版权所有©2009国际药用辅料协会
序言及致谢
2009年国际药用辅料协会(美国)和国际药用辅料协会(欧洲)起草并广泛征求了国际
药用辅料协会会员专家的意见,完成了国际药用辅料协会辅料成分指南(2009)、国际药用辅
料协会辅料稳定性程序指南(2009)和国际药用辅料协会质量协议指南及范本(2009)。
国际药用辅料协会(中国)为了及时将这些热点及行业最新的动向准确地传递到国内,
为中国的辅料行业发展提供参考,组织了部分专家对以上指南进行翻译,在此向所有参加翻
译工作的人员及所在公司表示感谢。同时感谢一直以来支持国际药用辅料协会(中国)的朋
友们,希望这些资料对您的工作有所帮助。
参加此次翻译工作的人员:
程 宁 上海卡乐康包衣技术有限公司
陈志芳 赢创德固赛(中国)投资有限公司
孟 昱 辉瑞制药有限公司
刘晓海 上海卡乐康包衣技术有限公司
袁家齐 陶氏化学(中国)投资有限公司
国际药用辅料协会(中国)
2009 年 12 月
欢迎访问我们的网站:http://www.ipec-china.org/ 获取更多信息。
版权所有©2009国际药用辅料协会
国际药用辅料协会
辅料稳定性程序指南
2009
辅料稳定性程序指南(2009)
版权所有©2009国际药用辅料协会
本指南内讨论的某些信息可能被视为信息所有人的产权或贸易机密。即使在有保密协议的情况下,这
些信息也可能不允许泄露给第三方。
前言
IPEC 是一个国际性的行业协会,由辅料的生产者和最终使用者建立于 1991 年。他是一个覆盖了四个区
域的协会分会组成,包括美国,欧洲,中国和日本。IPEC 的目标是为国际辅料MATCH_
word
word文档格式规范word作业纸小票打印word模板word简历模板免费word简历
_1713386787107_1,为市场引进有用的
新的辅料,并为辅料相关的良好措施和指南发展做出贡献。
IPEC 的主要涉及主体
1. 辅料生产者和分销者,在此文件中是定义为辅料的供应者
2. 辅料的使用者,我们称之为使用者
3. 官方组织,他们是管理药品的。
这个文件在建立辅料稳定性
方案
气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载
提供良好措施和指南。辅料的供应者也许是生产者或分销者(或两
者)。这个指南重点突出了在设计和执行一个辅料稳定性科学研究需要考虑的因素。
辅料稳定性程序指南(2009)
版权所有©2009国际药用辅料协会
目录
致谢 ....................................................................... 2
1 引言...................................................................... 3
1.1 目的 ................................................................. 3
1.2 范围................................................................. 3
1.3 使用原则............................................................. 3
1.4 体例 ................................................................. 3
2 辅料稳定性程序 .......................................................... 3
2.1 总则 ................................................................. 3
2.2 稳定性研究........................................................... 5
2.3 稳定性试验方案 ....................................................... 5
3 词汇表 ................................................................... 7
4 参考书目 .......................................................................... 8
辅料稳定性程序指南(2009)
版权所有©2009国际药用辅料协会
致谢
此指南有协会众多代表建立的,这些代表如下:
IPEC-Americas
Dale Carter, J.M. Huber Engineered Materials
Sidney A. Goode, Pharm.D., The Dow Chemical Company
Philip H. Merrell, Ph.D., Jost Chemical Co.
