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膀胱过度活动症膀胱内药物治疗.doc

膀胱过度活动症膀胱内药物治疗

周君萍
2017-12-19 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《膀胱过度活动症膀胱内药物治疗doc》,可适用于综合领域

膀胱过度活动症膀胱内药物治疗中华泌尿外科杂志年旦笙堂筮塑ChinJUrol,January,Vol,No膀胱过度活动症膀胱内药物治疗关志忱周锦棠膀胱过度活动症(overactivebladder,OAB)是一种以尿急症状为特征的症候群,常伴尿频和夜尿症状,可伴或不伴急迫性尿失禁OAB之所以引起人们如此重视是由于其流行病学的支持,目前估计全世界约万,亿人患有OAB美国一项调查显示,OAB已列入个最常见的慢性疾病之一男女发病率分别达和,而女性同时发生急迫性尿失禁较多见lj在欧洲,男性OAB发病率为,女性为,女性伴尿失禁达,女性O岁以后发生尿失禁几率大增,伴有尿失禁的OAB对生活质量影响较大亚洲OAB患者就诊率较低,日本OAB发生率为l,男女比率相当,随年龄增加,发病率上升我国尚没有大规模流行病学调查数据供参考,但OAB确为临床常见病而被广泛重视OAB临床治疗方法很多,口服药物治疗是最重要和最基本的治疗手段抗胆碱药物尤其是抗毒蕈碱制剂沿用多年大部分患者用药年内自动撤出,原因在于抗胆碱药引起口干,便秘,视力模糊等副作用,抗毒草碱制剂的副作用在一定程度上限制了其临床应用为减少药物副作用以及对口服药物的抵抗性,人们想到了经膀胱内药物治疗OAB经膀胱内药物治疗最主要的优点是可直接向膀胱组织提供高浓度的药物而不影响其他器官其次有些对膀胱有效但不宜全身用药的制剂可发挥作用目前临床试用的膀胱内药物有类,一是阻断感觉传人的药物主要是vanilloids,包括辣椒辣素及其类似物作者单位:北京大学深圳医院泌尿外科通信作者z关志忱,EmailguanzhiehentomcornResiniferatoxin(RTX),另一种是阻断副交感传出的药物,主要为A型肉毒杆菌毒素(BTXA)和抗胆碱药物奥昔布宁一,阻断感觉传人的膀胱内用药膀胱内灌注vanilloids机理:膀胱和尿道壁内组织传人神经纤维(感觉纤维)存在着种感觉神经末梢一种感觉神经传人纤维称A一纤维,主要存在于逼尿肌及尿道平滑肌细胞间的胶原纤维组织内,A一纤维传人的信号主要来自机械感受器(膀胱胀满或膀胱壁张力),对排尿功能作用较大另一种是染色较弱的无髓鞘c纤维,其数量占膀胱传人纤维的O,O,含大量P物质,主要位于膀胱和尿道黏膜及黏膜下层组织内此类感受器传导疼痛,温度觉和触觉,对化学性刺激很敏感,而对机械性刺激(膀胱牵拉作用)不敏感儿时膀胱C纤维丰富,随年龄增长逐渐退化,当发生急慢性感染或长期刺激性病变以及前列腺增生时,膀胱C纤维数量明显增多就象儿时状态一样,膀胱C纤维不但传导疼痛,温度觉和触觉也可以和身体其他部位的C纤维一样传导刺激感受所产生的反射功能或欲排尿虽是人体防御机制的体现,以便能排出刺激物或细菌,但膀胱C纤维感受刺激使患者同时产生了明显的下尿路症状辣椒辣素是从红辣椒中提取出来的活性成分RTX为大戟属生树脂橡浆提取的辣椒辣素类似物,它们均是vanilloids家族的代表这是因为个分子结构中都存在着homovanillyl环但现在发现许多与辣椒辣素和RTX作用相似的物质,并无homovanillyl环如水蓼辣素,奥伐尼等一种对辣椒辣素及灼痛刺激起反应的通道受体,称为vanilloids受体亚型专家讲坛(VR),VR是一种非选择性的阳离子通道,可在无髓鞘传人纤维上表达,