右美托咪啶在围麻醉期的应用

·综述· 右美托咪啶在围麻醉期的应用 托娅 刘万林 崔永武 邱颐 DOI:10. 3877 /cma． j． issn． 1674-0785． 2012． 05． 043 作者单位:010030 呼和浩特，内蒙古医学院第二附属医院麻醉科 ［托娅(内蒙古医学院 2010 级研究生)、崔永武、邱颐］，骨科(刘万林) 通讯作者:崔永武，Email:cywnm@ 126． com 当今世界生物医药技术的发展突飞猛进，药物的新品种逐 年增加，新剂型不断涌现，对合理用药、安全用药提出了更高的 要求。近年来有关右美托咪啶(dexmedetomidine，DEX)在临床 手术麻醉期和重症监护病房(intensive care unit，ICU)中应用的 报道较多［1-4］。DEX可能直接激动下丘脑及延脑的中枢突触后 膜 α2 受体，使抑制性神经元激动，减少中枢交感神经冲动传出， 从而抑制外周交感神经活动;同时激动外周交感神经突触前膜 α2 受体，增强其负反馈作用，减少末梢神经释放去甲肾上腺素， 降低外周血管阻力，减慢心率，降低血压。DEX属于高选择性肾 上腺素能受体激动剂，主要作用于蓝斑核(lcuos cruleus，LC) ，产 生剂量依赖性镇静、催眠、镇痛和抑制交感神经活性作用;DEX 可降低各种因素引起的对机体不利的应激，因此已被广泛应用 于神经外科和各类手术的麻醉以及 ICU 的镇静、镇痛。但随着 DEX的广泛临床应用，已见 DEX 所致严重呼吸抑制的报道，应 引起麻醉医师的高度警惕。因此本文就 DEX 药理学特点、对机 体应激反应的作用、麻醉期间的应用、神经外科手术麻醉中的应 用等综述如下。 一、DEX的药理学特点 DEX是 α2肾上腺能受体激动药，为咪唑类衍生物，是美托咪 啶的右旋异构体。在受体选择性方面(α2∶ α1) ，DEX 是 1620∶ 1， 可乐定是 220∶ 1。DEX静脉注射后的血浆浓度曲线符合三房室 模型，中度肝脏清除与芬太尼相似。其分布半衰期约为 5 min， 清除半衰期约为 2 h，研究认为 DEX 的抗交感作用提供的血流 动力学稳定，是惟一可唤醒的镇静药［5］。目前认为 DEX 的作用 是由于中枢 α2 肾上腺能受体介导产生，作用的关键部位是蓝斑 核，通过证实，α2 C4 受体介导其麻醉作用，有研究表明 DEX 能 降低脑去甲肾上腺素水平，抑制交感神经末梢释放激活突触前 α受体［6］。作用机制可能为:(1)作用于中枢神经突触前与突触 后抑制去甲肾上腺素释放，降低突触后膜的兴奋性;(2)由百日 咳毒素敏感的 G蛋白介导，使神经元细胞膜超级化，开放 4-氨基 吡啶敏感的钾通道及阻断 Ca2 +通道; (3)抑制腺苷酸环化酶活 性，减少细胞内环磷腺苷的生成。有关于其镇痛作用，Naganaka 等认为其作用机制可能与其激动脊髓后角 α2 受体，抑制感觉神 经递质(如 P物质)的释放有关，国内报道在大鼠切口痛模型中 术前腹腔注射 DEX的抗伤害作用可能与抑制脊髓背角 nNoS 和 SP的表达有关［7］。 机体对 DEX 耐受性好，不良反应小，主要体现在: (1)心动 过缓，见于基础心律异常患者，需并用抗胆碱药; (2)高血压反 应，常见于大剂量快速静脉注射;(3)术后低血压;(4)唾液分泌 减少而致口干。临床研究表明高度选择性和特异性 α拮抗剂阿 替美唑(atipamezole)能迅速逆转 DEX的心血管和镇静作用［8］。 二、机体应激反应的基本形式 应激是机体对伤害性刺激所产生的非特异性防御反应，从 分子到整体都可以出现不同层面的不同应激反应，总体来说应 激反应包括神经内分泌系统、细胞体液系统以及机体功能代谢 三个方面，同时有些应激原甚至能够引起基因水平的反应。应 激反应的基本表现是以蓝斑-去甲肾上腺素能神经元或者交感- 肾上腺髓质轴(LC /NE)和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA)为 代表的神经内分泌反应，同时还伴随有明显的体液、细胞甚至基 因水平的反应，器官、系统的功能和代谢也会出现相应的变化。 