R. Christian Moreton, Ph.D., FinnBrit Consulting
Maria Soler-Nunez Eli Lilly and Company
Irwin B. Silverstein, Ph.D., IBS Consulting in Quality LLC
IPEC Europe
Dr. Johanna Eisele, Evonik Röhm GmbH
Anja Enderle, Boeringher Ingelheim
Dr. Felictas Guth, BASF
Karen M Hudson, Eli Lilly
Iain Moore, Ph.D., Croda Europe Ltd,
Dr. Alexander Schoch, Palatinit
Doris Wangel (retired)
国际药用辅料协会指南
版权©2009国际药用辅料协会
1 引言
1.1. 目的
这个指南是为了提供辅料生产者评估辅料总体稳定性的策略,以及如何将这些信息向使用者和官方
进行披露。由于辅料与原料药,药品的差异,这个指南提供了一个用于辅料产品研究的支持性指南。
这个指南为辅料生产商制定辅料稳定性方案提供了一个参考。一个适合的稳定性研究是供应商定义
复验期或有效期。研究通常也可用于支持药品主控文件(DMF)和欧洲药典符合性证明(CEP),同时也
有助于维持供应链中的产品质量和产品规格。遵守这个指南,能使药用最终用户对按建议储存条件储存,
在复测期或失效期内的未开封产品保持符合质量标准或药典专论有信心。
1.2. 范围
这个指南适用于所有辅料包括新的或已有的化学物。注意在欧洲递交 CEP
申请
关于撤销行政处分的申请关于工程延期监理费的申请报告关于减免管理费的申请关于减租申请书的范文关于解除警告处分的申请
只认可符合 ICH
Q1A(R2)
1
的稳定性数据,因此应增加这个情况。
当执行这个指南,生产者应考虑到如何将它应用到特定的产品。术语“应该”是指期望应用,除非
不适用或有其他不低于同等质量保证水平的替代手段。注意“应该”不意味着“必须”或 “会”。
稳定性数据某些情况下涉及产权(例如,详细的组分),在这种情况下与使用者共享数据可能要签
订保密协议来保护生产商的知识产权。这可能会造成某些辅料成分信息直接从辅料生产商通过类似药物
主文件(DMF)一类的机制提交给法规监管者。
1.3. 使用原则
本指南预期在全球应用。作为一个国际化的指南,这个文件既不是特定的法律要求也不能覆盖到每
一个辅料的特性。本指南认为 ICH Q1A(R2)不适用于辅料,因为它针对药用物质和药品。尽管 ICH Q1A
可以提供稳定性程序的原则但不是特定的细节。
1.4. 体例
本指南分为若干章节。总则提供了建立稳定性研究程序和编写与辅料使用者或监管者沟通的文件的
指导。最后部分包含定义、参考的其他文件和有助于开发稳定性程序的网站。
2 辅料稳定性程序
2.1 总则
部分内容参见 2006 IPEC-PQG GMP 指南,8.2.4.7 章节。
对于有多种规格的辅料,交叉试验或矩阵试验可能是适当的
2
。
当辅料以市场包装在重测期内需要特定的储存条件以维持其质量时,应当在标签上和/或其他文献
标明必要的储存条件,如:辅料信息包
3
,分析证书等。生产商应能提供数据以证明这些条件足够保证辅
料符合质量标准。本文件描述了一种适合开发这类数据的步骤。如果辅料非常稳定(见后续讨论),则
此指南仍然可以用于为此效果提供证明。
辅料变化的稳定性。为了促进生产者和使用者的沟通,在商业包装中它们的稳定性可以分为几个大
类来描述。这些分类应得到合适的稳定性程序支持。
生产过程和/或包装容器/密封系统的变化应该在事先审查。如果任何变化造成比较大的影响,则应
当长期地,以及某些时候使用加速条件,来进行适当的稳定性研究。此类研究基于风险分析,可以和变
化同时进行。
非常稳定
非常稳定的辅料具有以下典型特征:
1 ICH Q1A(R2),Stability Testing of New Drug Substances and Products
http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA419.PDF
2