主要位于脊髓,脊神经节和内脏器官(如膀胱,尿道,结肠)内在人膀胱黏膜和肌层中,VR阳性表达的纤维分布广泛辣椒辣素和Rl,X是VR激活剂Vanilloids与VR结合后,产生大量的Na和Ca抖内流入感觉神经元,兴奋后则出现难复性状态,感觉神经元不再应答vanilloids类物质的刺激,称为脱敏作用此时,感觉神经元对许多刺激产生耐受,不再应答vanilloids物质的刺激,对其他许多刺激也同时产生耐受,其范围从有害的热,机械压力到内源性(组胺,缓激肽)和外源性(二甲苯,芥末)的刺激Vanilloids物质钓脱敏导致感觉神经的改变可达到治疗OAB的目的vanilloids膀胱内灌注临床应用研究:临床上已经采用膀胱内灌注辣椒辣素及RTX治疗神经原性逼尿肌过度活动并获得了显着疗:故deSeze等随机对照比较膀胱内灌注辣椒辣素和灌注安慰剂(乙醇溶液m)治疗脊髓病变所致的神经原性OAB患者O例,其中例为多发性硬化患者,例脊髓外伤结果发现排尿频率从(士)次d降至(土)次d(P=)最大膀胱容量从(土)ml增至()ml(P=)最大逼尿肌压力从(土)emHO(cmHOkPa)减少至(土)cmHO辣椒辣素对脊髓损伤的临床症状和尿动力参数的改善非常明显对于辣椒辣索的临床非对照试验报道较多我们曾对女性下尿路症状行膀胱内辣椒辣素灌注例女性患者,年龄,岁,平均岁病程,年,平均年治疗前瘦尿,O次,平均次患者均经多次尿培养及尿常规检查,膀胱镜检查证实为阴性改变,膀胱中华泌尿外科杂志年月第卷第期ChinJUroJanuary,Vol,No活检均显示黏膜及黏膜下呈慢性炎症改变膀胱灌注用,mmoll辣椒辣素溶液例获随访,例得到改善,其中维持时间最长超过l个月,,个月复发者占O,对治疗完全无反应者仅例灌注后膀胱压力无改变而容量增加我们也探讨了良性前列腺增生(BPH)患者术前膀胱灌注辣椒辣素对预防开放性前列腺切除术后OAB的作用,在硬膜外麻醉下行开放性前列腺切除术的患者O例,随机分为对照组和辣椒辣素组,术前分别灌注O醇盐溶液和含mmolI辣椒辣素的O醇盐溶液ml,min后排空,比较组患者手术前后尿动力学指标变化的差异结果辣椒辣素灌注组患者膀胱痉挛例数和持续时间,冲洗液转清时间,导尿管拔除时间均小于对照组,疼痛程度亦明显减轻,组比较差异有统计学意义(P)从尿动力学检查结果看,辣椒辣素灌注组患者的最大尿流率,膀胱容量,最大逼尿肌压力,剩余尿量较术前的改变和对照组相比有很大不同其中,膀胱容量和最大逼尿肌压力的改变较对照组差异有统计学意义(P)临床研究证明术前膀胱灌注辣椒辣素可以有效预防开放性前列腺切除术后出现的不稳定膀胱和膀胱痉挛性疼痛,改善膀胱功能辣椒辣素灌注后会立即引起膀胱烧灼感及疼痛,min后逐渐缓解尿动力监测可见到长达rain的无抑制性收缩多数患者需给麻醉才能耐受灌注后,周,有一过性症状加重,这是由于药物刺激所致RTx不会或只会引起轻微的不适感因此近年来,人们开始青睐膀胱内应用RTX,因为RTx活性为辣椒辣索的倍,且无明显副作用,门诊即可使用为研究RTX治疗神经原性逼尿肌过度活动(NDO)的效果,Silva等对脊髓损伤原因所致逼尿肌功能亢进所引起的()AB患者进行随机对照试验,试验组患者膀胱内灌注nmolIRTX,对照组灌注安慰剂结果RTX组尿频,尿失禁发生率显着下降,膀胱容量也得到明显增加Iazzeri等对膀胱内灌注vanilloids(辣椒辣素和RTX)治疗神经原性尿失禁的效果进行年回顾,认为vanilloids对神经原性尿失禁有效,但RTX在疗效和患者耐受性方面较辣椒辣素好,RTX较辣椒辣素更具应用潜能vanilloids膀胱灌注要点:辣椒辣素的有效浓度为#moll,mmol,我们用#molI治疗OAB就