化学药物制剂质量研究与质量标准制定的一般技术要求及指导原则--刘立群

nullnull化学药物制剂质量研究与质量标准制定的 一般技术要求及指导原则黑龙江省药品检验所 刘立群前言前言无论是制药企业、研究机构还是医疗机构制剂，其药品的质量研究与质量标准制定都有一定的技术要求与原则，对其安全性、有效性和质量可控性的要求是一致的，研发的根本原则都应围绕安全、有效和质量可控进行充分的研究。null药物的质量研究与质量标准的制订是药物研发的主要内容之一。在药物的研发过程中需对其质量进行系统、深入的研究，制订出科学、合理、可行的质量标准，并不断地修订和完善，以控制药物的质量，保证其在有效期内安全有效目的目的本讲义主要阐述质量研究的基本思路和方法，旨在指导注册申请人在研制药品时能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则以及质量标准的技术要求，对具体问题作具体分析，以保证研究的系统性、科学性；从而保证质量标准的合理、可行性以及对制剂的质量的可控性。null药物质量标准的建立主要包括以下过程：确定质量研究的内容、进行方法学研究、确定质量标准的项目及限度、制订及修订质量标准。以上过程密切相关，相互支持。null药物制剂的剂型很多，中国药典2005年版收载的剂型共有24种——片剂、注射液、酊剂、栓剂、胶囊剂、软膏剂、眼膏剂、丸剂、滴眼剂、糖浆剂、气（粉）雾剂和喷雾剂，膜剂、颗粒剂、口服溶液剂、混悬剂、乳剂、散剂、滴耳剂、滴鼻剂、洗剂、搽剂、凝胶剂、透皮贴剂。质量研究的内容质量研究的内容药物的质量研究是质量标准制订的基础，质量研究的内容应尽可能全面，既要考虑一般性要求，又要有针对性。 在进行药物制剂质量研究时，应遵循中国药典收载的相应制剂通则 规定 关于下班后关闭电源的规定党章中关于入党时间的规定公务员考核规定下载规定办法文件下载宁波关于闷顶的规定 及制剂特性要求。 药物制剂的质量研究，通常应结合制剂的处方工艺研究进行。质量研究的内容应结合不同剂型的质量要求确定。制剂的研究项目一般亦包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。制剂基本评价项目制剂基本评价项目 片剂 性状、硬度、脆碎度、崩解时限、水分、溶出度或释放度、含量均匀度（小规格）、有关物质、含量 胶囊剂 性状、内容物的流动性和堆密度、水分、溶出度或释放度、含量均匀度（小规格）、有关物质、含量 颗粒剂 性状、粒度、流动性、溶出度或释放度、溶化性、干燥失重、有关物质、含量null注射剂 性状、溶液的颜色与澄清度、澄明度、pH值、不溶性微粒、渗透压、有关物质、含量、无菌、细菌内毒素或热原、刺激性等 滴眼剂 溶液型：性状、可见异物、pH值、渗透压、有关物质、含量 混悬型：性状、沉降体积比、粒度、渗透压、再分散性（多剂量产品）、pH值、有关物质、含量 软膏剂、乳膏剂、糊剂 性状、粒度（混悬型）、稠度或粘度、有关物质、含量null口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂 溶液型：性状、溶液的颜色、澄清度、pH值、有关物质、含量 混悬型：性状、沉降体积比、粒度、pH值、再分散性、干燥失重（干混悬剂）、有关物质、含量 乳剂型：性状、物理稳定性、有关物质、含量 贴剂 性状、剥脱力、粘附强度、透皮速率、释放度、含量均匀性、有关物质、含量 凝胶剂 性状、pH值、粒度（混悬型）、粘度、有关物质、含量 栓剂 性状、融变时限、溶出度或释放度、有关物质、含量null一、性状 制剂的性状是考察样品的外形和颜色，片剂如为包衣片，应除去包衣后，就片蕊的颜色进行描述。片子的形状，如异型片（长条形、椭圆形、三角形等）也应描述，片面有无印字或刻痕或有商标记号等也应如实记述。胶囊剂应在说明为胶丸或硬胶囊后，对内容物的颜色形状均应记述。