部位）：生理屏障抑制Th1（组织分泌TGF-β、IL-4、IL-10和表达FasL）如脑、眼前房、睾丸、胎盘PD-1的负调控null交感性眼炎null6、信号转导负调控： 负调控分子表达不足或缺陷，破坏免疫耐受，致自身免疫病：Lyn、PTEN，CTLA-4、PD-1缺陷 7、细胞因子的作用 BAFF null建立免疫耐受：自身免疫病、器官移植 打破免疫耐受：肿瘤、病毒感染三、免疫耐受的应用自身免疫性疾病 Autoimmune Diseases自身免疫性疾病 Autoimmune Diseasesnull自身免疫性疾病 免疫系统对自身成分发生免疫应答所致的疾病状态。 病理性； 免疫应答较强； 与正常自身组织发生应答。自身免疫反应 免疫系统对自身成分发生免疫反应的现象。 生理性； 不引起或只引起较弱的免疫应答； 识别衰老或变性的自身抗原。一、概念二、自身免疫病的一般特点 （General Features of Autoimmune Diseases)二、自身免疫病的一般特点 （General Features of Autoimmune Diseases) 患者血液中可测到高效价的自身抗体(autoimmune antibody, aAb )或(和)自身反应性T细胞 (autoresponse T lymphocyte， aT) aAb和aT介导的病理损伤以免疫反应介导的炎症为主 病情的转归与自身免疫反应强度密切相关 表现形式复杂多样；女多于男，老年多于年轻 反复发作，慢性迁延 有遗传倾向 直系亲属同病率：5%- 10%；双胞胎：15%-50%三、自身免疫病的分类三、自身免疫病的分类Organ specific 器官特异性抗原的免疫应答引起 IDDM, insulin-dependent diabetes mellitus MS, multiple sclerosis Graves’ disease（突眼性甲状腺肿） Systemic (non-organ) specific 病变累及多种器官和组织 SLE, system lupus erythrmatosus RA, rheumtoid arthritis 四、自身免疫病发生的相关因素四、自身免疫病发生的相关因素1 自身抗原特异的T和/或B细胞（自身免疫潜能细 胞）的活化 2 自身反应性T和/或B细胞克隆的扩增 3 自身反应性T和/或自身抗体造成局部组 织损伤自身免疫病发生的三个阶段：null(一)抗原方面的因素1.免疫隔离部位抗原的释放 免疫隔离部位： 脑，睾丸，眼球，心肌和子宫 隔离抗原的淋巴细胞未经历诱导免疫耐受 中枢免疫耐受，外周免疫耐受 免疫隔离部位抗原的释放 手术，外伤，感染 引发自身免疫性疾病： 自身免疫性交感性眼炎null自身免疫性交感性眼炎的发生null2.自身抗原(autoantigen)的改变 自身抗原发生改变 生物、物理、化学以及药物等因素 类风湿因子（rheumatoid factor, RF） 抗原性发生变化的自身IgG可刺激机体产生针对此IgG的自身抗体，称为类风湿因子。 引发自身免疫性疾病 药物诱导的溶血性贫血。(一)抗原方面的因素nullnull3.分子模拟（molecular mimicry） 分子模拟的概念 有些微生物与人的细胞或细胞外成分有相同或类似的抗原表位，在感染人体后激发的针对微生物抗原的免疫应答，也能攻击含有相同或类似表位的人体细胞或细胞外成分，这种现象被称为分子模拟。 引发自身免疫性疾病 多发性硬化症，糖尿病，急性肾小球肾炎 (一)抗原方面的因素null病原微生物感染与自身免疫潜能细胞激活 淋巴脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）nullnull1.免疫忽视的打破 免疫忽视（immunological ignorance） 免疫系统对低水平抗原或低亲和力抗原不发生免疫应 答的现象。 免疫忽视打破的因素 微生物感染：DC递呈自身抗原。 多克隆刺激剂：细菌超抗原激活耐受T细胞。