毛开云等2011.4中国科院上海生命科学信息中心--生物制药专利分析及对策

识产权和 投融资 Zhi Shi Chan Quan He Tou Rong Zi 70 生物产业技术 www.biobusiness.com.cn2011.04(7月). 生物制药业是一个以生物技术 （主要是基因技术）为依托而发展起 来的新兴的高新技术行业，具有高投 入、高风险、高回报的特点，对知识 产权保护的依赖性强。剑桥大学的泰 勒和西尔伯特逊等总结专利 制度 关于办公室下班关闭电源制度矿山事故隐患举报和奖励制度制度下载人事管理制度doc盘点制度下载 对各 行业的影响，并在此基础上指出，专 利制度对于研究开发活动的影响因行 业而异，在医药工业中会影响到 64％ 的研究开发支出，在其他成品和特殊 品领域可以影响到 25％的研究开发支 出。美国著名经济学家曼斯菲尔德经 通过研究 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 得出结论：如果没有专 利保护，60％的新药就不会被发明出 来。因此，无论是对于行业还是企业 的发展而言，对专利的开发和有效利 用都是良性发展的核心内容之一①。 在生物制药的价值链（图 1）中， 研究开发新药是形成专利的基础，拥 有一种新药的知识产权往往就垄断了 一个市场；专利到期后，仿制药模式 的有效利用，也是行业发展行之有效 的模式。 1 生物医药的研发困境 1.1 专利申请总量减少 自 20 世纪 90 年代以来，生物制 药专利呈现了快速发展，但 21 世纪 以来，已公开的专利量出现快速下降 （图 2）。尽管其中有专利公开滞后 导致近几年专利未完全收录的原因， 但这也说明了新药研发陷入困境这一 不争的事实。1996~2010 年美国食品 与药物管理局 (FDA) 批准的药物总 体上呈现了降低的趋势（图 3），但 与之形成对比的是，1980~2009 年生 物制药的研发费用投入却在不断增加 （图 4）。至 2010 年，全球生物制药 行业研发投入达 674.1 亿美元，其中 生物制药专利分析及对策 毛开云 陈大明 江洪波 （中国科学院上海生命科学信息中心，上海，200031） doi:10.3969/j.issn.1674-0319.2011.04.007 图 1 生物制药的价值链 毛开云，硕士，助理馆员。主要成果 包括《微生物资源相关专利分析》等生物 技术及相关产业技术的情报报告。 Tel: 021-54922971 E-mail: kymao@sibs.ac.cn 作者简介 D4Q(修订).indd 70 2011-7-20 16:05:35 万方数据 71www.biobusiness.com.cn 2011.04(7月). 生物产业技术 生物制药专利分析及对策 知识产权和投融资 研发投入前 10 名的制药公司占整个 制药行业总研发投入的 10% 以上②。 目前，进入临床试验的药物被美国食 品与药物管理局批准的整体成功率不 足 1/10，远低于以前 1/6~1/5 的水平。 候选药物失败率上升主要与以下 因素有关：近年来，管理部门提高了 新药批准的疗效及安全性的门槛；公 司内部收益下降；市场销售竞争加剧 图 2 生物制药专利优先权年分布 EP Apllications—欧洲专利申请； CN Patents—中国大陆专利； JP Applications—日本申请专利； WO Applications—世界知识产权组织专利申请； Other—其他 图 3 1996~2010 年 FDA 批准的药物 D4Q(修订).indd 71 2011-7-20 16:05:37 万方数据 知识产权 和投融资 72 生物产业技术 www.biobusiness.com.cn2011.04(7月). 数据来源：PHRMA 图 4 1980~2009 年生物制药的研发费用 图 5 生物制药排名前 20 的专利权人分布 Pfizer Inc—辉瑞；Sanofi-aventis Sa—赛诺菲安万特；Merck & Co, Inc—默沙东；Roche Holding Ltd— 罗氏； Glaxosmithkline Plc—葛兰素史克；Novartis Ag—诺华；Eli Lilly & Co—礼来；Astrazeneca Plc—阿斯利康； Bristol Meyers Squibb Co—百时美施贵宝；Bayer Ag—拜耳；Johnson & Johnson—强生 D4Q(修订).indd 72 2011-7-20 16:05:40 万方数据 73www.biobusiness.com.cn 2011.04(7月). 