注射液一般应为澄明液体，但也有混悬液或粘稠性溶液，都要详细描述，注射液的颜色应根据药品颜色色号相应描述，以黄色标准比色液为基准，浅于1号稀释一倍的为“无色”，介于2号以下的为“几乎无色”，介于4号以下的为“微黄色”，介于6号以下的为“淡黄色”，介于8号以下的为“黄色”。null二、鉴别 制剂的鉴别 通常采用灵敏度较高、专属性较强、操作较简便、不受辅料干扰的方法进行鉴别。鉴别试验一般至少采用二种以上不同类的方法，如化学法和HPLC法等。 制剂的鉴别试验，其方法要求同原料药，除尽可能采用与原料药相同方法外，还应注意：null1、制剂中均加有辅料，不宜用物理常数作为鉴别，也不宜直接采用红外光吸收光谱作为鉴别；因此，在必要时应增订能与其同类药或化学结构近似药物相区别的鉴别试验，以增强专属性。null2、某些制剂的主药含量甚微必须采用灵敏度较高、专属性较强、操作较简便的方法，如液相色谱法，气相色谱法。null3、由于制剂中共存药物（复方制剂）和辅料的干扰，应分离除去，常用的方法是用溶剂将主药提取后，除去溶剂，残留物质照原料药项下鉴别（包括IR法）。null4、可采用与含量测定方法一致的最大吸收波长或与对照品相同的保留时间作为鉴别要求。null5、对异构体药物应有专属性强的鉴别试验。null三、检查 制剂除应符合各自“制剂通则”中的共性规定外，还应根据产品的特性、工艺及稳定性考察，增订其他检查项目，例如口服固体制剂（片剂、胶囊剂为主），应制订含量均匀度（小剂量）、溶出度、释放度、有关降解产物等检查，注射剂应制订pH值、颜色、有关降解产物，注射用粉针剂的干燥失重或水分、大输液的重金属与不溶性微粒等检查。null在黑龙江省医疗机构制剂（化学药品）质量标准的技术要求中强调：换发批准文号的品种达不到本技术要求的，应进行标准捉高；依据原医疗机构制剂规范（国家以及地方制剂规范）品种申报时，须对原质量标准进行必要的提高修订。null第一项：崩解时限 崩解系指固体制剂在检查时限内全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。崩解时限主要用于易溶性药物的压制片、薄膜衣片、胶囊或胶丸及肠溶制剂的品种。 崩解时限检查时的记述应包括介质、崩解具体时间。null 崩解时限检查法 片剂类型 检查法 时间限度 普通片 崩解时限 15分钟内 含片 崩解时限 30分钟内 舌下片 崩解时限 5分钟内 口腔贴片 释放度 应符合规定 咀嚼片 / / 分散片 取2片，在20±℃的100ml水中振摇， 3分钟内 应全部崩解并通过2号筛 泡腾片 崩解时限 5分钟内 阴道片 融变时限 30分钟内 阴道泡腾片 同泡腾片 5分钟内（发泡量也应符合规定） 速释、缓释或控释片 释放度（第一法） 应符合规定 肠溶片 崩解时限或释放度（第二法） 应符合规定 结肠定位肠溶片 崩解时限 应符合规定第二项：溶出度 第二项：溶出度 指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定溶出介质中溶出的速率和程度。 对于难溶性药物而言，虽然崩解度合格, 却并不一定能保证药物快速而完全的溶解出来，也就不能保证具有可靠的疗效。因此，许多药物要进行溶出度检查，大大有助于对现代制剂的客观评价和提高制剂质量，并已逐步取代了常用的崩解时限检查。 溶出概况图溶出概况图 药物 制剂 仪器 溶出 介质 溶出取样时间 溶解度速释制剂 缓释、控释制剂 迟释制剂 篮法 桨法 其他方法 不同pH的水溶液 不同类型、不同量的表明活性剂 不同种类、不同量的有机溶剂水溶液单点、两点或多点取样作溶出曲线中、美、英、日 四国药典收录的溶出度测定法中、美、英、日 四国药典收录的溶出度测定法null溶出度标准建立的一般性指导原则 一. 重点用于难溶性药物，一般指在水中微溶或不溶的药物；对易溶于水的药物，在质量研究中亦应考察其溶出度，但溶出度检查不一定订入质量标准。