见 ICH Q1D 新原料药和产品稳定性测试的篮状试验和矩阵设计
http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA414.pdf
3
国际药用辅料协会辅料信息包(EIP):模板和用户指南 2009
辅料稳定性程序指南(2009)
版权所有©2009国际药用辅料协会
●该辅料历来都具有优良的稳定性,可以在相应的包装内存放 60 个月以上,或者其稳定性仅限于
包装或标签的耐久度。
●稳定性可以通过其已知特性预测。
●生产过程中发生的变化一般不会改变稳定性。
●对于带有足够文献引文和/或稳定性测试数据以显示该辅料能够在相应包装内保持大于60个月性
质不变的辅料来说,无需进一步的持续性稳定性测试。只需声明或参考相关包装内的稳定性测试即
可向用户证明其稳定性。相关数据的总结报告(例如:文献引文、趋势分析结果、储存条件监控等)
应该能够在用户要求的时候提供。
稳定
稳定的辅料具有以下典型特征:
●重测间隔为大于 24 个月,但是小于 60个月;
●显示稳定性的参数
●支持重测间隔或失效日期的数据
这类辅料一般通过文献引文和/或稳定性研究证明比较稳定,但是其稳定性相对于生产流程或产品
包装的变化,一般比起非常稳定的辅料更加敏感。
对于此类辅料来说,只需声明或参考相关包内的稳定性测试即可向用户证明其稳定性。相关数据的
总结报告(例如:稳定性研究数据、文献引文、储存条件监控等)应该能够在用户要求的时候提供,且
该报告应该能够提供信息以支持该辅料在将来也能够保持在稳定级别。
一定程度的稳定
一定程度稳定的辅料具有以下典型特征:
●重测间隔或失效日期少于 24个月,和/或
●支持重测间隔或失效日期的一定程度稳定数据。
当生产工艺或产品包装变更时,这一类辅料的稳定性处于高风险。
此类辅料一般在合适的包装和条件下储存。此类辅料可能遭受水解、吸潮、热降解、粘度变化、氧化或
其他环境因素造成的不良变化,使之无法达到药典要求,或辅料本身的标准。
如果此类辅料容易吸湿,则干燥时的损失和含水量测定可以用作测定稳定性的测试。发生或怀疑发
生氧化或与二氧化碳反应的辅料应该用合适的测量反应产物的方法试验。此类辅料也包含某些倾向于形
成过氧化物的有机辅料。此类辅料的稳定性可能会明显遭到生产过程变化的影响。
对于此类辅料,强烈建议进行持续性的稳定性测试。测试在模仿此类辅料包装容器/密封系统内进
行,可以将长期测试和在适当的时候用加速条件结合起来。
对于任何案例,重测间隔和失效日期应该根据良好的数据和科学原理测定并记录在案。
根据包装给予辅料的保护,一种辅料可能可以分为几个级别。例如,一种容易氧化的辅料包装如果
透气,则它的级别可能为一定程度稳定,然而换一种密封不透气的包装,该辅料可能就会变为非常稳定
或稳定。
对于新的化学辅料来说,其级别可能随着开发项目的进展,获得更多的稳定性数据而变化。
辅料稳定性研究的主要目的在于提供证据证明辅料可以从生产完成(一般是包装的时候算起)之后,到
包装开启之前,能持续保持其质量水准。在开启包装之后的稳定性问题属于用户的责任。
如果没有文献引文以支持辅料为非常稳定级别,或者辅料已经达到稳定或一定程度稳定级别,则至
少应该进行一项稳定性研究,要求使用辅料的商业包装/密封系统(或代用品),或尽量靠近商业包装的
包装方式。此包装不可为辅料提供大幅多于其商业包装的保护,以避免得出虚假的辅料稳定性数据。如
果替代包装为辅料提供远少于商业包装的保护,则辅料的重测间隔将比商业包装的更短。然而,在测试
中经常使用较少保护的包装,用于模拟正常商业“最坏情况”下的辅料保护状况,此类测试需要良好的
实际科研基础。
对于稳定或一定程度稳定的辅料来说,如果生产流程或包装(容器密封系统)发生较大变化,可能
辅料稳定性程序指南(2009)
版权所有©2009国际药用辅料协会
会影响到辅料稳定性;在这种情况下应该进行新的稳定性测试。如果新的包装能够证明比旧有包装更好,
或效果持平(如:水蒸汽的输送),则可能无需新的稳定性测试来测明辅料稳定性的变化。但是应该记
录不进行新稳定性测试的原因。
辅料生产商应该和包装材料供应商定下协议,其内容包含对所有重大的包装材料变化给予通知。
2.2 稳定性研究:
在设计辅料稳定性研究时,可以考虑三个相关选项:
1.使用文献包含的历史数据;在报告内总结此数据,并提出辅料稳定性的结论;
2.采用商业包装和正常仓库条件进行辅料的稳定性测试
3.采用 ICH Q1A(R 2)的条件和建议进行测试。
适当的历史数据可以包含在生产商处储存较长时间的辅料批次的重测结果,或其他供应链内的实际
批次的同类信息。应该有测试时间间隔和辅料储存条件的证明。产品包装容器/密封系统和样品或容器
的一般储存条件的具体情况也应该记录。仓库地图可以和设施维护记录结合起来研究并支持该历史数
据,尤其可以证明辅料在多种储存条件下的稳定性。
适当的历史数据应该包含:
●在仓库储存 3年的辅料,经过重测,证实产品仍然符合标准。
●文件记录证明产品在一段时间之后仍然具有所需的辅料功能。
●发表的数据(杂志、会议壁报)等可以引用。
如果无需正式 ICH 测试,则选项 1 和 2 非常有用,它们也适用于大多数辅料。使用实际商业包装和
存储条件得到的数据是最理想的,尤其是因为这些条件往往不受控制(如:湿度和温度)。一般来说,
正常条件应该在以下范围内:
●温度:4-40°C
●湿度:20-90% RH
●避光(如果有必要)
如果辅料可以在一般条件下储存,则无需控制储存辅料仓库的温度和湿度。只需在仓库条件最极端
的部分记录数据,以便证实即使在该地点的仓储条件也能维持在正常范围内。测试应当进行至少一年。
否则辅料生产商应该解释为什么辅料在商业包装内的稳定性不会受到超出正常仓储条件的环境的影响。
选项 3对于新型辅料往往是必要的,因为其缺乏选项 1和 2 的稳定性历史数据。
如果辅料需要特殊仓储条件,则生产商应该标明搬运要求,并且将其归入产品标签内。应该针对目
标市场地区的储存条件提出稳定性建议。
对于大多数辅料来说,上述定义的正常仓库条件足够用于稳定性测试,前提是稳定性储存的区域的
温度受到监控。如果辅料会吸潮,或以其他方式受到水气影响,而包装又可渗水,则仓储区域的湿度也
应该监控。如果供应商或生产商认为正常储存条件和上述不一致,则生产商应当将该条件标注在商标上,
并通知客户。一般来说不需要加速测试辅料来提供稳定性数据。在仔细控制的条件下进行的稳定性测试
应该只针对需要特别储存条件的辅料。
2.3 稳定性试验方案
应当用试验方案描述稳定性项目,且包含下列细节:
研究目的
研究范围,包含选择的材料和测试批次数量的原因(对于缺乏含文献的稳定性数据的辅料,至
少应当选择 3 批)
最坏情况下容器密封系统的选择;
存储条件
取样
计划
项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载
稳定性测试方式
接受标准
辅料稳定性程序指南(2009)
版权所有©2009国际药用辅料协会
审查合格流程,以及
暂时和最终报告内容
目的:
进行稳定性测试的目的应当清楚明白。重点是阐明该测试是为了研究新的辅料还是评估 II 级和 III
级重大变化的影响
3
。
范围:
试验方案应当清楚说明稳定性测试涵盖的辅料,尤其是当该试验方案用于“模型产品”的研究时
4
。
试验方案也应该标明在测试里使用辅料的级别,并说明为什么选择这种级别以代表测试涵盖的所有产
品。
稳定性测试取样的批次要求在产品稳定性参数的正常变量范围内,尽量代表比较大的范围。理想状
态下,初步稳定性测试应该使用至少三批不同批次的产品,如果没有较多的批次,则单独的批次也可能
适合测试。
对于新辅料来说,开发中的批次可以用在辅料的稳定性测试中。然而,辅料的稳定性一般需要三或
更多商业规模的批次方能确定。
稳定性研究的包装选择
在选择稳定性研究的包装时,包装的密封系统应该和包装本身同等对待,尤其是密封方式,在理想
状态下应该和商业包装一致。
固体辅料的最小保护包装一般是无衬里的纸袋或塑料袋。在为稳定性测试选择替代包装的容器时,
一般应该选择较大表面积/产品重量 kg 的包装,例如较小的容器优先于较大容器。替代容器的另外一点
是一般用比其他现行包装系统渗透性更高的材料或密封系统。同样地对于圆桶包装辅料来说,较小的桶
比较大的桶给予辅料更少的保护。
整批运输的稳定性测试(例如:驳船、火车车厢等)对于稳定性测试的设计带来了特殊的问题,因
为辅料在散装货箱里停留多久的时间并不确定。然而从按照以上方法收集到的数据(见 2.2 节)采用插
