第十六章 解热镇痛抗炎药

第十六章  解热镇痛抗炎药 第一节  概述 解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs）是一类具有解热、镇痛，大多数还具有抗炎、抗风湿作用的药物。由于化学结构及抗炎机制与甾体类抗炎药糖皮质激素不同，故又称为非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDS）。本类药物在化学结构上虽属不同类别，但作用机制相同，通过抑制体内前列腺素（prostaglandin，PG）的合成而发挥作用。 一、作用及其作用机制 1.解热作用  人的正常体温保持在相对恒定水平（37℃ 左右），是由下丘脑体温调节中枢通过对产热、散热两个过程的精细调节来维持的。发热是由于病原体及其毒素（部分是由于组织损伤、变态反应、恶性肿瘤等）刺激中性粒细胞释放内热源，内热源作用于下丘脑体温调节中枢，使该处的PG合成与释放增加，尤其是PGE2对体温调节中枢作用最强，使体温调定点升高（37℃以上），机体产热增加，散热减少，引起体温升高。解热镇痛抗炎药通过抑制下丘脑前列腺素合成酶，使前列腺素合成减少，通过增加散热而使体温降至正常。 本类药物只能降低发热患者的体温，而对正常体温无影响，不能使发热者的体温降至正常以下，这与氯丙嗪对体温的影响有所不同。 发热是机体的一种防御反应，而不同热型又是诊断疾病的重要依据。因此，应先明确诊断后降温。但高热或持续低热待查可引起中枢神经系统功能紊乱，出现头痛、失眠、谵妄，甚至引起惊厥和昏迷，严重者可危及生命，此时适当应用本类药物以缓解症状。对幼儿、年老体弱患者应严格掌握剂量，以免用量过大，出汗过多，体温骤降引起虚脱。另外，解热镇痛抗炎药只是对症治疗，必须同时注意对因治疗。 2.镇痛作用  组织损伤或炎症时，局部能产生和释放某些致痛、致炎的活性物质（如缓激肽、组胺、5- HT、PG等）。缓激肽等刺激末梢痛觉感受器，引起疼痛；PG除本身有致痛作用外，它还可使痛觉感受器对缓激肽等的致痛作用敏感性提高。 本类药物通过抑制外周组织及炎症部位前列腺素的合成和释放，对慢性钝痛有较好的镇痛效果。目前认为镇痛作用部位主要在外周。 解热镇痛抗炎药具有中等程度的镇痛作用，镇痛强度弱于吗啡类镇痛药，对慢性钝痛如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛及月经痛等有良好的镇痛作用，对轻度癌性疼痛也有较好的镇痛作用，是WHO推荐的“癌症三阶梯治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ”治疗轻度疼痛的主要药物。但对各种锐痛疗效差，对内脏平滑肌绞痛无效。不抑制呼吸，临床应用较广。 3.抗炎抗风湿的作用  炎症是机体对外界伤害性刺激产生保护性病理反应的一种复杂的过程。目前认为，前列腺素是参与炎症反应的主要活性物质，能使血管扩张，通透性增加，引起局部组织充血、水肿和疼痛，同时还能增强其他致痛、致炎物质（如缓激肽、5-HT、白三烯等）的作用。解热镇痛药能抑制炎症反应时局部前列腺素的合成和释放，发挥抗炎抗风湿作用。 本类药物除苯胺类外，大多数都具有抗炎抗风湿作用，能有效缓解风湿、类风湿性炎症的渗出，减轻炎症引起的红、肿、热、痛等症状。但无病因治疗作用，  也不能完全阻止炎症的发展及并发症的发生。 现已知前列腺素合成酶（COX）可分为COX-1和COX-2两型，前者是固有的，存在于胃、血管及肾等大多数正常组织，具有重要的生理学意义，如由COX-1催化产生的PGE2、TXA2和PGI2具有保护胃肠、调节血小板聚集和外周血管阻力的功能等；COX-2是经诱导而产生的，只存在于受损组织，具有病理学意义，如由COX-2催化产生的PGE2和PGI2具有致炎、致痛作用等（图16-1）。