null二. 用于因制剂处方与生产工艺造成临床疗效不稳定品种以及治疗量与中毒量相接近的口服固体制剂（包括易溶性药物）， 对后一种情况应控制两点溶出量（第1点不应溶出过多，如格列齐特片Ⅱ规定在60分钟与180分钟时的溶出量分别相应为不得多于标示量的50%和不得少于标示量的75%）。三．溶出方法的选择三．溶出方法的选择 第一法（转篮法） 第二法（桨法） 第三法（小杯法） 对于不同药物不同处方的口服固体制剂，在制订溶出度检查的方法时，应根据具体情况进行选择，目的是建立一种科学的溶出度评价方法，既保证溶出结果的准确、可靠，又对质量不同的制剂具有良好的区分能力，方法的选择一般可参照下列原则： null一.转篮法是各国药典收载的第一个溶出度试验方法， 优点：对被测药物制剂来说具有一定固定位置以保证固/液界面的恒定 缺点：释放液通过转篮中时，药物制剂固/液界面的流率不能保持恒定，且药物制剂中的胶体物或片剂碎片会在网眼上累积而产生阻塞现象。null二.浆法 优点：能使溶出液保持层流状态 缺点：不能把药物制剂固定在一个适当的位置上，特别是对于那些比重小的药物制剂，悬浮制剂难控制。null三.小杯法 用于主药量小的品种。转速一般为每分钟25 — 100转，稳速误差不超过每分钟±1转，溶出介质为100 — 250ml。null四.流室法 ：模拟人体的循环状态把制剂置于流动池中，对溶解低而剂量大的药物，使用转篮法和浆法存在饱和问题，可采用此法。目前，美国药典、英国药典均收载作为法定方法。方法选择的一般原则方法选择的一般原则a．对于非崩解型药物，宜采用转篮法。 b．对于崩解型药物,在进行转篮法的整个试验过程中，确保转篮网孔的通透性尤为重要，对于处方中主药或辅料（如胶性物质）影响转篮通透性的固体制剂，一般应采用桨法。 c．制剂中含有难以溶解、扩散的成分，一般应采用桨法。 d．对漂浮于液面的制剂，，一般应选用转篮法。如辅料堵塞网孔则选用桨法，将供试品放入沉降篮中，并在正文中加以规定。采用小杯法时不能使用沉降篮。 e．小杯法主要用于在转篮法和桨法条件下，溶出液的浓度过稀，即使采用较灵敏的方法仍难以进行定量测定的品种。 转速的选择转速的选择转速通常为50、75或100转／分。转篮法以不超过100转／分为宜；桨法以不超过75转／分为宜；小杯法以不超过50转/分为宜 均采用低速搅拌为宜溶出介质的选择溶出介质的选择 一般来说，酸性药物采用酸性溶剂，碱性药物采用碱性溶剂，如溶剂为缓冲液时，应严格控制其pH值在规定值的±0.05范围内；溶出介质应尽量采用水，0.1mol/L盐酸溶液或磷酸盐缓冲液（pH 3 – 8），应临用新制并经脱气处理。但由于溶出度是以溶解为理论，药物必须溶解在溶出介质中，由于有些药物在上述溶剂中溶解度很小，可加适量表面活性剂，如吐温- 80，十二烷基硫酸钠（0.5％以下），或加适量有机溶剂，如异丙醇、乙醇等（通常浓度在5％以下），但应有文献根据依据，并尽量选用低浓度，必要时应与生物利用度作参考溶出量测定方法溶出量测定方法溶出度测定中溶出量计算，一般尽量与含量测定方法一致；在制定方法时，应对对照溶液的制备方法进行验证，以保证其完全溶解。方法建立方法建立溶出度测定方法的方法学研究，按中国药典2005年版附录的“药品质量标准分析方法验证”的要求，对在该测定条件下的线性范围、溶液的稳定性、回收率、精密度等进行考察。null范围系指能够达到一定的准确度、精密度和线性，测试方法适用的试样中被分析物的高低限浓度或量的区间。 溶出度范围应为限度的±20％；如规定限度范围，则应为下限的-20％至上限的+20％。 对于释放度，如规定限度范围，从1小时后为20％至24小时后为90％，则验证范围应为90～110％。 