生物产业技术 生物制药专利分析及对策 知识产权和投融资 图 6 2010 年全球医药销售收入 50 强的公司 数据来源：Jerry Cacciotti and Patrick Clinton. 12th Annual PharmExec Top50 图 7 生物制药专利类别（前 20 位） A61P-035/00—抗肿瘤药；A61P-031/00—抗感染药，即抗生素、抗菌剂、化疗剂；A61P-025/00—治疗神经系统疾病的药物； A61P-009/00—治疗心血管系统疾病的药物；A61P-003/00—治疗代谢疾病的药物；A61P-043/00—用于特殊目的的药物；A61P-031/04— 抗细菌药；A61P-001/00—治疗消化道或消化系统疾病的药物；A61P-029/00—非中枢性止痛剂，退热药或抗炎剂，例如抗风湿药；非 甾体抗炎药（NSAIDs）；A61P-017/00—治疗皮肤疾病的药物；A61P-037/00—治疗免疫或过敏性疾病的药物；A61P-003/10—治疗高 血糖症的药物，如抗糖尿病药；A61P-011/00—治疗呼吸系统疾病的药物；A61P25/00：A61P25/28—用于治疗中枢神经系统神经变性 疾病的药物，如精神功能改善剂、识别增强剂、用于治疗早老性痴呆或其他类型的痴呆的药物；A61P-019/00—治疗骨骼疾病的药物； A61P-009/00—治疗心血管系统疾病的药物；A61P-007/00：治疗血液或细胞外液疾病的药物；A61P-031/12—抗病毒剂；A61P-001/16— 治疗肝脏或胆囊疾病的药物，例如保肝药、利胆药、溶石药；A61P15/00—治疗生殖或性疾病的药物 D4Q(修订).indd 73 2011-7-20 16:05:43 万方数据 知识产权 和投融资 74 生物产业技术 www.biobusiness.com.cn2011.04(7月). 和药物试验要求越来越严格。另外， 研究还发现：新适应证药物的批准率 为 1/7，扩展适应证药物的批准率为 1/30。同时，扩展适应证药物的临床 试验成功率远低于平均水平，大分子 药物获得批准的机会是小分子药物的 两倍。 1.2 专利产出地及申请对象的国家 （地区）分布 从生物制药专利的发明人所在 国家（地区）分布来看，美国（577 453 项）、日本（207 667 项）、德国 （159 187 项）、英国（1435 48 项）、 法国（109 346 项）是专利量排名前 五位的国家（地区）。其中，美国走 在全球研发的前端，一直将生物医 药产业作为新的经济增长点，实施 “生物技术产业激励政策”，持续增 加对生物技术研发和产业化的投入。 从生物制药专利的申请对象国家（地 区）分布来看，欧洲（188 591 项）、 日 本（180 178 项）、 中 国 大 陆 （141 903 项）、世界（129 149 项）、 美国（125 415 项）是居于前列，与 欧美日作为全球生物医药的主要市场 相一致。 1.3 全球生物制药的主要研发机构 从生物制药的专利权人分布来 看，排名前五位的机构是辉瑞、赛 诺菲 - 安万特、默克、罗氏制药、 葛兰素史克，这与其全球制药的 地位相吻合（图 5）。2010 年全球 制药业排名前 5 位的公司分别为： 辉瑞、赛诺菲 - 安万特、诺华制药、 罗氏制药、葛兰素史克（图 6）。 