补法,可以在计算中考虑到这些运输方法下辅料稳定性的风险因素。
储存条件
稳定性测试包装应当采用试验方案描述的特定存储条件,或模拟生产商的正常仓库条件。测试时间
应当为生产商保证辅料不会变质的最长期限,并使用推荐的正常仓储条件或特定存储条件。如果采用插
补法弥补保证期超过实际稳定测试的时间,则测试必须经过相应科学验证。
如果生产商根据文献或数据怀疑辅料会在正常仓储条件下降解,则该测试应当使用可能会影响辅料
稳定性的条件。例如,如果已知暴露在大气水气下会水解该产品,则稳定性测试的存储条件应当和厂商
的条件相似,如“在 50%相对湿度下存储”。在这种情况下控制存储和稳定性条件是必要的。
对于稳定和一定程度稳定的辅料,如果有任何可能影响辅料稳定性的变化发生(如:生产过程或保
证或容器密封系统),则应该进行新的稳定性测试。
取样计划
本测试最佳效果是作为动力学试验,因此在辅料接近重测间隔时,取样频率降低,例如取样测试的
时间分别在第 3、6、9、12、24、36 个月。
取样过程中在拿走部分储存辅料用于稳定性评测的时候,应当以不影响其他储存辅料的方式进行。
如果辅料暴露在大气当中会受到影响,由于在打开容器密封系统取样的时候,存储的其他辅料会暴露在
空气中,因此需要采取特殊办法。在取样时,样品也应该与大气隔离保护。
如果取样时对外界的暴露会影响到余下辅料,则应当考虑将辅料单独以模拟整批包装的容器密封系
统包装。这样可以使得取样测试的过程不至于影响余下准备未来稳定性测试的辅料。
4
药用辅料国际药用辅料协会-药品质量组联合 GMP 药用辅料指南,8.2.4.7 节, 2006
辅料稳定性程序指南(2009)
版权所有©2009国际药用辅料协会
试验方案应该说明频率,将生产商日期
5
作为 0时,也就是样品从稳定性包装取出用作测试的时候。
稳定性测试的目的在于确认降解速度(如果有降解)足够慢,可以让辅料在重测间隔期间保持其性质在
标准范围内。因此该测试可以作为速率测试对待,取样间隔可以在远离 0 时的时候增大。
测试方法:
医药行业领域认可的剂型稳定性测试往往是依靠试验分析的稳定性测试方法。然而对于辅料来说,
这种方法往往不太可能,也不是监控辅料稳定性的统一方法。当我们已知某辅料会在重测间隔期间变化
时,它应当首先接受适当的稳定性测试或者其他能够显示该产品变化的测试。理想情况下,这些变化应
该采用一种得出量化结果的方法鉴定。
能够用稳定性实验分析方法的辅料的稳定性可以通过该分析方法监控。然而,如果没有直接测量辅
料纯度的方法,则其稳定性可以通过适当测量其他特征(例如:微生物、物理或化学等)量化。
如果某种辅料的分解产物为挥发性化合物,则通过这种方式观察其稳定性时务必小心。可能会在观
察辅料稳定性时失去可观数量的分解产物。
辅料符合标准与否以及实验分析鉴定可能并不是确认辅料稳定性的唯一测试方法。也应该考虑对比
辅料在其重测间隔最后时间与其在 0时间的成分档案。辅料的成分档案在建议的存储条件内应该基本上
不发生什么变化。
超过规格的结果:
在正式试验中,可能会发生无法预料,超出规格(OOS)或超出趋势(OOT)的结果。这些案例应当
通过正式的超出规格流程处理(见 IPEC-PQG GMP 指南 8.2.4.3 节)。因此,设计稳定性测试时,应当使
用比测试需要的样品数目更多的样品,以免 OOS 或 OOT 结果或样品丢失。
对待超出规格或超出趋势现象的重点是:除非有清晰的科学原理反对,否则不应忽略不计。理想状
态下,应该在测试开始前定下忽略不计这种结果的条件。建议在为新化学个体进行首次稳定性测试时,
如果还不清楚哪种结果是超出趋势的;则等到测试的较晚阶段再弄清楚,无需急切展开调查。
接受标准
试验方案应当描述能够支持现有重测间隔的测试结果。对于每个测试参数,都应该有相应的可以接
受的测试结果范围。应当使用数据趋势分析,以显示辅料在其重测间隔期间将持续维持符合标准的状态。
在定义试验方案里的接受标准时,也可以定义超出产品标准的附加性测试。
如果稳定性测试鉴别了降解产物,则应当考虑将其包含在辅料说明内。
审批过程:
试验方案应当说明审批过程,并包含数据和结论的内部审查。
稳定性报告
在已经收集数据,并按照可以接受的标准分析评估后,应当编辑最终报告。报告应该包含稳定性数