null通过上述研究，拟定溶出度方法，并应进行溶出均一性试验，即要求用同一批号样品，作一次试验（6杯6片）记录在规定时间间隔的溶出量数据列表作图，绘制时间t — 累积溶出量的溶出曲线，以考察同批产品的溶出度的均一性，应注意在选择不同时间的溶出量测定时，应尽量选择能真实反映溶出曲线形状的时间点，即溶出曲线拐点前后几点，同时溶出量限度考察，应至少达到标示量的90%以上。对溶出数据进行统计学处理，要求每个时间点即片与片溶出量之间的RSD应控制在5%以下为宜。null还应另取2批产品进行批间的溶出度重现性试验，应提供测定数据和溶出曲线（见表、图） 应与国外制剂或对照制剂的溶出度进行对比试验。null综上所述，在进行溶出度研究时，不论主药是否易溶于水或是分散片，在工艺研究中均应对溶出情况进行考察，以便改进工艺，主药易溶于水的品种，如制剂工艺不改变溶解性能，其溶出度可暂不订入质量标准中。 nullnullnullnull注意事项注意事项1.在溶出度研究中，首先应按规定对溶出度测定仪进行校正；一般来说，我国是采用“中国药品生物制品检定所”提供的水杨酸校准片对仪器进行校正. 2. 溶出介质的体积一般应符合漏槽条件。 3.应注意胶囊壳对测定产生干扰的可能性，应取同批的不少于6粒的空胶囊(或尽可能完全除尽内容物的空胶囊)，置同一溶出杯内，用溶出条件下同样体积的溶出介质溶解空胶囊壳，并按溶出试验同样的分析方法测定每个空胶囊的空白值，作必要的校正。 4.测定时,除另有规定外，每个溶出杯中只允许投入供试品1片（粒、袋），不得多投。第三项：释放度第三项：释放度 用于检查药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定释放条件下释放的速率和程度。释放度取样时间及限度的确定，应考虑临床用药需求以及制剂特点，考察释放曲线。通常应测定至少三批样品，考察其释放曲线和释放均一性，并对释药模式（零级、一级、Higuchi方程等）进行分析。null仪器装置：除另有规定外，缓释、控释、肠溶制剂的体外药物释放度试验可采用溶出度测定仪进行。透皮贴剂照中国药典2000年版附录“释放度测定法”的第三法检查。 介质温度：缓释、控释制剂模拟体温应控制在37℃±0.5℃，但透皮贴剂模拟表皮温度应控制在32℃±0.5℃。 释放介质：原则上与溶出度相同，但可根据药物的溶解特性、处方要求、吸收部位等作相应调整，释放介质的体积应符合漏槽条件。 null 1. 控释与缓释制剂，按中国药典释放度第一法检查。 2. 肠溶制剂，按中国药典释放度第二法检查。 3. 透皮贴剂，按中国药典释放度第三法检查。null在制剂质量研究中，应将释药全过程的数据作累积释放率—时间的释药速率曲线图。累积释放率要求达到90%以上。一般来说至少应测定三个时间取样点的释放量，第一点开始0.5 — 2小时的取样时间点（累积释放率约30%），用于考察药物是否有突释，第二点为中间取样点（累积释放率约50%），用于确定释药特性；最后的取样点（累积释放率＞75%），用于考察释放量是否基本完全。 此3点可用于表示体外药物释放度。时间点的确定应以生物利用度实验或有关文献资料为依据。null释放度方法拟定后，应至少考察 3批，每批6片（粒）产品的批与批之间释放度的重现性，并考察同批产品，即同一批号6片（粒）释放度取样时间的均一性。把测定数据作释放度—时间的释药速率图，可参照溶出度所列的数据表和溶出曲线图。 释放度测定方法和测定结果判断应按中国药典现行版和《中国药品检验标准操作规范》的规定。第四项 含量均匀度第四项 含量均匀度系指小剂量口服固体制剂、粉雾剂或注射用无菌粉末中的每片（个）含量偏离标示量的程度。 每片（个）标示量少于20mg或主药含量小于每片（个）重量5%者； 因分散性差，难以混匀的品种，每片（个）标示量不大于25mg者，应进行含量均匀度研究。 一次性用药或药效作用剧烈，主药含量稍有变化即能引起副作用的药物，如甲氨喋呤片； 治疗剂量与中毒剂量相接近，安全系数小的药物如地高辛 避孕药也应检查含量均匀度。 复方制剂应对符合上述条件的组分进行含量均匀度检查。