值 得 注 意 的 是， 在 前 述 的 研发困境下，这些公司均开展了 商品名（英文，通用名） 适应证 原研企业 2009 年销售 收入 /亿美元 美国专利 到期日期 立普妥 (Lipitor，阿托伐他汀 ) 降血脂 辉瑞 114 2011/6/28 波利维 (Plavix，氯吡格雷 ) 血栓 百时美施贵宝 / 赛诺菲安万特 61/37 2011/11/17 舒利迭 (Seretide/Advair，沙美特罗 + 丙酸氟替卡松 ) 哮喘 葛兰素史克 78 2010/9/7 代文 (Diovan，缬沙坦 ) 高血压 诺华 60 2012/9/21 耐信 (Nexium，埃索美拉唑 ) 胃病 阿斯利康 50 2014/11/27 再普乐 (Zyprexa，奥氮平 ) 精神病 礼来 49 2011/10/23 思瑞康 (Seroquel，富马酸喹硫平 ) 肿瘤 阿斯利康 49 2012/3/26 顺尔宁 (Singulair，孟鲁司特 ) 哮喘 默克 47 2012/8/3 可定 (Crestor，罗苏伐他汀 ) 降血脂 阿斯利康 45 2016/7/8 维德思 (Valtrex，伐昔洛韦 ) 病毒感染 葛兰素史克 42 2009/12/23 格列卫 (Gleevec/Glivec，伊马替尼 ) 肿瘤 诺华 39 2015/7/4 科素亚 (Cozaar/Hyzaar，氯沙坦 ) 高血压 默克 36 2010/4/6 欣百达 (Cymbalta，度洛西汀 ) 抑郁症 礼来 31 2013/6/11 泰索帝 (Taxotere，多西他赛 ) 肿瘤 赛诺菲安万特 30 2010/5/14 安博维（Avapro，厄贝沙坦） 高血压 百时美 / 赛诺菲 13/17 2012/3/30 来瑞卡 (Lyrica，普瑞巴林 ) 癫痫 辉瑞 28 2018/12/30 妥泰 (Topamax，托吡酯 ) 癫痫 强生 26 2009/3/26 安立復 (Abilify，阿立哌唑 ) 精神病 百时美施贵宝 24 2015/4/20 西乐葆 (Celebrex，塞来昔布 ) 关节炎 辉瑞 23 2014/5/30 信必可 (Symbicort，布地奈德 / 福莫特罗 ) 哮喘 阿斯利康 22 2011/9/27 艾泽庭 (Zetia，依折麦布 ) 降血脂 默克 20 2017/4/25 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 1 专利即将过期或刚过期的销售收入在 20 亿美元以上的重磅炸弹品种 D4Q(修订).indd 74 2011-7-20 16:05:43 万方数据 75www.biobusiness.com.cn 2011.04(7月). 生物产业技术 生物制药专利分析及对策 知识产权和投融资 并购。辉瑞以 680 亿美元收购惠 氏，得以进入疫苗和消费产品的市 场；赛诺菲 - 安万特收购了多家 生物制药公司，包括 Medley（巴 西）、Kendricks（墨西哥）、Zentiva ( 捷克 )，并计划斥资 19 亿美元收购 位于美国田纳西州查塔努加的非处方 药厂商 Chattem 以及收购法国美容营 养品公司 Oenobrol；诺华制药收购了 EBEWE 制药公司特殊基因药物部门； 罗氏制药以高达 470 亿美元的金额完 成了对基因泰克的收购；葛兰素史克 收购了年收入达 9 亿美元以皮肤病领 域见长的公司 Stiefel 和辉瑞合资建立 VIIV 公司，致力于艾滋病相关药物 的研发。 1.4 抗肿瘤药、抗感染药、神经系 统用药是最主要的专利药物 从全球药物相应的专利类别可以 看出，抗肿瘤药、抗感染药（如抗生素、 抗菌剂、化疗剂）、治疗神经系统疾 病的药物、治疗心血管系统疾病的药 物、治疗代谢疾病的药物是生物医药 中的主要类别，这与欧美的用药市场 分类大体相似（图 7）。 2 专利集中到期带动的 仿制药模式 2.1 专利集中到期带动仿制药市场 发展 截止到 2011 年，全球有市值约 820 亿美元的专利药品专利到期（表 1），这些药品涉及抗肿瘤、心血管、 消化系统、血管及造血系统、神经系 统等各大类用药，市场需求巨大，其 中很多药品都是国际原研药企业的支 柱产品，销售额占企业药品总体销售 收入 10% 以上，包括：美国默克公司 的年销售额达 50 亿美元的降胆固醇 药舒降之（Zocor，辛伐他汀）；美 国辉瑞公司的年销售额达 40 亿美元 以上的高血压药洛活喜（Norvasc）， 全球最畅销药物年销售额超过 120 亿 美元的降胆固醇他汀类药物立普妥。 大量药品专利到期势必吸引大量 仿制药上市。根据 IMS Health 预测， 未来 5 年，全球医药市场容量将会增 长 3000 亿美元，年均复合增长率为 5% ～ 8%，而全球非专利药市场正以 每年 10% ～ 15% 的速度增长，远高 于整体市场发展速度。