对COX-1的抑制构成了NSAIDS不良反应的毒理学基础，而对COX-2的抑制被认为是此类药物治疗作用的基础，抑制COX-2是治疗炎症的新途径。 图16-1   图16-1  膜磷脂生成物质的生物活性及解热镇痛抗炎药的作用部位示意图 二、常见不良反应 1.消化道的反应  是最常见的不良反应，可见上腹部疼痛、恶心、呕吐、气胀及腹部痉挛等，严重者还伴有消化性溃疡及胃肠道出血。发生的主要原因是由于COX-1被抑制所致。 2.皮肤反应  是第二大常见的不良反应，包括皮疹、荨麻疹、瘙痒、光敏、剥脱性皮炎等皮肤损害，有时可发生一些非常罕见的、严重甚至致命的不良反应。以舒林酸、萘普生、甲氯芬酸、吡罗昔康多见。 3.肾损害  可见低钠血症、高血钾症、水肿、氮质血症、肾乳头坏死、少尿、慢性肾炎、肾病综合征、肾衰等。流行病学统计显示，长期大剂量服用对乙酰氨基酚可增加患肾病的几率，特别是在肾功能低下者，可出现肾绞痛或急性肾衰竭或慢性肾衰竭（镇痛药性肾病），而小剂量的日常服用，未见肾损害。 4.心血管反应  长期大量应用可能引起心血管系统不良反应，其中包括血压升高、心悸、心律不齐等。几乎所有的解热镇痛抗炎药均有潜在的心血管风险，如不注意减少剂量或停药则有可能发生心血管系统并发症。 5.其他  尚可见肝损害、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血等血液系统反应及头痛、头晕、耳鸣、耳聋等中枢神经系统反应等。 第二节  常用解热镇痛抗炎药 根据解热镇痛抗炎药对COX选择性的不同，分为非选择性COX抑制药和选择性COX-2抑制药。另外，解热镇痛抗炎药在临床常组成复方制剂应用。 一、非选择性环氧酶抑制药 非选择性环氧酶抑制药既可抑制COX-2，产生解热、镇痛、抗炎作用，又能抑制COX-1，引起胃肠道等不良反应。按其化学结构不同又分为水杨酸类（阿司匹林）、苯胺类（对乙酰氨基酚）、吡唑酮类（保泰松、非普拉宗）及其他有机酸类（吲哚美辛、布洛芬、舒林酸、吡罗昔康等）等。 阿司匹林 【体内过程】　阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸）口服后在胃和小肠上部吸收，约1～2小时血药浓度达高峰，在吸收过程中与吸收后能被胃肠黏膜、肝脏和红细胞中的酯酶迅速水解成水杨酸，并以水杨酸盐的形式分布到全身组织和细胞间液，并可进入关节腔、脑脊液及乳汁中，亦可通过胎盘进入胎儿体内。主要经肝代谢，由肾排泄，尿液pH值可影响其排泄速度，尿液呈碱性时，解离增多，重吸收减少，排出量增加（可达85%）；尿液呈酸性时则相反，排出仅5%左右。因此，碱化尿液可用于阿司匹林中毒时的解救。 【作用和临床应用】 1.解热镇痛抗炎抗风湿  本药解热镇痛作用较强，常用于感冒发热及头痛、牙痛、神经痛、月经痛、肌肉痛等慢性钝痛。抗炎抗风湿作用亦很强，应用较大剂量（3～5g/日）可使急性风湿热的患者于1～2天内关节肿胀缓解，发热减轻，脉搏和血沉降低，全身感觉好转。因疗效快而确实，可作为急性风湿热的鉴别诊断。对类风湿性关节炎也能迅速控制症状，目前仍为治疗风湿和类风湿性关节炎的首选药。 2.抗血栓形成  血栓素A2(TXA2)是血小板聚集的诱导剂，而PGI2则抑制血小板聚集，是TXA2的生理对抗剂。小剂量阿司匹林选择性抑制血小板膜上的COX-1，阻碍了TXA2生成，影响血小板聚集和对抗血栓形成（图16-1）；较大剂量抑制血管内膜COX-1，使PGI2合成减少，促进凝血及血栓形成，但作用短暂。临床常用小剂量阿司匹林（50～100mg/d）防治血栓形成，用于防治心肌梗死、脑血栓、动脉硬化、缺血性心脏病、血管成形术及旁路移植术后的血栓形成。 