应激依据其应激原不同可产生不同的应激反应，机体应激反应 过度可导致因应激过度而引发的一系列心理及身体反应从而加 重病情，如心动过速、血压升高不下而引发的心力衰竭、脑梗死 等并发症。因此就需要镇静药物来辅助麻醉从而使患者平稳地 度过急性应激期。 三、DEX在麻醉期间的应用 LC /NE和 HPA这两个系统的强烈兴奋是引发多数应激反 应的原因。应激时该系统的外周效应主要表现为血浆肾上腺 素、去甲肾上腺素浓度迅速升高，儿茶酚胺对心脏的兴奋和对血 管的调整可使应激状态下组织供血充分合理等，这些作用使机 体处于一种唤起状态，有利于应付各类变化，但是强烈的兴奋同 样引发明显的能量消耗和组织分解，甚至导致血管痉挛，某些部 位组织缺血以至于致死性心律失常，因此过度的应激对一些同 时患有基础性疾病(高血压、心脏病、糖尿病等)的患者来说是存 在一定危险性的，临床当中镇静药物已经广泛应用于严重创伤、 术后、特殊检查等方面，以减少患者激动和过度应激导致血压升 高及心律不齐等不良反应。 1． DEX在高血压患者麻醉期间的应用:在围麻醉期由于麻 醉深度、气管导管留置、疼痛等原因可引起强烈的应激反应，患 者血压剧增、心率增快、躁动不安，心肌耗氧量增加、氧供相对减 少。这对于无基础疾病的患者来说有一定的并发心脑血管疾病 的危险，但是对于高血压患者则更容易导致心肌缺血、心律失 常、手术部位出血、心脑血管意外等严重并发症的发生，小剂量 的应用镇静药物无明显效果，而大剂量利用则有报道咪达唑仑 一过性呼吸抑制，增大麻醉风险，加大麻醉深度，相对增加患者 离开麻醉复苏室的时间。 DEX临床应用于高血压患者的围拔管期，在控制血压升高 中有显著效果且无呼吸系统不良反应，可安全用于高血压患者 的气管拔管。有报道在老年胸科手术中应用 DEX 可使患者的 躁动评分明显降低，可明显减轻拔管时导致的血流动力学的波 动，心律、血压更加平稳［7］。选用持续缓慢微泵的方法，以小剂 量(0． 5 μg /kg)10 min内输注完毕，结果表明患者心率仅轻微降 低，未出现明显心动过缓，可安全用于高血压患者的气管拔管， 且降低该类患者气管拔管时的心血管反应，使血流动力学更平 稳［9］。有研究采用 DEX 2 mg /kg 滴鼻，对高血压患者产生良好 的镇静效果，给药后收缩压轻微下降，舒张压、心率和血氧饱和 度均无明显变化，并不明显增加腰硬联合麻醉后低血压的发生 ·5621·中华临床医师杂志(电子版)2012年 3月第 6卷第 5期 Chin J Clinicians(Electronic Edition) ，March 1，2012，Vol． 6，No． 5 率，说明 DEX可对高血压患者产生良好的镇静、降压作用，而对 呼吸无明显的抑制。由此可见 DEX 滴鼻可有效缓解高血压患 者麻醉前的紧张、焦虑情绪，同时具有温和的中枢性降压作用， 有利于维持麻醉过程中循环的稳定，从而协助高血压患者平稳 度过围麻醉期［10］。 2． DEX在小儿患者麻醉期间的应用:麻醉后躁动对患儿的 康复是不利的，小儿躁动可引起各种管道的脱落，比如静脉输 液、引流管和监护仪的探头脱落，给术后管理以及患儿自身安全 带来极大的风险。骨科、口腔科等要求术后尽量镇静减少出血 以保证手术效果，此外一些检查如核磁共振、有创检查等也同样 需要患儿配合。 躁动严重者可造成患儿损伤，甚至骨折再损伤等严重意外。 国外学者多采用麻醉前口服咪达唑仑 0． 5 μg /kg，但麻醉后躁动 仍然高达 60%之多，因此应用咪达唑仑减少麻醉后躁动并无显 著效果且对患儿的气道管理也有不良影响。也有学者麻醉前使 用可乐定，结果提示虽然可明显抑制小儿麻醉后躁动，但是患儿 离开术后苏醒室的时间也明显延长，且可乐定为降血压药同时 可能加重患者因手术麻醉所引起的血流量改变。