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第八章 微生物生物转化

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第八章 微生物生物转化null第八章 甾类激素的微生物转化第八章 甾类激素的微生物转化 第一节 概述第一节 概述甾类激素是指分子结构中含有环戊烷多氢菲核的一类药物。甾体化合物的基本结构见图8-1。 甾类激素根据其生理活性可分为肾上腺皮质激素、性激素和蛋白同化激素三大类。 在医学上应用非常广泛,用于风湿性关节炎、控制炎症、哮喘病、皮肤病、避孕、利尿等各方面的治疗上,对机体起着非常重要的调节作用。null早期甾类激素药物的生产主要靠化学合成。1949年,人们以脱氧胆酸为原料,花费了两年时间,经过30余步化学反应才制得醋酸可的松,且收...

第八章 微生物生物转化
null第八章 甾类激素的微生物转化第八章 甾类激素的微生物转化 第一节 概述第一节 概述甾类激素是指分子结构中含有环戊烷多氢菲核的一类药物。甾体化合物的基本结构见图8-1。 甾类激素根据其生理活性可分为肾上腺皮质激素、性激素和蛋白同化激素三大类。 在医学上应用非常广泛,用于风湿性关节炎、控制炎症、哮喘病、皮肤病、避孕、利尿等各方面的治疗上,对机体起着非常重要的调节作用。null早期甾类激素药物的生产主要靠化学合成。1949年,人们以脱氧胆酸为原料,花费了两年时间,经过30余步化学反应才制得醋酸可的松,且收率很低(0.01%)。由于化学合成的成本高,限制了甾体药物的发展。 1952发现少根根霉及黑根霉能使黄体酮转化成11α-羟基黄体酮,收率达85%。这一发现为甾体激素类药物的生产找到了一条新的途径——微生物转化。 null在醋酸可的松生产中,脱氧胆酸C12上的氧原子通过化学方法移到C11上最为困难,需经过10步反应才能完成,而采用微生物转化则可以省去这10步反应。 细菌、酵母、霉菌和放线菌的某些种类都可能使甾类化合物的一定部位发生有价值的转化反应,微生物转化已成为甾体工业中不可缺少的部分,在生产中常采用化学合成与微生物转化相结合的办法。null 微生物转化在生产工艺上有如下特点: ① 可减少化学合成步骤,简化生产 流程 快递问题件怎么处理流程河南自建厂房流程下载关于规范招聘需求审批流程制作流程表下载邮件下载流程设计 ,缩短生产路线。 ② 能提高产物的收率和产品质量,降低成本。 ③ 可进行化学法难以实现的反应。如甾类化合物C11上的加氧(即羟化)等反应,化学法难以实现,常采用微生物法处理。 ④ 微生物转化避免和减少了强酸、强碱或化学有毒物质,改善了生产环境。 第二节 微生物转化反应类型 第二节 微生物转化反应类型 微生物几乎对甾体每个位置都能进行转化,其中对甾体激素药物合成比较重要的主要有氧化反应、还原反应、水解反应等。其中氧化反应又包括甾体骨架上的羟基化和脱氢(生成双键)、甾醇氧化成甾酮、支链降解作用以及D环的切断和D环开裂形成内酯环等。 null 一、羟化反应 甾体上羟化对化学合成而言是非常困难的,除了C17位上通过化学方法能导入羟基外,其他位置很难导入。通过微生物羟化酶能非常专一地选择某个碳位置上将某空间位置上的氢取代氧化成原来空间构型的羟基。 1.C9α羟化 1.C9α羟化2.C11α羟化2.C11α羟化nullnull C11α羟化是微生物转化的特有反应,人体内的酶也不能将甾体C11α羟化。通过微生物转化实现甾体羟化,不仅解决药物合成,更重要的意义是增加皮质激素类化合物活力,使其具有高度抑制炎症效应。 C11α位羟化为通过微生物转化来寻找更有效新药开创了新途径。null 在C11α羟化菌株中,以黑根霉为最好,除黑根霉外,其他如放线菌、棒状杆菌和诺卡菌等微生物对孕酮进行羟化反应的同时,会伴随有降解反应,或将母核降解,没有生产意义。 另外,也能利用微生物转化的方法实现、 C11β、 C16α 、C17α和C19α位的羟化反应,这些也是制药工业中很有价值的反应。 null 二、环氧化反应 用微生物转化法在甾体母核上引入环氧基团的反应。 