2011 ～ 2015 年间预计有 770 亿美元的药品专利到 期，形成专利到期的高峰。 但是，从细分的领域来看，随着 专利到期药品规模加大，美国 FDA 接受通用名药申请和审批通过的数量 都呈上升趋势，这也从一个角度说明 药品专利到期给仿制药企业提供了肥 沃的土壤，仿制药大亨进入快速发 展期。 综上所述，以专利药为盈利模 式的欧美市场正经历着以仿制药为主 要增长驱动力的转变。但是，与先进 的仿制药品企业比较，我国仿制药的 开发仍存在较大差距。① 原料的差 距。虽然现在我国已经是原料药出口 大国，但是很多原料药出口到国外以 后还要再经过提纯，才会应用到制剂 生产中，我国原料药还要在降低杂质 含量和提高工艺水平方面多下工夫。 ② 辅助材料方面的差距。目前我国 药品生产所用的辅助材料品种规格偏 少，质量也不稳定。我国药品生产辅 料主要以常用的淀粉、硬脂酸镁为 主，而对于新材料、新辅料的应用较 少，例如前几年国外就很风行的新材 料环糊精，我国近期才开始使用。 ③ 新技术的差距。比如固体分散技 术、纳米技术、包合技术、乳化技术、 脂质体制备技术、微囊微球技术等等， 这些技术在国外的制剂生产中早已应 用成熟，而在国内仅有几家合资企 业采用。④ 创新剂型的差距。在美 国，一种原料与剂型的比例大约在 1︰40 左右，在日本这一比例大约为 1︰14，在中国大陆只有 1︰3。以阿司 匹林为例，在美国早已有几十种针对 不同病症和患者的剂型上市，而在国 内常见的只有阿司匹林片剂。 2.2 剂型改进和应用的专利分布 随着药品专利到期高峰的到来， 剂型改进和应用将得到重视，专利技 术在其中则可发挥较大作用。至今， 从全球生物制药的剂型分布来看， 排名前五的剂型分别是：丸剂，片 剂或锭剂的剂型（A61K-009/20）， D4Q(修订).indd 75 2011-7-20 16:05:43 万方数据 知识产权 和投融资 76 生物产业技术 www.biobusiness.com.cn2011.04(7月). 颗粒剂（A61K-009/14），胶囊制剂 （A61K-009/48），溶液（A61K-009/08）， 网状、片状或丝状基料（A61K-009/70） （图 8），说明丸剂、片剂或锭剂是 目前研究的较多的剂型，但新剂型的 研究可望形成专利技术，从而拓展仿 制药的细分空间。 3 药用生物制品相关 专利发展态势 与生物医药总体的研发困境略有 不同的是，1981~2000年期间，以抗体、 疫苗、重组蛋白为代表的生物制品呈 现了快速增长的趋势（由于专利公开 存在滞后现象，近几年的专利仅供参 考）。单克隆抗体药物、疫苗、基因 工程重组蛋白是生物制药中最具潜力 的三大领域。其中，单克隆抗体药物 有极强的靶向性和特异性，成为了研 发的最主要领域（图 9）。 由于生物制品的研发已有 20 多 图 9 生物制品的优先权年分布 图 8 生物制药剂型分布 A61K-009/20—丸剂、片剂或锭剂；A61K-009/14—颗粒剂；A61K-009/48—胶囊制剂；A61K-009/08—溶液；A61K-009/70—网 状、片状或丝状基料；A61K-009/10—乳剂；A61K-009/16—块状；粒状；微珠状；A61K-009/06—软膏剂；其基质；A61K-009/50— 微型胶囊；A61K-009/12—气雾剂；泡沫剂；A61K-009/22—持续释放或间断释放型；A61K-009/28—糖衣药丸；包衣的丸剂或片剂； A61K-009/02—栓剂；A61K-009/107—乳剂；A61K-009/72—供吸烟或吸入用的；A61K-009/52—持续释放型或间断释放型；A61K- 009/19—冻干的；A61K-009/127—脂质体；A61K-009/68—口香糖类型的 D4Q(修订).indd 76 2011-7-20 16:05:45 万方数据 77www.biobusiness.com.cn 2011.04(7月). 生物产业技术 生物制药专利分析及对策 知识产权和投融资 年，因此，早期的生物制品专利已经 到期，初步形成了生物制品的仿制药 市场。尽管目前生物制品的市场规模 小且高度分散，但市场预测表明，全 球生物仿制药市场年均将快速增长， 到 2014 年达到 194 亿美元。