据的评估以及所获的结论。
应当准备一份总结报告,用于向用户演示,或加入提交监管的文件中。
该报告应该定义辅料的重测间隔,以及(如果数据显示)过期间隔。如果辅料的批次在特定条件下装在
未开启的容器内存储,存储时间超过重测日期,而且辅料在过期间隔时间内,那么可以进行重测。
3定义和术语表
活性药物成分(API):
旨在用于药品生产中的任何一种物质或物质混合物,而且在用于制药时,成为药品的一种活性成分。此
种物质在疾病的诊断、医疗、症状缓解、治疗或疾病预防中应具有药理活性或其它直接作用,或者能影
响人体或动物身体的结构或任何功能。
分析检验报告书:
从即将交付的批中抽取代表性样本检测后所提供的列明测试方法、规格以及结果的文件。
CEP(欧洲药典适用性证书):
辅料稳定性程序指南(2009)
版权所有©2009国际药用辅料协会
当某个特定辅料或活性成分被判定符合某欧洲药典专论时,由欧洲药品质量管理局 (EDQM) 颁发给生产
商个体的证书。
成分:由于原料和生产过程引入的 并在辅料中出现的任何物质。
成分概述:辅料中出现的全部成分的描述。
生产日期:完成全部生产过程的日期(对于特定辅料和程序供应商定义)
药物主文件(DMF):呈交给美国食品药物管理局的辅料生产详细资料。
辅料:与 API 不同的物质,它们的安全性经过相应的评估,并且有针对性地包括在给药系统中。
失效日期:指定在该时间内可认为辅料保持其规格的日期,该日期过后不应继续使用该辅料。
失效期:辅料在此时间内能符合标准而能继续使用的时长,通常以月或年定义。
功效:药品配方中使用辅料所预期想达到的一系列性能标准。
优良生产操作规程:对于生产、测试和签发药品及其成分的整体质量系统的要求。美国适用现代优良生
产操作规程(cGMP)的条款。在本指南内,GMP和cGMP是等同的。
包装材料:用于储存和运输辅料和中间体保护的材料。
工艺:一系列操作指示,以描述辅料如何被合成,分离,纯化,包装等等。
协议:描述实验执行的具体计划。
再评估期:指供应商为保证辅料持续符合标准而建议重新评估辅料的时间长度。它的目的是在评估其仍
然符合质量标准,延长辅料的使用期。
保质期:在这段时间内辅料仍然符合质量标准(见失效期,复验期和复测期)
显著性变化:改变了正常范围的辅料物理或化学性质或可能引起制剂中辅料功效发生改变的变化。
产品标准:为了生产需要列举出产品的检查项目、涉及的分析步骤、适当的标准。
验证:一项有文件证明的程序,可以提供有效证据证明特殊的工序、方法或系统可以一贯的满足预期的
可接受标准。
极端情况:一系列情况包括过程极限,环境情况,设备等,它代表程序中,产品中或一个步骤出现的最
大失败的可能性,当与一个理想条件或一个步骤中很多结合,这些情况不是必然的降低产品,程序或装
置的失败。
4参考书目
ICH Q1A(R2), Stability Testing of New Drug Substances and Products
http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA419.pdf
The Joint IPEC-PQG Good Manufacturing Practices Guide for Pharmaceutical
Excipients, 2006.
IPEC-Americas Certificate of Analysis Guide for Bulk Pharmaceutical Excipients,
2000.
IPEC Excipient Composition Guide (in preparation).
CPMP/QWP/609/96/Rev 2, Guideline on Declaration of Storage Conditions
CPMP/QWP/4359/03 - EMEA/CVMP/205/04, Guideline on Plastic Immediate
Packaging Materials
Commission Directive 2002/72/EC, Plastic materials intended for coming in
contact with foodstuffs