三、脱氢反应 三、脱氢反应 当抗炎甾体激素等药物的母核C1、C2位置导入双键后,其抗炎作用会成倍增加。如醋酸可的松C1、C2位上导入双键成醋酸脱氢可的松后抗炎作用增强3~4倍,由于动物体不能转化生成C1、C2位脱氢甾体激素,所以只有通过人工改造得到。nullnull化学法脱C1、C2氢是采用二氧化硒法,由于硒在生产中难以除尽会使产品中带有少量对人体有害的物质,所以采用微生物转化脱氢是甾体抗炎激素药物合成中不可缺少的一步。 微生物对甾体羟化与脱氢能力是相反的,细菌的脱氢能力比真菌大,特别以棒状杆菌和分枝杆菌活力最大。球形芽孢杆菌、诺卡菌对可的松和皮质醇也有较高的脱氢活力。 null 四、还原反应 微生物催化的还原反应有各种类型:有的是甾类化合物上的醛或酮基被还原成伯醇或仲醇基;也有的是甾类核的A环或B环中的双键被加氢还原成饱和键等。 null 五、水解反应 微生物进行的水解反应包括脱酰化反应、环氧化物的水解反应等。 第三节 甾类激素的生产工艺过程 第三节 甾类激素的生产工艺过程 甾体的微生物转化和一般的氨基酸、抗生素的生产不同,发酵的产物不是目的产物,而只是利用微生物的酶对甾体底物的某一部位进行特定的化学反应来获得一定的产物。 整个生产过程,微生物的生长和甾体的转化完全可以分开。 null一般先进行菌的培养,在菌生长过程中累积甾体转化所需要的酶,然后利用这些酶来改造分子的某一部位。 为了获得较多的酶,首先需保证菌体的充分生长,但微生物的生长与酶的生产条件不是完全一致的,所以这时还需了解各种菌产酶的最适条件,并尽可能地诱导生产所需要的酶而抑制不需要的酶。 null 一、甾类激素生产的原料 早期合成甾类激素的起始原料大多来自动物的胆甾醇、胆酸等。因这些原料的来源少、含量低、成本高,不能满足生产的需要。因而促使从植物中寻找起始原料并获得成功。 已经大量投产的甾类原料:胆固醇、胆酸、薯蓣皂苷配基(穿龙薯蓣和盾叶薯蓣)、豆甾醇、澳洲茄碱等。二、甾类激素的微生物转化生产流程二、甾类激素的微生物转化生产流程甾体的微生物转化通常分两个阶段: 第一阶段是生长阶段;第二阶段是转化阶段:一般是在微生物生长的终点,逐渐将甾体的粉末或适当的(有机)溶液加到培养物中,或把成熟细胞分离洗涤,然后悬浮于水或缓冲液中,再将底物加入。nullnull大多数甾体化合物难溶于水,通常是先把底物溶于有机溶剂,如丙酮、乙醇、甲醇,浓度在 2%时对微生物无毒性。或用 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 面活性剂(如吐温80)来提高基质溶解度。 甾体氧化需要较大的通气量,一般1:0.8(vvm)。 甾体加入的速度随菌种转化能力和基质的性质而定,一般浓度约200~800mg/L,采用基质的定期加入和连续加入的办法来解决基质或产物的毒性问题。 null转化时间随菌种而异,一般范围在12~72h。 转化后的产物大多不溶于水,所以采用溶剂萃取法进行提取。 如果产物分泌在发酵液中,则发酵滤液采用离子交换树脂吸附法吸附甾体化合物,洗脱后,减压浓缩进行结晶。null二、甾体微生物转化方式 进行微生物转化反应可以利用不同形式的微生物细胞,如菌体培养物、静止细胞悬液、孢子悬液、混合培养物、固定化细胞或固定化酶等。 1、静态菌体悬液 优点:能自由地改变反应液中的基质和菌体量的比例,与生长培养法相比一般能缩短反应时间,在转化生长物中杂质较少,分离提纯比较容易等null 2、混合培养 混合培养进行反应是将具有1,2脱氢能力和11β羟化能力的微生物并用进行转化反应。如果两种微生物单独培养,则必须将各过程中的抽提产物转送到下面的工序,人力物力消耗较大。如采用混合培养法,则可省略抽提操作。 nullnull本章重点掌握内容本章重点掌握内容1、微生物转化与普通微生物发酵的区别是什么? 2、同化学合成相比,微生物转化在生产工艺上有 何特点? 3、掌握甾类激素的微生物转化生产流程
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分类:工学
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