null含量均匀度的检查方法是采用以标示量为参考值二次抽样计量型的方法。其操作方法和测定结果判断，应按中国药典现行版和《中国药品检验标准操作规范》的规定。 在研究资料中，应列出含量测定数据，并计算出A+1.80s的值，如需要复试的，应根据初、复试结果，计算出A+1.45s的值。见表。null第五项 有关物质第五项 有关物质药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。按照其来源，杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。null有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。 无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。 残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，其研究可参考有机溶剂残留量研究的技术指导原则。null 制剂中的有关物质与原料药不同，主要是考察其降解产物。主要来源： 制剂中的活性组分；在制备工艺及贮藏过程中，因受湿度、温度、光线或因微生物的作用，可能发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变；聚合、潮解等变化而产生的降解产物。 制剂中的活性组分与赋形剂、容器、密封系统的反应产物。 制剂经稳定性考察，如不稳定，应在质量标准中订入此项检查。 杂质分析方法杂质分析方法 分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的专属性与准确性，因此，在进行杂质研究时首要问题是选择合适的杂质分析方法。 通过合适的分析技术将不同结构的杂质进行分离、检测，从而达到对杂质的有效控制。null杂质检测方法的重点在于专属性和灵敏度的验证。 专属性系指在其它成分可能共存的情况下，采用的方法能准确测定出被测杂质的特性。 检测限是反映分析方法灵敏度的一个重要指标，所用分析方法的检测限一定要符合质量标准中对杂质限度的要求，最低检测限不得大于该杂质的报告限度。null制剂中有关物质检查方法基本同原料药。但要研究制剂辅料对有关物质检查的干扰；最好采用原料药、空白辅料、制剂及各自的破坏样品平行考察、比对，判断是否存在辅料的干扰。 null为了考察方法能否有效检测出原料药或制剂中的降解产物，还可根据药物的化学结构特点、制剂的处方与工艺、储存条件等选用合适的酸、碱、光、热、氧化反应等加速破坏性试验来验证分析方法的专属性，必要时可采用二极管阵列检测器、质谱检测器等检测峰的纯度null强制降解试验对于未知杂质的分离度考察是非常必要的，其目的主要是提供关于杂质（特别是降解物）与主成分的分离情况、样品稳定性及降解途径等重要信息。null破坏试验的程度暂无统一要求，一般以强力破坏后主成分的含量仍占绝大部分为宜。要达到这种破坏程度，需要在研究过程中进行摸索，先通过初步试验了解样品对光、热、湿、酸、碱、氧化条件的基本稳定情况，然后进一步调整破坏性试验条件（如光照强度、酸碱浓度、破坏的时间、温度等），以得到能充分反映降解产物与主成分分离的结果和图谱有机杂质的检测一般多采用HPLC法，有时也采用TLC、GC等其它方法有机杂质的检测一般多采用HPLC法，有时也采用TLC、GC等其它方法①外标法（杂质对照品法）:法定量比较准确，采用时应对对照品进行评估和确认，并制订质量要求。 ②加校正因子的主成分自身对照法:应对校正因子进行严格测定，仅适用于已知杂质的控制。 ③不加校正因子的主成分自身对照法:前提是假定杂质与主成分的响应因子基本相同。一般情况下，如杂质与主成分的分子结构相似，其响应因子差别不会太大。 ④峰面积归一化法:简便快捷，但因各杂质与主成分响应因子不一定相同、杂质量与主成分量不一定在同一线性范围内、仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不相同等因素，所以在质量标准中采用有一定的局限性。null理想的定量方法为已知杂质对照品法与未知杂质不加校正因子的主成分自身对照法两者的结合。研究人员可根据实际情况选用合适的定量null杂质检测数据的积累是制订质量标准中杂质限度的重要依据之一，它包括药品研制过程中所有批次样品（包括用于安全性、临床研究的样品）的杂质检测数据。检测结果应提供具体试验数据（如杂质的保留时间及含量），不能笼统地表述为“符合要求”或“合格”等。杂质限度的制订杂质限度的制订在制订质量标准中杂质的限度时，首先应从安全性方面进行考虑，尤其对于有药理活性或毒性的杂质；其次应考虑生产的可行性及批与批之间的正常波动；还要考虑药品本身的稳定性。设定的杂质限度不能高于安全性数据所能支持的水平，同时也要与生产的可行性及分析能力相一致。null除降解产物和毒性杂质外，已在原料药质量标准中控制，且在制剂过程中含量没有增加的杂质，制剂中可不再控制。在进行杂质研究时应重点关注以下几个方面：在进行杂质研究时应重点关注以下几个方面：1.应注意对杂质检测方法的选择与验证。2.应注意对研究过程中所有批次的样品，包括各种生产规模的样品中的杂质进行完整的记录，这些数据将是制订杂质限度的一个重要依据。3.应特别注意，在确定杂质的限度时，一定要综合考虑杂质的安全性、生产的可行性与产品的稳定性。在确定仿制药品的杂质限度时，应与已上市产品进行质量对比研究，以确保产品的安全性。12、有机溶剂残留量12、有机溶剂残留量一般在原料阶段控制：药物研发者在进行残留溶剂研究之前，需要首先对药物中可能存在的残留溶剂进行分析，以确定何种溶剂需要进行残留量的检测和控制。null控制原料药的残留溶剂，最终目的是控制制剂的残留溶剂，使之符合规定。 不同制剂发挥疗效的机理不同，对其残留溶剂的要求也可能有所不同。例如注射剂与某些局部使用局部发挥药效的皮肤用制剂相比，残留溶剂的要求就可能相对比较严格。 制剂的制备工艺可能引入新的溶剂，也可能使原料药和辅料中的残留溶剂水平降低。例如素片包衣可能引入新的残留溶剂，干燥工艺可能降低残留溶剂水平等。 在制剂制备过程中，有时也会使用到有机溶剂，如包衣过程，透皮制剂制备、脂质体的制备等。 null高剂量、长期用药的制剂，与低剂量、短期用药的制剂相比，对于残留溶剂的要求可能相对严格一些。 建议在制剂的质量研究中，也对涉及到的有机溶剂进行残留量的研究和控制。辅料作为制剂的重要组成部分，其残留溶剂情况直接影响制剂的质量。对于目前制剂中经常使用的常规辅料的残留溶剂情况及其对制剂质量的影响，建议逐步予以关注。第六项 pH 值 第六项 pH 值 pH 值注射剂必须控制的项目，如pH 对某些品种的稳定性影响较大时，其范围应从严控制。 第七项：不溶性微粒检查 第七项：不溶性微粒检查 在可见异物检查合格后检查该项。null8、异常毒性 一般用于抗生素类和某些生化药品；过敏试验适用于有可能含有异性蛋白或在临床应用中曾出现过敏反应的注射剂。null9、热原和细菌内毒素 热原检查主要用于生物制品、抗生素、生化药品类的注射液及在生产过程中易被微生物污染或适宜于微生物繁殖化学药品的注射剂，尤其是剂量较大的静脉滴注药。更要注意细菌内毒素或热原检查。其方法均按中国药典附录，但热原剂量（即家兔体重每1kg 注射多少）要实验探索或参考国外药典及有关文献。 细菌内毒素，系利用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应的机理，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法，内毒素的量用内毒素单位（EU）表示。 细菌内毒素检察法按中国药典附录。