有研究显示， 手术中应用 DEX，能够显著减少手术后躁动的发生，减少手术后 的芬太尼等镇静镇痛药物的应用，并可减少手术后呼吸抑制发 生的可能性。通过对实验患儿的观察发现，虽然观察到拔除气 管插管前的气道咳嗽反射略弱，但呼吸指标没有影响，不影响拔 除气管导管的时间，小儿的心率无严重的下降。Tobias 等对机 械通气的患者推荐的 DEX的输注剂量是 0． 25 ～ 0． 75 μg·kg －1 ·h －1，由于研究者选取的是 1 ～ 2 h的小儿手术，因此，DEX 0. 5 μg /kg单次输注是安全的，并未延长拔除气管导管的时间。在全 身麻醉手术中应用 DEX，同样能够有效预防全身麻醉后的小儿 患者躁动的发生［11］。有研究表明 DEX的镇静、镇痛和抗焦虑作 用在理论上可用于预防吸入麻醉后患者的躁动。选择小剂量 (0． 3 和 0． 5 μg /kg) ，注射时间大于 10 min，注射后5 min、10 min 的MAP和心率变化不明显，提示小剂量 DEX在小儿麻醉中应用 对血流动力学影响较小并且麻醉清醒时间没有延长。因此可减 少麻醉苏醒期间患儿躁动和血流动力学波动，且并不增加不良 反应［12］。 3． DEX在神经外科手术中的应用:DEX在正常人神经内分 泌系统中，对其血浆肾素活性、皮质醇、精氨酸加压素、心钠素均 无影响，但是可促进生长激素的释放，在动物活体(狗)实验中， DEX表现为促肾上腺甾体激素的生成［8］。CNS是应激反应的调 控中心，昏迷患者和丧失意识的动物在受到严重创伤时，应激的 多数神经内分泌反应并不出现，这就表明 CNS 特别是其皮层高 级部位在应激反应中的调控整合作用。应激时蓝斑区 NE 神经 元激活和反应性增高，机体出现紧张、专注程度的升高，过度则 会引发焦虑、害怕或愤怒等不良反应从而影响手术的顺利进行。 DEX主要作用于蓝斑核，又因其是惟一的可唤醒的镇静药，因此 在 CNS方面应用最为广泛。Ard报道过 DEX应用于儿童开颅术 中皮质语言区的定位和癫痫灶的切除，清醒期 DEX 保持在 0. 1 ～ 0. 3 μg·kg －1·h －1即可成功完成手术。Ard 等［13］报道开 颅左颞侧肿瘤切除术期间语言区定位，术中唤醒时 DEX 为主要 辅助镇静药物，患者麻醉诱导后插入喉罩保留呼吸，同时吸入七 氟醚维持麻醉，DEX负荷剂量为 1 μg /kg，维持剂量为 0. 4 μg· kg －1·h －1，在准备唤醒时停止使用七氟醚并且拔除喉罩，DEX 降到 0. 1 μg·kg －1·h －1，患者在语言定位及肿瘤切除过程中合 作舒适，血流动力学稳定，能够配合医师顺利完成手术。 4． DEX在蛛网膜下腔麻醉阻滞中的应用:蛛网膜下腔麻醉 多应用于临床下肢及腹部手术的阻滞，因为这种麻醉方式具有 易于术中管理，血流动力学稳定，患者配合度较高，麻醉术后风 险较低等特点，在各级医院的麻醉应用中被选择率高于其他麻 醉方式。在蛛网膜下腔麻醉用药的选择已经多种多样，从较为 保守的利多卡因、丁哌卡因至现在较为流行使用的罗哌卡因和 左丁哌卡因等，从麻醉时间、麻醉效果来选择更多的麻醉药的使 用，甚至配合使用。DEX与丁哌卡因复合行蛛网膜下腔阻滞见 于相关报道，能显著缩短感觉阻滞起效时间，延长运动与感觉阻 滞持续时间［14］。罗哌卡因同样是一种可供临床应用的蛛网膜 下腔阻滞药物，DEX与罗哌卡因复合应用于蛛网膜下腔阻滞，有 报道 DEX 5 μg与罗哌卡因复合行蛛网膜下腔阻滞，运动阻滞持 续时间比单纯使用罗哌卡因明显延长，同时感觉阻滞起效时间 明显缩短、持续时间明显延长［15］。Kanazi等［16］使用丁哌卡因与 DEX混合液行蛛网膜下腔麻醉，比起单纯使用丁哌卡因起效时 间缩短，持续时间延长。Calasans-Maia 等［17］使用左旋丁哌卡因 与 DEX配伍行蛛网膜下腔阻滞的动物实验同样表明其起效时 间短于、运动组织时间长于单纯使用左丁哌卡因。因此 DEX 在 与局麻药复合应用后能显著增强局麻药的效果。 