下载

1下载券

加入VIP
  • 专属下载特权
  • 现金文档折扣购买
  • VIP免费专区
  • 千万文档免费下载

上传资料

关闭

关闭

关闭

封号提示

内容

首页 阿尔茨海默病的免疫

阿尔茨海默病的免疫.ppt

阿尔茨海默病的免疫

yangleilvjia
2012-12-24 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《阿尔茨海默病的免疫ppt》,可适用于自然科学领域

阿尔采默病的免疫病理机制与免疫干预措施阿尔采默病的免疫病理机制与免疫干预措施季晓辉阿尔采默病(Alzheimer’sdisease,AD)阿尔采默病(Alzheimer’sdisease,AD)年DrAlzheimer首先描述并被命名阿尔采默病老年性痴呆症临床表现:记忆减退、失语、失忆、精神智力障碍、行动障碍病理机制:中枢神经系统的慢性进行性的退行性病不同于血管性老年痴呆家族性:早老性痴呆症散发性:AD发病的分子基础:β淀粉样蛋白(βamyloid,βAmAβ)沉淀AD发病的分子基础:β淀粉样蛋白(βamyloid,βAmAβ)沉淀Ⅰ型膜蛋白:淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)β分泌酶、溶酶体↓蛋白内水解跨膜片段CβAm的N末端↓γ分泌酶βAm的C末端~N末端:βAm~aa(Aβ)↓个βAm~聚合:βAm聚合物:淀粉样蛋白沉淀斑块↓炎症↓βAm沉淀斑块:神经毒性↓神经纤维缠结神经元死亡两大病理特征:βAm沉淀斑块神经纤维缠结AD发病的分子基础:β淀粉样蛋白(βamyloid,βAm)的沉淀AD发病的分子基础:β淀粉样蛋白(βamyloid,βAm)的沉淀分解淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)的关键酶:α、β、γ分泌酶生理性代谢途径:α分泌酶:分泌性外排性途径产生分泌性、可溶性αAPPs(生理活性:保护神经元)和CC在γ分泌酶作用下进一步降解为P(可溶性)内吞途径Aβ途径:β分泌酶、γ分泌酶内肽酶产生Aβ分泌到胞外APP降解生理途径APP降解生理途径细胞膜跨膜APPCα分泌酶作用点无神经毒性γ分泌酶作用点PAPP降解的Aβ途径APP降解的Aβ途径细胞膜跨膜APPCAβ>aaβ分泌酶作用点无神经毒性βAm~aa神经毒性(Aβ)γ分泌酶作用点Aβ<aa基因突变与βAm沉淀斑形成基因突变与βAm沉淀斑形成家族性AD与基因突变有关目前主要发现以下三种:APPPSPSAPP基因突变:Swedenmutation:LysMetAspLeu:β分泌酶活性增高Londonmutation:Ile,Phe,GlyVal:γ分泌酶活性增高Flemishmutation:α分泌酶活性降低早老蛋白基因(PS、PS)突变:使APP在细胞内停留时间延长提高γ分泌酶活性导致产生更多的βAm形成βAm沉淀斑激活小胶质细胞βAm沉淀斑激活小胶质细胞βAm沉淀斑自身反应性βAm特异性T细胞吞噬降解(保护作用)激活激活小胶质细胞:过量表达IL并表达ILIFNγTNF抗炎药物诱导炎症反应免疫慢性活化状态NK活性增高脑组织破坏神经元损失清除抑制βAm沉淀斑在血管组织炎中的作用βAm沉淀斑在血管组织炎中的作用βAm沉淀斑游离的βAm刺激↓①内皮细胞:CD表达IFNγILβ分泌增高②内皮细胞、平滑肌细胞:IFNγR表达③ILβ、IFNγ的正反馈作用:增加CKs和IFNγR的表达④βAm诱导粘附分子的表达⑤CDCDL的相互作用:促进粘附分子表达↓血管细胞炎症反应抗体参与AD脑内炎症与神经细胞死亡的免疫病理机制抗体参与AD脑内炎症与神经细胞死亡的免疫病理机制AD患者杏仁体及额叶有小胶质细胞的核周抗体核周抗体在AD的脑组织破坏中有一定作用血清抗小胶质细胞抗体的检查可用于AD的免疫学检测氧自由基也参与AD的脑组织损伤由βAm作为触发剂触发胶质细胞反应产生过量氧自由基引起细胞损伤。