能达到良好效果,文献报道治疗脊髓原因所致神经原性OAB患者通常用,mmolIRTX通常临床应用浓度为O,nmolI,药物使用时最好现用现配膀胱灌注的液体容积对Vnilloids的疗效有重要影响,通常应ml遇小膀胱患者时灌注量应膀胱实际容量的辣椒辣素灌注最好在麻醉状态,有心电监护情况下进行而大多数患者在灌注RFX时有热感可以忍受,灌注可在诊疗室进行,对于那些有高血压或有自主神经反射风险的脊髓完全损伤患者可在麻醉室进行灌注时经一带有球囊的小号尿管以mlmin的速度向膀胱内注入,夹管后改变体位并保留min后排空膀胱并移去尿管vanilloids治疗的安全性:膀胱内灌注辣椒辣素安全性并无疑义,我们对雌性spragueDawky大鼠进行安全性观察,辣椒辣素膀胱灌注后h(月=),周("一),周("一)和周(一)取出膀胱作镜下检查,用药后O,周几乎无任何明显的组织损伤从形态学角度来看使用~molI是相当安全和可靠的剂量"但RTX的远期安全性仍然未知虽然近几十年并没发现RTX的致癌或促进肿瘤生长的作用,但对于易发生膀胱上皮癌的患者来说,在RTX灌注后行仔细的膀胱组织形态学检查仍十分重要目前RTX在临床上并未作为常规治疗下尿路症状的药物,使用前需得到有关机构或权威的认可二,阻断副交感传出的膀胱内用药膀胱内注射BTXA:BTXA系由肉毒梭状芽胞杆菌产生的一种神经毒物,是神经肌肉突触前的阻滞剂,能抑制胆碱能神经末梢去极化时乙酰胆碱的释放如果次注射UBTXA可致人于死BXA为高分子蛋白,相对分子质量约,由一个重链和一个轻链组成重链与周围胆碱能神经禾梢受体有高选择性结合力,使该毒素经胞饮进入突触,轻链在胞质内阻断乙酰胆碱转运,抑制其释放,使其不能通过神经肌肉接头引起肌肉收缩,因此产生较持久的肌肉松弛作用多数患者在注射BTXA后第天出现治疗效果,周时达高峰,药效可持续,个月目前BTXA市场上商品名为botox和dysport种,Ubotox相当于,Udyspor~的效力由于毒素和神经末梢受体的高度结合性,全身性的吸收量很少,所以全身性的副作用,如全身无力,呼吸困难等相当罕见限制botox在临床广泛应用主要的因素是价格昂贵,美国Ubotox(AllerganInc)售约美元Reitz等…报道了个医疗中心例因脊髓损伤所致神经原性尿失禁患者应用botox的治疗结果,经膀胱镜用botoxU注射在除三角区外的整个膀胱,除例外,的最大膀胱容量从ml增至ml,治疗效果持续,个月,平均个月Schurch等'随机对照试验亦得出相同结论,膀胱内注射borax对神经原性逼尿肌亢进所致OAB患者安全,有效对于难治性特发性OAB研究的例数不多,缺乏随机对照试验,但非对照研究结果令人振奋如Kuo用膀胱逼尿肌内注射Ubotox的方法治疗特发性()AB患者O例,治疗个月后,尿失禁消失例,例控尿能力明显增强例无效治疗个月后,例保持可控能力,例无效但治疗过程中也有例患者出现尿潴留,例发生泌尿系感染等合并症对于RTX和botox者疗效比较,Giannantoni等胡对例顽固性神经原性逼尿肌活动亢进患者进行观察其中例患者灌注Rq,x,例接受Ubotox注射治疗后,和个月分别行临床评估和尿动力学检查,结果发现例患者尿失禁发生次数减少膀胱最大容量增加,膀胱内注射botox临床效果优于膀胱内灌注RTXBTXA是突触前神经膜神经肌肉阻滞剂,无论神经原性和非神经原性OAB均可应用,也可用于慢性前列腺痛等下尿路症状但是膀胱内注射botox是否能作为标准的治疗仍有待进一步大样本,随机对照多中心试验来证明,也需进一步明确注射剂量,位置,间隔时间等问题另外,botox虽初次注射效果良好,但多次重复注射可能导致效果减弱,原因考虑为机体内出现抗体,中和了botox的效果奥昔布宁膀胱内灌注:奥昔布宁为抗胆碱能药,年首次应用于神经原性膀胱的治疗,至今已O余年口服该药可改善症状O,O,尿动力学指标改善达O,但口干,嗜睡,头痛,恶心,颜面潮红等副作用使O患者不能耐受而停药Weese等应用mg奥昔布宁溶于无菌生理盐水Oml,每天膀胱灌注次,治疗例难治性尿失禁患者平均随访个月,例患者尿失禁改善,例患者不能忍受每天,次膀胱灌注而退出膀胱内灌注奥昔布宁增加了膀胱容量,降低了最大膀胱压,尿失禁次数减少明显DeWaehter和WyndaeleI阳对膀胱内灌注奥昔布宁机制进行研究,发现膀胱内奥昔布宁对膀胱壁有直接作用,暂时减少了C纤维神经传人,因此改善了OAB的症状膀胱内灌注奥昔布宁和I:服奥昔布宁疗效相当,虽无明显的不良反应,但效果不能持续足够时间,因此,人们尝试用不同方法来增加膀胱内疗效包括应用电离导人法让更多药物进入膀胱组织或应用羟丙基纤维素作为奥昔布宁粘合剂,使奥昔布宁发挥作用较缓慢,延长作用时间临床上OAB的治疗非常棘手,患者和医师都不满意,因此,对其机理的探讨和新治疗方法的尝试有重要意义作为二线治疗方法,膀胱内给药增加了一种中华泌尿外科杂志年月第卷第期ChinJUrol,JanuarylVol,NoOAB治疗的选择途径膀胱内灌注奥昔布宁对OAB治疗有一定效果,但由于灌注次数等原因限制了其在临床应用辣椒辣索灌注效果确切,解除症状时间长,但由于局部疼痛等副作用限制了非麻醉状态下应用的机会RTX膀胱内灌注患者容易耐受,疗效同辣椒辣素一样显着随着研究的进一步深入,其必no然在OAB治疗中占有一定位置Botox虽疗效好,但其价格限制了在国内临床广泛应用rl参考文献EliStewartWF,VanRooyenJB,etaPrevalenceandburdenofoveractivebladderintheUnitedStatesWorldJUrol,,OTemmlC,HeidlerS,PonhokerA,etaPrevalenceoftheoveractivebladdersyndromebyapplyingtheInternationalContinenceSocietydefinitionEurUrol,,:HommaY,YamaguchiO,HayashiK,etaAnepidemiologicalsurveyofoveractivebladdersymptomsinJapanBJuInt,:LJLazzeriM,VannucchiMGZardoC,etaImmunohistochemicalevidenceofvanilloidreceptorinnormalhumanurinarybladderEurUrol,:deSezeM,WiartL,JosephPA,etaCapsaicinandneurogenicdetrusorhyperreflexia:adoubleblindplacebocontrolledstudyinpatientswithspinalcordlesionsNeurourolUro一dyn,l:l关志忱,姜凤鸣辣椒辣素对膀胱舒缩活动影响的实验研究中华泌尿外科杂志,l,:关志忱,赵雷辣椒辣索预防前列腺术后不稳定膀胱中的研究中华泌尿外科杂志,,:SilvaCSilvaJ,RibeiroMJ,staUrodynamiceffectofintravesicalresiniferatoxininpatientswithneuro一,一一,,一一一一,,一,一一,一一一一一一讹一一一一一一一一一一一,一一,一一一

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