在不良反应方面，寒战为麻醉和手术中常见不良反应，椎管 内麻醉手术中寒战发生原因可能与以下因素有关:(1)体表血管 扩张导致热能从深部向外周再分布使躯体深部温度下降，散热 过多;(2)环境温度过低; (3)术前消毒会增加散热; (4)局麻药 毒性反应;(5)患者情绪紧张也可能引起寒战不适。许多药物可 应用于麻醉后寒战的治疗，但在预防方面并不多见，钟海清 等［18］研究发现，DEX 在预防术后寒战方面有显著效果， 0. 5 μg /kg DEX对寒战有预防作用，且对呼吸循环无抑制作用， 同时还有助于缓解术中的牵拉反应。 5． DEX在 ICU患者管理的应用:ICU 的患者大多因为疾病 本身和侵袭性治疗(如气管插管或气管切开行机械通气等)而引 起疼痛、意识障碍、躁动不安、焦虑、恐惧等精神症状，这些症状 不仅会增加治疗的难度，还会进一步增加耗氧量和心肺负担，甚 至还可引起机体神经-内分泌-免疫调节机制失衡［19］。然而多数 ICU的患者因疾病或者创伤而丧失自主呼吸的能力，为保障这 类患者的气道通畅，对其进行气管内插管后常采用保留自主呼 吸的盲探气管插管、纤维支气管镜插管等方式。在插管过程中 若镇静、镇痛不当往往会引起患者的强烈不适，不能配合甚至导 致插管失败，抑或造成呼吸抑制同样威胁患者的生命。因此，镇 静治疗就成为 ICU治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 中的重要组成部分。现阶段 ICU常 用的镇静药物如咪达唑仑、地西泮等，因对呼吸的抑制作用而使 其在此类患者插管中的应用受到限制。理想的镇静镇痛药在提 供充分镇静和镇痛的同时，要求起效快和停药后恢复快，最少的 体内蓄积以及最小的不良反应。近些年 DEX 作为一种较新的 ICU镇静药，美国食品与药品监督管理局于 1999 年批准用于 ICU机械通气患者最初24 h的镇静。在一项应用 DEX联合口咽 部局部麻醉进行纤维支气管镜插管的研究中，所有患者都能顺 利地完成插管，插管过程中患者的血氧饱和度和 PetCO 无显著 变化，且未发生呼吸抑制［20］。Venn等［21］研究发现，DEX在停用 后不久即能拔管，且撤机拔管前无需特殊的停药期。他们发现 所有停用 DEX后不久拔管的患者，均未发生呼吸不良事件，且 停止输注后，患者仍能维持数小时舒适的镇静状态。 Kurt［22］则比较了 DEX 与劳拉西泮用于 ICU 中机械通气患 者的镇静情况，发现劳拉西泮及其他苯二氮卓艹类药物对呼吸有 ·6621· 中华临床医师杂志(电子版)2012年 3月第 6卷第 5期 Chin J Clinicians(Electronic Edition) ，March 1，2012，Vol． 6，No． 5 抑制作用，可延长撤机前的停药时间，从而增加患者机械通气的 时间，并会导致已明确的由谵妄或昏迷引起的急性脑损伤。而 DEX能提供稳定的呼吸功能，显著缩短使用呼吸机的时间。因 此，在拔管前改用 DEX 已逐渐成为一种常用方法。由此可见 DEX是一种较为理想的 ICU 镇静剂，与异丙酚相比较镇静程度 相似，具有镇痛作用的同时无呼吸抑制，可减少阿片类药物的用 量。但是有报道患者因使用 DEX 而出现手术后药物热，虽然也 考虑这可能是手术后出现的短暂发热。但是研究者认为此类药 物热的发病机制是以药物过敏反应为基础，第二次反应可能是 在初次使用 DEX致敏后发生的［23］，在有相关药物过敏史的患者 应当谨慎使用。 6． DEX在应激急性反应期的应用:应激是一种非特异的全 身反应，应激反应和应急反应都是机体对伤害性刺激所产生的 非特异性防御反应，两者既有联系，不能截然分开，又有明显区 别，从分子到整体都可以出现不同层面的不同应激反应。总体 来说应激反应包括神经内分泌系统、细胞体液系统以及机体功 能代谢三个方面，同时有些应激原甚至能够引起基因水平的反 应。