一种测定甲磺酸伊马替尼原料药含量的方法

(10)申请公布号 CN 102661988 A (43)申请公布日 2012.09.12 C N 1 0 2 6 6 1 9 8 8 A *CN102661988A* (21)申请号 201210141759.2 (22)申请日 2012.05.09 G01N 27/42(2006.01) G01N 1/38(2006.01) (71)申请人 南京艾德凯腾生物医药有限责任公 司 地址 210012 江苏省南京市雨花台区长虹路 439号正庭健康科技园三楼 (72)发明人 王雪根 何凌云 周磊 (54) 发明名称 一种测定甲磺酸伊马替尼原料药含量的 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 (57) 摘要 本发明公开了一种测定甲磺酸伊马替尼原料 药含量的方法，包括取甲磺酸伊马替尼原料药样 品，以体积比为 1：2.8-3.5的冰醋酸和醋酐混合 液为溶剂溶解，采用电位滴定法，以高氯酸滴定液 滴定，用电位指示确定终点，并计算甲磺酸伊马替 尼含量。本发明操作简单，省时省力，易于掌握， 精密度高，含量测定结果准确，重复性好，可用于 甲磺酸伊马替尼原料药样品的常规分析和质量控 制。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1页 说明书 7页 附图 1页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 7 页 附图 1 页 1/1页 2 1.一种测定甲磺酸伊马替尼原料药含量的方法，其特征在于：取甲磺酸伊马替尼原料 药样品，以体积比为 1：2.8-3.5的冰醋酸和醋酐混合液为溶剂溶解，采用电位滴定法，以高 氯酸滴定液滴定，用电位指示确定终点，并计算甲磺酸伊马替尼含量。 2.根据权利要求 1所述的测定甲磺酸伊马替尼原料药含量的方法，其特征在于：所述 的溶剂为体积比为 1：3的冰醋酸和醋酐混合液。 3.根据权利要求 1或 2所述的测定甲磺酸伊马替尼原料药含量的方法，其特征在于： 所述甲磺酸伊马替尼原料药样品用量为 0.08-0.12g。 4.根据权利要求 3所述的测定甲磺酸伊马替尼原料药含量的方法，其特征在于：所述 的溶剂为 10ml冰醋酸和 28-35ml醋酐的混合液。 5.根据权利要求 4所述的测定甲磺酸伊马替尼原料药含量的方法，其特征在于：所述 高氯酸滴定液的浓度为 0.1mol/L。 权 利 要 求 书CN 102661988 A 2 1/7页 3 一种测定甲磺酸伊马替尼原料药含量的方法 技术领域 [0001] 本发明涉及一种测定甲磺酸伊马替尼原料药含量的方法，特别涉及一种采用电位 滴定技术测定甲磺酸伊马替尼原料药含量的方法，属于药物分析技术领域。 背景技术 [0002] 甲磺酸伊马替尼的化学名称为 4-(4-甲基 -1-哌嗪 )甲基 -N-4-甲基 -3-4-(3-吡 啶 )-2-嘧啶氨基苯基 -苯胺甲磺酸盐，分子式为 C29H31N7O·CH4SO3，分子量为 589.7。该药 用于治疗慢性粒细胞白血病 (CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者； 不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者。另外，体外实验还已显示，甲 磺酸伊马替尼尚能抑制血小板衍生生长因子和原肿瘤基因 c－ Kit的爱体酪氨酸激酶并由 此抑制血小板衍生生长因子和原肿瘤基因 c-Kit介导的细胞性事件，而这些受体酪氨酸激 酶则分别参与着神经胶质瘤、肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和小细胞肺癌、乳腺癌、胃肠道 基质性肿瘤的发展，所以甲磺酸伊马替尼现亦正在或 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 对上述癌种进行药效学试验。其 中对胃肠道基质性肿瘤的研究已经进入Ⅱ期试验阶段，并已见有令人鼓舞的阳性结果。 [0003] 由于甲磺酸伊马替尼具有较好的临床价值和应用前景，国内外的研究所和药企均 十分重视对该药物的研发与生产。目前，检测该原料药含量的方法是高效液相色谱（HPLC） 法 ,虽然 HPLC法具有精密度高，分离效果好，含量测定准确度高等优点，但是该法同时也存 在一些缺点，如需要花费大量的时间摸索液相条件，以及 HPLC检测设备昂贵等。 [0004] 鉴于甲磺酸伊马替尼为多元氮杂环结构，且为甲磺酸盐，其结构中存在可被高氯 酸滴定的含氮基团，如其结构中共含氮 7个，存在被滴定的可能性。因此，采用电位滴定法 考察甲磺酸伊马替尼的滴定曲线，寻找突跃点，从而获得一种采用电位滴定技术测定甲磺 酸伊马替尼原料药含量的方法，这显得很有必要。 发明内容 [0005] 鉴于 HPLC法存在的不足，本发明的目的在于通过大量试验研究，提供一种采用电 位滴定技术测定甲磺酸伊马替尼原料药含量的方法。该检测方法可用于甲磺酸伊马替尼原 料药样品的含量检测，省时省力，易于操作。 [0006] 为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案： [0007] 一种测定甲磺酸伊马替尼原料药含量的方法，取甲磺酸伊马替尼原料药样品，以 体积比为 1：2.8-3.5的冰醋酸和醋酐混合液为溶剂溶解，采用电位滴定法，以高氯酸滴定 液滴定，用电位指示确定终点，并计算甲磺酸伊马替尼含量。 [0008] 计算公式 六西格玛计算公式下载结构力学静力计算公式下载重复性计算公式下载六西格玛计算公式下载年假计算公式 为： [0009] 说 明 书CN 102661988 A 3 2/7页 4 [0010] 其中： [0011] C 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 示高氯酸滴定液的实际浓度，单位为 mol/L； [0012] V表示终点时消耗高氯酸滴定液的体积，单位为 ml； [0013] T表示滴定度，即每 1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于 14.74mg的甲磺酸伊马 替尼； [0014] C0表示高氯酸滴定液的定义浓度，即 0.1mol/L； [0015] W表示称样量，单位为 mg。 [0016] 优选地，所述的测定甲磺酸伊马替尼原料药含量的方法，其中所述的溶剂为体积 比为 1：3的冰醋酸和醋酐混合液。 [0017] 进一步优选地，所述的测定甲磺酸伊马替尼原料药含量的方法，其中所述甲磺酸 伊马替尼原料药样品用量为 0.08-0.12g。 [0018] 进一步优选地，所述的测定甲磺酸伊马替尼原料药含量的方法，其中所述的溶剂 为 10ml冰醋酸和 28-35ml醋酐的混合液。 [0019] 再进一步优选地，所述的测定甲磺酸伊马替尼原料药含量的方法，其中所述高氯 酸滴定液的浓度为 0.1mol/L。 [0020] 与现有技术相比，本发明涉及的甲磺酸伊马替尼原料药含量测定方法具有如下优 点和显著的进步性：操作简单，省时省力，易于掌握，精密度高，含量测定结果准确，重复性 好，可用于甲磺酸伊马替尼原料药样品的常规分析和质量控制。 附图说明 [0021] 图 1电位滴定空白图； [0022] 图 2甲磺酸伊马替尼原料药样品滴定曲线图。 具体实施方式 [0023] 以下通过实施例形式，对本发明涉及的甲磺酸伊马替尼原料药含量测定方法作进 一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本 发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。 [0024] 实施例 1高氯酸滴定液（0.1mol/L）的配制和标定 [0025] 配制过程： [0026] 取无水冰醋酸（按含水量计算，每 1g水加醋酐 5.22ml）750ml，加入高氯酸（70％～ 72％）8.5ml,摇匀，在室温下缓缓滴加醋酐 23ml，边加边摇，加完后再振摇均匀，放冷，加无 水冰醋酸适量使成 1000ml,摇匀 ,放置 24小时。若所测供试品易乙酰化，则须用水分测定 法（中国药典 2010年版二部附录Ⅷ M第一法）测定本液的含水量，再用水和醋酐调节至本液 的含水量为 0.01％～ 0.2％。 [0027] 标定过程： [0028] 取在 105℃干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约 0.16g，精密称定，加无水冰醋 酸 20ml使溶解，加结晶紫指示液 1滴，用本液缓缓滴定至蓝色，并将滴定的结果用空白试 验校正。每 1ml高氯酸滴定液 (0.1mol/L)相当于 20.42mg的邻苯二甲酸氢钾。根据本液 的消耗量与邻苯二甲酸氢钾的取用量，算出本液的浓度，即得高氯酸滴定液的实际浓度为 说 明 书CN 102661988 A 4 3/7页 5 0.09825mol/L。 [0029] 实施例 2电位滴定法测定甲磺酸伊马替尼原料药含量 [0030] 取甲磺酸伊马替尼原料药样品适量约 0.1g，精密称定为 102.3mg，加冰醋酸 10ml 及醋酐 30ml溶解，依照电位滴定法（中国药典 2010年版二部附录Ⅶ A），用高氯酸（0.1mol/ L）滴定，记录电位，用电位指示确定终点。结果见表 1。 [0031] 表 1 [0032] V（ml） E（mv） ΔE/ΔV 0.0000 337.6 0.0500 338.0 8 0.1000 339.6 32 0.2250 344.6 40 0.4740 352.6 32.12851406 0.9400 365.8 28.32618026 1.4260 380.1 29.42386831 [0033] 1.8120 390.0 25.64766839 2.3120 405.0 30 2.6535 416.5 33.6749634 2.9710 430.6 44.40944882 3.1770 441.6 53.39805825 3.3730 456.1 73.97959184 3.4835 465.5 85.0678733 3.6065 476.4 88.61788618 3.7375 486.9 80.15267176 3.9045 500.1 79.04191617 4.0560 510.6 69.30693069 说 明 书CN 102661988 A 5 4/7页 6 4.2550 522.3 58.79396985 4.4970 534.7 51.23966942 