null10、无菌 无菌检查法系指检查药品、敷料、缝合线、无菌器具及适用于药典要求无菌检查的其他品种是否无菌的一种方法，“无菌检查”中订有统一操作和判断标准。凡注射液均需进行无菌检查。null11、微生物限度检查 系指非规定灭菌制剂及其原、辅料受到微生物污染程度的一种检察方法，包括染菌量及控制菌的检察。重点宜放在酶类药品、糖浆剂、眼用制剂、栓剂，以及来源于动、植物易污染或适宜微生物繁殖的制剂，操作方法和结果判断按中国药典附录规定。四、含量测定四、含量测定制剂的含量测定因其除含主药外，还含有赋形剂、稀释剂、抗氧剂、粘合剂等，所以要求采用专属性和准确性强的方法，由于制剂的含量限度较宽，可选用较为简单易行的方法。 主要的方法有：null1、容量分析法 同原料药：一般首选容量分析法；当含量测定方法不受制剂辅料的干扰，制剂也可用此法。null3。比色法或荧光分光光度法。3。比色法或荧光分光光度法。当制剂中主药含量很低或无较强的发色团，以及杂质影响紫外分光光度法测定时，可考虑选择显色较灵敏、专属性和稳定性较好的比色法或荧光分光光度法。null4、高效液相色谱法与气相色谱法 制剂的含量测定一般首选色谱法。复方制剂或需经复杂分离除去有关物质与辅料干扰的品种，或在鉴别、检查项未能有专属控制的品种，可以采用高效液相色谱法或气相色谱法。null制剂含量测定方法的方法学验证，验证内容包括验证方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性等。 专属性：专属性系指在其他成分（如杂质、降解物、辅料等）可能存在下，采用的分析方法能够准确测定被分析物质的特性的能力 线性：线性系指在 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 的范围内，检测结果与试样中被分析物的浓度（量）直接呈线性比例关系的能力。 准确度：系指用该方法测定的结果与真实值或认可的参考值之间接近的程度。有时也称真实度。一般以回收率（％）表示。null精密度：系指在规定的测试条件下，同一均质样品，经多次取样进行一系列检测所得结果之间的接近程度（离散程度）。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。精密度可以从三个层次考察：重复性、中间精密度、重现性。 检测限：系指试样中的被分析物能够被检测到的最低量，但不一定要准确定量。 定量限：系指试样中的被分析物能够被定量测定的最低量，其测定结果应具有一定的准确度和精密度。 耐用性系指测定条件发生细小变动时，测定结果保持不受影响的承受程度。nullnullnull含量测定注意事项 1、关于药品的取样量，为保证制剂含量测定中供试品的代表性，使平均含量的变异降至较小的范围，规定片剂、栓剂、滴丸等的取样量为20片（粒），抗生素、生化药品及个别价格昂贵的片剂，在足够两份测定取量时，可改用10片（粒）。注射用无菌制剂、胶囊或胶丸，则按装量差异项下的规定取样。对于粘稠的液体，要强调用内容量移液管，并洗出移液管内壁的附着液。nullnull3、在进行注射用无菌制剂的含量测定时,可取供试品3 — 5瓶，分别加入溶剂适量，使其溶解，并用溶剂分数次把药物移置一定体积量瓶中，然后进一步定量稀释成一定浓度（ug/ml），操作方便，测定误差小，精密度高。null4、同一供试品中如含量均匀度、溶出度、含量测定可用同一测定方法，如UV法、HPLC法，应注意尽量统一测定条件（溶剂、检测波长、色谱柱、流动相等），可简化操作。质量标准的制定质量标准的制定质量标准是对药物系统评价基础上的高度概况，在保证药物的安全有效的前提下，根据实验研究检测的数据并结合生产实际情况，全面考虑，宽严适度，制订出科学、合理、可行的质量标准。 （一）质量标准制订的一般原则 （一）质量标准制订的一般原则 质量标准主要由检测项目、分析方法和限度三方面内容组成。