(二)免疫系统方面的因素null2.T-B细胞之间的“旁路激活”现象 新的抗原（病毒感染） 新合成蛋白质多肽链中的T细胞表位肽被MHCII类分子递呈于B细胞表面。 细菌或病毒的超抗原 SAg能同时与B细胞表面的MHCII分子及TCR结合 MHC分子修饰物 高半胱氨酸修饰MHC分子使其获得新的抗原性(二)免疫系统方面的因素nullT-B细胞经典活化途径 nullT-B细胞之间的“旁路激活”途径 null3.Th1和Th2细胞功能失衡 Th1和Th2细胞平衡状态 IFN-γ, IL-10等 Th1和Th2细胞功能失衡 多克隆刺激剂、细胞因子可刺激忽视状态的T细胞活化 (二)免疫系统方面的因素nullTh1和Th2细胞功能失衡 null 1.HLA基因与自身免疫病的相关性 HLA基因与自身免疫病基因连锁不平衡 一些HLA分子具有较强提呈抗原的能力 HLA分子作为致病微生物的受体(三)遗传方面的因素nullnull基因组扫描2.自身免疫病的其他易感基因null五、自身免疫病免疫损伤机制（1）1. 由自身抗体引起的自身免疫病 autoimmune antibody 直接介导细胞破坏 改变细胞功能 形成免疫复合物 五、自身免疫病免疫损伤机制（1）null自身免疫性血细胞减少症：自身抗体（介导细胞破坏） null 甲状腺功能低下，女性多见 自身抗原：甲状腺抗原 抗体介导的损伤：甲状腺球蛋白抗体、微粒体抗体 细胞介导的损伤： Auto-reactive CD8+ CTL 桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis）：自身抗体（介导细胞破坏） nullCD8+ TCD4+ TBCTLTh2Th1null重症肌无力 (Myasthenia gravis)（介导细胞破坏） 神经肌接头乙酰胆碱受体的自身抗体结合乙酰胆碱受体后，使之内化并降解，使肌肉细胞对运动神经元释放的乙酰胆碱的反应性降低null毒性弥漫性甲状腺肿（Graves’disease)（改变细胞功能） 抗促甲状腺激素受体(thyroid stimulating hormone receptor, TSHR)的自身抗体作用于TSH受体后，刺激甲状腺细胞分泌过多的甲状腺素。 null系统性红斑狼疮 (System Lupus Erythrmatosus，SLE)（形成免疫复合物） SLE患者对自身细胞核抗原发生免疫应答，自身IgG抗体和核抗原形成免疫复合物沉积在肾小球、关节、脑。null变性的自身抗体刺激机体产生抗自身变性IgG的IgM或IgG，即类风湿因子(rheumatoid factor, RF)。RF和自身变性IgG形成的免疫复合物造成关节炎 类风湿性关节炎（RA）（形成免疫复合物） 五、自身免疫病免疫损伤机制（2）2.自身反应性T细胞引起的自身免疫病 autoreactive T lymphocytes CTL和Th1都可造成自身细胞免疫损伤五、自身免疫病免疫损伤机制（2）null胰岛素依赖性糖尿病 自身反应性T细胞 胰岛β细胞胰岛素依赖性糖尿病 (IDDM)null多发性硬化症（MS）-- 人类 实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）-- 小鼠髓鞘碱性蛋白特异性Th1细胞浸润脑组织六、自身免疫病的治疗 （Treatment of Autoimmune Diseases)六、自身免疫病的治疗 （Treatment of Autoimmune Diseases)1、预防、控制病原体感染； 2、免疫抑制剂； 3、抗炎； 生物制剂： 细胞因子抑制剂的应用：IL-1Ra 特异性抗体治疗，如抗TNF- α抗体治疗RA null思考题思考题 说明 关于失联党员情况说明岗位说明总经理岗位说明书会计岗位说明书行政主管岗位说明书 中枢免疫耐受和外周免疫耐受的形成机制 试述自身免疫病发生的相关因素 了解SLE, RA, MS，AS ，IDDM 等免疫损伤机制