其中， 美国将以 35% 的市场份额居第一位， 原因包括：① 大量生物制品专利到期； ② 政府对生物仿制药市场逐步放开， 尤其是美国；③ 生物仿制药“难以制 造”的特点使得竞争相对较小（研发、 生产、营销成本是化学仿制药的 50 倍），价格是专利药的 70%~80%， 盈利空间吸引实力强大的企业不断加 入生物仿制药行列。 尽管如此，不同于小分子化学药 物，生物技术药物分子量大，生产工 艺复杂，多用微生物发酵、细胞培养 技术生产。药物的生产工艺稍有改变， 就可能会造成产品诸如疗效、免疫原 性等性质的改变。因此，对于生物仿 制药的审批，美国食品与药物药品管 理局、欧洲医药局都是甚为审慎，而 生物仿制药的技术门槛也较高。 4 对 策 目前，我国的制药工业仍是一 个独特的结合体，以仿制药为主，具 有良好的生产能力，生物技术部分 所占比重较小，传统中药占有重要 地位，外商独资和合资企业运作其中 的制药工业。因此，发展中应找准 切入点，形成研究、开发、生产一 体化的运行体制，促使我国新药研 究开发进入良性循环，是我国积极 应对生物制药专利发展态势的必要 条件。 从专利产出上看，新药的研究开 发需要大量经费，且有增加之势。从 短期上看，我国要在新药专利上实现 “井喷”的难度较大，新药专利仍然 主要依赖于研究机构和高等院校，企 业的产出较少。加强医药成果的转化， 提倡组织多学科合作攻关，加快研制 和推广口服缓控释制剂，提高制剂设 计与工艺水平，是我国应对生物制药 的专利应对产出的积极之策。 从到期专利的利用上看，我国 制药技术研发以仿制药品种为主，可 以通过积极的应对策略，来拓展提升 空间。首先，从生产技术的角度看， 我国医药行业可以借鉴印度等国的 做法，以仿为主，仿中有创，仿创结 合，把仿制的重点放到新剂型、新工 艺和新技术的开发上，并结合自己的 创新技术。其次，从监管的角度看， 我国医药行业可以借鉴澳大利亚等 国的做法为仿制药研发提供新“跳 板”。2006 年，澳大利亚联邦议会通 过了知识产权法修正案③，该修正案 提出：在相关专利到期前，为获得药 品上市的行政审批，仿制药研制者可 以合法地不经专利权人许可使用他人 专利，即可以制造专利产品或使用专 利方法。由于药品上市行政审批需要 相当一段时间，知识产权法修正案的 推出，可使仿制药在专利到期后立即 上市。如果专利药到期后才允许仿制 药制造商制造专利产品、使用专利方 法，从专利到期到仿制药通过审批正 式上市，无疑还需要几年时间。这实 际上相当于延长了专利药的市场独占 期，延迟了公众获得廉价仿制药的时 间。最后，从市场的角度看，我国医 药行业可以借鉴日本等国的做法，在 定价等方面形成适当调控。例如，日 本仿制药品价格政策将仿制药价格顺 差拉开距离，首仿药比原研药、专利 药降价 15%~20%，第二个仿制药又 要比第一个下降 10%，依次顺推。这 种做法的理由是，首家仿制药品的企 业可能在仿制初期投入了一定的研发 资源，在定价的时候可以适当倾斜。 而当仿制企业高达几十家的时候，再 申报就不再有价格优势，可以起到一 定的调控作用。 参考文献 ① 陈新，邵蓉 . 生物技术药物的专利平衡 分析 . 中国医药技术经济与管理 , 2009, 3(7): 42-44. ② 耿健 . 2010 年全球十大药企研发投入与研 发状况简析 . 中国医药报 , 2011.3.25. ③ 周和平 . 澳大利亚仿制药新“跳板”及给 我国医药企业的启示 . 中国医药工业杂志 , 2007, 38(2): 17-19. ■ 反馈服务编码 W3040 D4Q(修订).indd 77 2011-7-20 16:05:45 万方数据 生物制药专利分析及对策 作者： 毛开云， 陈大明， 江洪波 作者单位： 中国科学院上海生命科学信息中心,上海,200031 刊名： 生物产业技术 英文刊名： BIOTECHNOLOGY & BUSINESS 年，卷(期)： 2011(4) 参考文献(3条) 1.周和平 澳大利亚仿制药新"跳板"及给我国医药企业的启示 2007(02) 2.耿健 2010 年全球十大药企研发投入与研发状况简析 2011 3.陈新;邵蓉 生物技术药物的专利平衡分析 2009(07) 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_swcyjs201104011.aspx