3.其他作用  因能降低胆管内pH值，可用于治疗胆道蛔虫病；大剂量阿司匹林能抑制尿酸自肾小管的重吸收，促进尿酸的排泄，可用于治疗痛风。 【不良反应和注意事项】　短期小剂量应用时，不良反应较轻，长期大剂量应用可产生较多、较严重的不良反应。 1.胃肠反应　最为常见，口服引起上腹部不适、恶心、呕吐等，较大剂量可诱发胃溃疡及不易察觉的无症状胃出血等。其原因可能是：①药物直接刺激胃黏膜及延髓催吐化学感受区；②与抑制PG的合成有关（内源性PG有保护胃黏膜作用）。餐后服药、同服抗酸药或用肠溶片，可减轻或避免胃肠反应。饮酒前后不可服本药，因可损伤胃黏膜屏障而致出血。 2.凝血障碍  一般剂量可抑制血小板聚集而延长出血时间。大剂量（5g/日以上）或长期服用，还可抑制凝血酶原的形成，引起凝血障碍，加重出血倾向，可用维生素K防治。术前一周应停用阿司匹林，以防出血。 3.过敏反应  少数患者可出现荨麻疹、皮疹、血管神经性水肿和过敏性休克。某些哮喘患者服用阿司匹林后可诱发支气管哮喘，称为“阿司匹林哮喘”，严重者可引起死亡。其原因是抑制PG合成，而由花生四烯酸生成的白三烯以及其他脂氧酶代谢产物增多，内源性支气管收缩物质居于优势，导致支气管痉挛而诱发哮喘。用肾上腺素治疗效果不佳，用糖皮质激素雾化吸入有效。 4.水杨酸反应  大剂量（＞5g/日）服用时可出现头晕、头痛、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退等中毒反应，称水杨酸反应，严重者可出现谵妄、过度呼吸、酸碱平衡失调、精神错乱、昏迷，甚至危及生命，应立即停药，静脉滴注碳酸氢钠溶液以碱化尿液，促进排泄。 5.瑞夷综合征（Reye's syndrome）  病毒感染（如流感、水痘、麻疹等）伴发热的儿童或青少年应用阿司匹林退热时，偶可引起严重肝功能损害、急性脑水肿的危险。虽少见，但严重者可致死。其表现为短暂发热、惊厥、频繁呕吐、颅内压增高、昏迷及严重肝功能异常等。 消化性溃疡、支气管哮喘、严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏、血小板减少、血友病、儿童患病毒感染禁用。 【药物相互作用】 阿司匹林通过竞争与血浆蛋白结合提高游离血药浓度，引起药物相互作用。与香豆素类口服抗凝药合用易引起出血；与磺酰脲类降血糖药合用易引起低血糖反应；与糖皮质激素合用易诱发溃疡和胃肠出血。妨碍呋塞米、青霉素、甲氨蝶呤从肾小管分泌，增加各自血药浓度。 对乙酰氨基酚 对乙酰氨基酚（acetaminophen，扑热息痛）口服吸收快而完全，30～60分钟血药浓度达高峰。大部分（95%）在肝中与葡萄糖醛酸或硫酸结合而失活，5%经羟化转化为对肝脏有毒性的代谢物，均从尿中排出。 【作用和临床应用】 该药抑制中枢PG合成的作用强度与阿司匹林相似，但抑制外周PG合成的作用弱，因此，其解热作用强而持久，镇痛作用弱，几无抗炎、抗风湿作用。主要用于发热、头痛、肌肉痛、关节痛、神经痛等慢性钝痛，尤其适用于对阿司匹林不能耐受或过敏的患者。 【不良反应和注意事项】  该药为非处方药，常用剂量安全可靠，偶见药热、皮疹等过敏反应；大剂量或长期使用可致肾损害，如肾乳头坏死和慢性间质性肾炎。过量可致急性中毒性肝坏死。 保泰松 保泰松（phenylbutazone）抗炎抗风湿作用强，解热、镇痛作用较弱，目前仅用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎，尤以急性进展期疗效较好。由于不良反应多且严重，只有其他药物无效时短期使用。较大剂量的保泰松有促进尿酸排泄的作用，可用于急性痛风的治疗。