在全面、有针对性的质量研究基础上，充分考虑药物的安全性和有效性，以及生产、流通、使用各个环节的影响，确定控制产品质量的项目和限度，制订出合理、可行的、并能反映产品特征的和质量变化情况的质量标准，有效地控制产品批间质量的一致性及验证生产工艺的稳定性。质量标准中所用的分析方法应经过方法学验证，应符合“准确、灵敏、简便、快速”的原则，而且要有一定的适用性和重现性，同时还应考虑原料药和其制剂质量标准的关联性。（二）质量标准项目确定的一般原则（二）质量标准项目确定的一般原则 制剂质量标准中的项目主要包括：药品名称（通用名、汉语拼音名、英文名），含量限度，性状，鉴别，检查（与制剂生产工艺有关的及与剂型相关的质量检查项等），含量（效价）测定，类别，规格，贮藏，有效期等项内容。 （三）、质量标准限度确定的一般原则（三）、质量标准限度确定的一般原则质量标准限度的确定首先应基于对药品安全性和有效性的考虑，并应考虑分析方法的误差。 质量标准中需要确定限度的项目主要包括：主药的含量，与纯度有关的性状项（旋光度或比旋度、熔点等），纯度检查项（影响产品安全性的项目：残留溶剂、一般杂质和有关物质等）和有关产品品质的项目（酸碱度、溶液的澄清度与颜色、溶出度、释放度等）等。（五）.关于规格的描述 （五）.关于规格的描述 制剂的规格是指片剂的每片，注射剂或滴眼剂的每支，以及胶囊剂的每粒中含有主药的量，一个制剂有数种规格时，从含量小的到含量大的依此排列，如美洛昔康片⑴15mg ⑵30mg ；如按有效部分计算，应以中文名表示，不要用分子式，并应与其含量限度项下相呼应，如注射用头孢噻吩钠规格 ⑴0.5g　⑵1g （按头孢噻吩计）。液体制剂还应注明每支的容量，如8ml∶20mg，多剂量的制剂也可用浓度表示，如氯霉素眼膏 ⑴10% ⑵3% ，列有处方或在含量限度中已表明规格的制剂，可免列“规格”，如复方制剂，制剂规格在0.1g以下的用“mg”为单位，0.1g以上的用“g”为单位；但如同时存在于一个制剂项下，则应统一用一种单位表示，即小的规格如用“mg”表示，超过0.1g的较大规格也采用“mg”为单位，如氟康唑胶囊 ⑴50mg ⑵150mg 。 （六）关于含量限度（六）关于含量限度含量限度 一般均按标示量计算；当标准中列有“处方”或未列“规格”时，则规定其百分浓度或每一单元制品中含有量的范围；粉针剂，除在检查项下列有“含量均匀度”的按平均含量计算外，其余均按“装量差异”项下的平均装量计算，部分抗生素粉针还应制订纯度要求。 含量限度的范围，应根据剂型、主药含量的多少、原料药的含量限度、制剂的稳定性和测定方法的误差等，综合考虑制订。 null七、关于处方 单味制剂一般不列处方。复方制剂中的每一有效组分，有时并不能完全依靠含量测定项下的方法予以控制，因此在标准中增列“处方”（同时可略去“规格”）。处方中应列出与该制剂质量密切相关的每一组分。按总量为1000片，1000g或多或1000ml计算其用量，主药量的数值用三位有效数字。（八）质量标准的格式和用语 （八）质量标准的格式和用语 质量标准应按现行版《中华人民共和国药典》和《国家药品标准工作手册》的格式和用语进行规范，注意用词准确、语言简练、逻辑严谨，避免产生误解或歧义。null化药制剂（质量标准） 【质量标准】 国家食品药品监督管理局 标准 药品名称 汉语拼音 英文名 含量或效价规定 处方（复方制剂填写） 【性状】   【鉴别】   【检查】   【含量测定】  【类别】  【规格】   【贮藏】   【有效期】   【生产国别或地区及生产厂】 【附录】 国家食品药品监督管理局                发布         审核单位     国家药品监督管理局药品审评中心        审订         复核单位                                                    提出单位null谢 谢 ！