4.7645 550.5 59.06542056 4.9415 562.6 68.36158192 5.0925 572.8 67.54966887 5.2700 587.4 82.25352113 5.3905 598.1 88.7966805 5.5165 607.4 73.80952381 5.7125 621.8 73.46938776 5.8750 632.8 67.69230769 6.0670 643.6 56.25 6.3270 658.9 58.84615385 6.5190 671.3 64.58333333 6.6915 684.1 74.20289855 6.8300 695.1 79.42238267 6.9720 712.2 120.4225352 7.0380 724.6 187.8787879 7.0880 733.1 170 7.1655 743.3 131.6129032 7.2845 753.5 85.71428571 7.4955 766.1 59.71563981 [0034] 7.7895 776.9 36.73469388 8.2895 785.8 17.8 说 明 书CN 102661988 A 6 5/7页 7 8.7895 792.6 13.6 9.2895 797.1 9 9.7895 800.8 7.4 10.0000 802.0 5.700712589 [0035] 电位滴定空白图如图 1所示，甲磺酸伊马替尼原料药样品滴定曲线图如图 2所示。 [0036] 由结果可见，本品在该条件下有明显的电位突跃，但因为有数个电位突跃，宜选 择最后一个电位突跃，对应 4个含氮基团，滴定度为 14.74mg。因此，每 1ml高氯酸滴定液 （0.1mol/L）相当于 14.74mg的甲磺酸伊马替尼。 [0037] 计算公式为： [0038] [0039] 其中： [0040] C表示高氯酸滴定液的实际浓度，单位为 mol/L [0041] V表示终点时消耗高氯酸滴定液的体积，单位为 ml [0042] T表示滴定度，即每 1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于 14.74mg的甲磺酸伊马 替尼。 [0043] C0表示高氯酸滴定液的定义浓度，即 0.1mol/L [0044] W表示称样量，单位为 mg [0045] [0046] 实施例 3本发明测定方法的精密度研究试验 [0047] （1）重复性 [0048] 取甲磺酸伊马替尼原料药样品适量约 0.1g，精密称定，加冰醋酸 10ml及醋酐 30ml 溶解，照电位滴定法（中国药典 2010年版二部附录Ⅶ A），用高氯酸（0.1mol/L）滴定，取一级 微商曲线中最后一个极值进行计算，每 1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于 14.74mg的甲 磺酸伊马替尼。结果见表 2。 [0049] 表 2滴定重复性 [0050] 说 明 书CN 102661988 A 7 6/7页 8 [0051] 由结果可见，本发明涉及的含量测定方法的重复性良好。 [0052] （2）回收率 [0053] 取甲磺酸伊马替尼原料药样品约 50mg，精密称定，分别精密加入甲磺酸伊马替尼 对照品各30、50、70mg，精密称定，加冰醋酸10ml及醋酐30ml溶解，照电位滴定法（中国药典 2010年版二部附录Ⅶ A），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，取一级微商曲线中最后一个极 值进行计算，每 1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于 14.74mg的甲磺酸伊马替尼。计算测 得量和回收率，结果见表 3。 [0054] 表 3滴定回收率 [0055] [0056] 由结果可见，本发明的含量测定方法的回收率良好，其测定范围在 0.08g～ 0.12g 之间。 [0057] 由结果可见，本发明的取样量在规定量（0.1g）的 80%～ 120%范围之间时，回收率 良好；采用本方法测定含量准确度高。 [0058] （3）样品测定 [0059] 取不同批号的甲磺酸伊马替尼原料药样品适量约 0.1g，精密称定，加冰醋酸 10ml 及醋酐 30ml溶解，照电位滴定法（中国药典 2010年版二部附录Ⅶ A），用高氯酸（0.1mol/L） 滴定，取一级微商曲线中最后一个极值进行计算，每 1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于 14.74mg的甲磺酸伊马替尼。结果见表 4。 [0060] 表 4样品含量测定 [0061] [0062] 经方法学研究，本发明的含量测定方法，有良好的专属性、准确度、精密度，适宜于 甲磺酸伊马替尼的含量测定。 [0063] 表 5本发明的含量测定方法学验证 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf [0064] 说 明 书CN 102661988 A 8 7/7页 9 说 明 书CN 102661988 A 9 1/1页 10 图 1 图 2 说 明 书 附 图CN 102661988 A 10