阿尔茨海默病(早老性痴呆)中补体的作用包括补体活性片段和细胞因子在内的炎症反应介质与Aβ基因存在于神经斑块中神经斑块中存在Cq、C、CAD病人脑内HLADR的小胶质细胞表达CqNSE阳性的神经元表达CAD病人神经元细胞膜上附着Cb~复合物且病人脑组织中Cb~含量明显高于正常脑组织Cb~的表达增高对神经元损伤、神经炎斑块形成及神经纤维缠结均有促进作用与MS不同:神经炎斑块周围未见T、B、中性粒细胞浸润无血清中的IgCNS内产生的补体在AD的病理机制中有重要作用βAm主动免疫防治ADβAm主动免疫防治AD美国Elan制药公司Schenk等动物实验:用βAm弗氏佐剂接种突变的人APP基因转基因鼠突变的人APP基因转基因鼠:自发产生AD幼龄鼠:周龄鼠发生AD前免疫接种,可防止βAm斑形成、神经营养不良及星形胶质细胞增生老龄鼠:个月已有神经病变的老龄鼠免疫接种,可显著减少AD病变的范围和程度原因:诱导抗Aβ抗体产生(Nature,,:)加拿大多伦多大学(ChrisopherJanus,etalNature,,:~)加拿大多伦多大学(ChrisopherJanus,etalNature,,:~)AD模型小鼠TgCRND月龄即有βAm的大脑组织空间感缺失βAm不断增多βAm斑块不断形成、增大在,,,,周接受βAm的免疫周即能测到抗体的存在周时滴度提高了倍在第周、周认识能力显著改善★提出的解释:①淀粉斑总量减少足以预防或逆转AD小鼠行为缺陷②抗体或通过独特的构型或在特定的区域影响βAm的聚散③抗体使βAm重新分布④βAm免疫改变了βAm代谢过程促进对βAm的清除破坏★结论:βAm免疫可抑制大脑淀粉斑的形成改善其行为缺陷美国南佛罗里达大学阿尔茨海默研究室摩根美国南佛罗里达大学阿尔茨海默研究室摩根βAm疫苗接种AD小鼠接种次即月龄时观察学习记忆表现结果发现小鼠表现出很强的学习、记忆能力与对照相当证明疫苗引起的炎症反应对小鼠无害接下来当每月接受次共次的疫苗接种后即月龄小鼠:第、次接种后其表现显著优于对照小鼠但βAm接种对APP转基因鼠和APPPS转基因鼠的影响无差别。无论转基因鼠或非转基因鼠接种后均能产生高滴度抗体而未免疫鼠不能产生βAm抗体βAm接种能减少βAm在小鼠额叶皮层的沉积在APPPS小鼠刚果红染色的病变神经元组织及在APP小鼠由βAm免疫组化标记的区域均有显著减少。同样的情况也发生在海马回(Nature,,:)βAm主动免疫防治AD:问题?βAm主动免疫防治AD:问题?Check等:Aβ佐剂QS抗原AN用于一期临床:名健康人和部分AD患者获得成功二期临床:轻、中度AD患者:失败出现脑膜炎脑膜脑炎临床实验叫停尸检:Aβ减少沉积斑减少或消失T细胞、巨噬细胞渗入脑白质:细胞免疫炎症、脑组织损伤被动免疫:βAm特异性抗体的治疗作用被动免疫:βAm特异性抗体的治疗作用Solomon:体外细胞培养实验:抗Aβ抗体能阻止Aβ纤维化使已聚集的Aβ解聚保护细胞免受Aβ的毒性作用脑内抗体在结合可溶性Aβ的同时可阻断可溶性Aβ向不溶性Aβ的转变开启了被动免疫治疗AD的研究至今:动物试验取得理想结果被动免疫:βAm特异性抗体可能的治疗作用机制被动免疫:βAm特异性抗体可能的治疗作用机制中枢作用:使βAm沉淀解聚外周作用:促进外周血Aβ代谢清除促进中枢的Aβ依浓度梯度向外周运输减少中枢聚集细胞作用:依赖Fc受体的促小胶质细胞吞噬作用不依赖Fc受体的Aβ内化与降解作用被动免疫:βAm特异性抗体的潜在治疗作用被动免疫:βAm特异性抗体的潜在治疗作用βAm特异性单克隆抗体→细胞培养中:使βAm沉↓淀解聚IgM,分子量大不能透过血脑屏障基因工程抗体:βAm特异性单链抗体:分子量小弥散性好同样能使βAm沉淀解聚人源化改造:动物实验临床试验→发展为AD的治疗药物被动免疫:βAm特异性抗体的潜在治疗作用被动免疫:βAm特异性抗体的潜在治疗作用辉瑞公司抗体治疗的临床试验:至年月:III期临床试验失败未能改善或延缓AD病情引起血管源性脑水肿和微血管出血问题在哪里?今后出路在哪里?

用户评价(0)

关闭

新课改视野下建构高中语文教学实验成果报告(32KB)

抱歉,积分不足下载失败,请稍后再试!

提示

试读已结束,如需要继续阅读或者下载,敬请购买!

文档小程序码

使用微信“扫一扫”扫码寻找文档

1

打开微信

2

扫描小程序码

3

发布寻找信息

4

等待寻找结果

我知道了
评分:

/19

阿尔茨海默病的免疫

VIP

在线
客服

免费
邮箱

爱问共享资料服务号

扫描关注领取更多福利