目前认为免疫系统是应激系统的重要组成部分，急性应激 反应时，可见外周血吞噬细胞数目增多、活性增强，补体、C 反应 蛋白等非特异性急性期蛋白升高，持续应激会造成免疫功能的 抑制甚至障碍，诱发自身疾病，DEX对急性反应蛋白和热休克蛋 白系统的影响未见相关报道。心血管系统在应激反应时的主要 变化为心率增快，血压升高。DEX 可明显改善术中血流动力学 的稳定性和降低心肌局部缺血的发生率，有报道 DEX 用于高血 压患者的拔管期，患者的血压、心率波动明显降低［24］。近来发 现 DEX具有明显的抗炎作用，但其抗炎机制尚没有统一的解 释。有报道虽然 DEX 在动物实验中确实能抑制炎症介质的表 达，但在临床研究中没有发现这种作用。在全承炫等［25］的实验 研究中也没有明显证据能证明在围术期使用 DEX 能抑制外周 血单核细胞 NF-κB的活性(NF-κB作为一种重要的核转录因子， 参与调控的免疫因子包括一系列细胞因子和黏附因子等，在炎 症反应中起重要的中介作用) ，因此 DEX 对炎症介质 IL-6 和 TNF-α以及外周血单核细胞 NF-κB 的表达没有明显的抑制作 用，但是对于 DEX的抗炎作用及其机制还有待进一步研究。 四、小结 DEX作为新型的 α2-受体激动剂，对内分泌系统的影响较为 明显且为正向影响，在机体功能代谢方面有降压和减少心律波 动的作用，DEX应用于应激系统中可一定限度地缓解应激各系 统的反应，使得机体平稳度过急性反应期，在关注于 DEX 现有 的临床应用同时，对于作用机制及安全剂量范围也要加大探索 力度，以便为患者安全平稳渡过急性应激反应期提供更加坚实 的基础。 参 考 文 献 ［1］ 吴晓丹，陈彦靑，皱聪华．右美托咪啶与咪达唑仑复合芬太尼用于 肝癌微波治疗术患者麻醉效果的比较． 中华麻醉学杂志，2011， 31:664-666． ［2］ 黎平，闵苏，王萍，等． 右美托咪啶或丙泊酚复合瑞芬太尼用于功 能神经外科术中唤醒的比较．临床麻醉杂志，2011，27:755-757． ［3］ 顾国华，冯兆明，朱俊峰．右美托咪啶对老年高血压患者围术期心 肌的保护作用．临床麻醉杂志，2011，27:797-799． ［4］ 康于庆，冷玉芳，薛兴，等．右美托咪啶对高血压患者全麻气管拔 管反应及苏醒时间的影响．临床麻醉杂志，2011，27:800-801． ［5］ Yildiz M，Tavlan A，Tuncer S，et al． Effect of dexmedetomidine on hae- modynamics and anesthetic requirements． Drugs RD，2006，7:48-52． ［6］ Bloor BC，Ward DS，Belleville JP，et al． Effects of intravenous dexme- detomidine in humans Ⅱ:hemodynamic changes． Anesthesiology， 1992，77:1134-1142． ［7］ 刘春芳，姜虹．右旋美托咪啶对切口痛大鼠脊髓背角神经元型一 氧化氮合酶和 P 物质 mRNA 表达的影响． 上海医学，2009， 32:486． ［8］ 刘东．右旋美托咪啶的药理和临床应用．国外医学:麻醉学与复苏 分册，1995，16:233． ［9］ 丁晶晶，徐金美．国产右美托咪啶用于高血压患者全麻气管拔管 临床研究．南通大学学报:医学版，2010，30:263-265． ［10］ 杨教涛，甯交琳．小剂量右旋美托咪啶对老年高血压患者围麻醉 期间血压的影响．重庆医学，2010，39:2310-2311． ［11］ 房洁渝，肖亮灿，郭隽英，等． 右美托咪啶预防儿童全身麻醉后躁 动的临床研究．中国医药指南，2010，28:15-16． ［12］ 张加强，孟凡民．右旋美托咪啶对小儿七氟醚麻醉苏醒期躁动及 血流动力学的影响．临床麻醉学杂志，2010，26:626-627． ［13］ Ard J，Bekker A，Doyle W． Dexmedetomidine in awake craniotomy:A technical note． Surgical neurology，2005，63:114-116． ［14］ Markham A，Faulds D． Ropivacaine． A review of its pharmacology and therapeutic use in regional anaesthesia． Drugs，1996，52:429-449． ［15］ 尧永华，邬子林．鞘内注射右旋美托咪啶对下肢手术脊麻效应的 影响．实用医学杂志，2010，26:3225-3226． ［16］ Kanazi GE，Aouad MT，Jabbour-Khoury SI，et al． Effect of low-dose dexmedetomidine or clonidine on the characteristics of bupivacaine spi- nal block． Acta Anaesthesiol Seand，2006，50:222-227． ［17］ Calasans-Maia JA，Zapata-Sudo G，Sudo RT． Dexmedetomidine pro- longs spinal anaesthesia induced by levobupivacaine 0. 5% in guinea- pigs． J Pharm Pharmacol，2005，57:1415-1420． ［18］ 钟海清，林世清．右旋美托咪啶预防腰硬联合麻醉后寒战．现代医 院，2010，11:51-52． ［19］ Kamibayashi T，Maze M． Clinical uses of alphα2-adrenergic agonists． Anesthesiology，2000，93:1345-1349． ［20］ Avitsian R，Lin J，Lotto M，et al． Dexmedetomidine and awake fiberop- tic intubation for possible cervical spine myelopathy:a clinical series． J Neurosurg Anesthesiol，2005，17:97-99． ［21］ Venn RM，Karol MD，Grounds RM ． Pharmacokinetics of dexmedetomi- dine infusions for sedation of postoperative patients requiring intensive caret． Br J Anaesth，2002，88:669-675． ［22］ Kurt S． Alpha-2 drug offers alternative to lorazepam for sedating venti- lated patients． Neurology Today，2008，8:14． ［23］ Tadashi．重症监护室内右旋美托咪啶引发的手术后药物热． 麻醉 与镇痛:中文版，2010，8:81-83． ［24］ 刘馨烛，陈斌．右旋美托咪啶对全麻高血压患者拔管期的影响．川 北医学院学报，2010，25:413-415． ［25］ 全承炫，尹欣林．右旋美托咪啶对围术期炎症介质及外周血单核 细胞 NF-κB的影响．海南医学，2011，22:14-17． (收稿日期:2011-11-23) (本文编辑:吴莹) 托娅，刘万林，崔永武，等．右美托咪啶在围麻醉期的应用［J /CD］．中华临床医师杂志:电子版，2012，6(5) :1265-1267． ·7621·中华临床医师杂志(电子版)2012年 3月第 6卷第 5期 Chin J Clinicians(Electronic Edition) ，March 1，2012，Vol． 6，No． 5