胆汁淤积

新生儿胆汁淤积症 冯琪北京大学第一医院儿科fengqizf@yahoo.com 胆汁淤积(Cholestasis)是胆汁产生减少或流动受阻,导致应分泌入胆汁中的成分在肝脏内蓄积。血清结合/直接胆红素水平升高是其突出特点。 按胆红素是否与葡萄糖醛酸结合,胆红素被分为结合胆红素(CB)与未结合胆红素;按实验室检查方法,胆红素被分为间接胆红素与直接胆红素(DB)。胆红素测定的方法主要有重氮法和氧化法。重氮法 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 的DB包含CB和大部分δ胆红素,氧化法可能只检测了CB。注意:DB不等于CB,DB = CB +Delta胆红素。目前不同的研究者分别采用DB或CB。 新生儿、婴儿结合胆红素水平升高相对少见,但其出现则提示可能存在肝胆系统功能障碍这一较为严重的问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 。 一、定义 在胆红素水平升高的前提下,通常认为结合胆红素>1.0 mg/dL为异常。 2004年北美儿科胃肠、肝病、营养学会(North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition,NASPGHAN) 对新生儿及小婴儿(出生2-8周)胆汁淤积的定义如下:如果总胆红素<5 mg/dL,直接胆红素> 1.0 mg/dL为异常;如果总胆红素>5 mg/dL,直接胆红素>总胆红素的20%为异常。2009年,加拿大家庭医生杂志刊出的指南 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 与此相似[1,2]。 我国儿科学教科书中采用结合胆红素≥26mmol/L (1.5mg/dL)作为新生儿病理性黄疸的诊断标准[3]。仅总胆汁酸(TBA)水平升高不能作为胆汁淤积的诊断标准。 虽然有专业组织、学术团体的推荐,但各临床研究采用的胆汁淤积定义不尽相同。 二、发生率 2010年Rocha等[4]回顾分析5家3级医院NICU 10年间收治的新生儿中的胆汁淤积病例,发生率77/14505(0.53%)。 三、病因 出生2月内婴儿胆汁淤积的常见原因包括梗阻性、遗传代谢性、感染性及中毒性疾病[5,6]: 1. 梗阻性胆道闭锁,胆总管囊肿,胆囊结石或泥沙样沉积,Alagille 综合征,胆汁浓缩,囊性纤维化病,新生儿胆总管硬化,先天性肝脏纤维化/Caroli’s病;等。 2. 肝细胞性特发性新生儿肝炎,各种病毒(如巨细胞病毒(CMV)、人免疫缺陷病毒(HIV)等)、细菌、螺旋体等感染,遗传代谢性疾病(α-1抗胰蛋白酶缺乏,酪氨酸血症,半乳糖血症,甲状腺功能低下,进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC),囊性纤维化病,全垂体机能减退),中毒性或继发性肝损伤,如肠道外营养相关性胆汁淤积(PNAC)。 有报道,在各类引起胆汁淤积的病因中,胆道闭锁(35%)和特发性婴儿肝炎(30%)最常见,其他原因包括α-1抗胰蛋白缺陷(17%)、Alagille 综合征(6%)、胆总管囊肿(3%)。新的诊断技术的出现使得部分病例病因得到了明确(如家族性肝内胆管性胆汁淤积、各类储积病、线粒体疾病、胆汁酸合成缺陷),从而减少了特发性婴儿肝炎的比例[5]。近年来对以肝大、黄疸和肝脏功能异常为主要临床 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现的遗传代谢病Citrine缺乏导致的新生儿/婴儿胆汁淤积研究增多[7]。 Rocha等[4]回顾14505例新生儿的临床资料,发现77例新生儿存在肝胆系统疾病,病因包括感染、代谢病、解剖或结构异常、肿瘤、血管性、外伤性、免疫性、遗传性或特发性,但院内感染及宫内感染是肝胆疾病最常见的原因。 四、临床表现 没有能预测胆汁淤积的筛查实验,因此,临床上应重视家长或看护者提供的病史,如黄疸、大便色浅、尿色深。研究发现,黄疸是最常见的临床表现,发生率达92%。 原发病表现各异,并需注意合并症表现。本文不赘述。 五、诊断 一旦诊断胆汁淤积即应尽快、准确地明确病因,但快速、有效地诊断婴儿胆汁淤积的病因往往较难。对胆汁淤积并伴明显病态的婴儿,应尽快找出急性病的原因并治疗,对经前述治疗未能改善的胆汁淤积患儿,应彻底评估[1]。 一旦确立胆汁淤积的诊断,进一步诊断的基本原则是鉴别其为肝细胞性还是梗阻性,是生理功能的变化还是解剖异常,是应进行药物治疗还是外科手术治疗。 1. 胆汁淤积症的诊断 (1)大便颜色:2002年3月至2003年12月,Chen等[8]对台湾78,184例新生儿出院后指导家长使用大便色卡观察婴儿便色以早期筛查先天性胆道闭锁。65.2%家长坚持使用并回馈信息。共29例婴儿诊为胆道闭锁,其中26例在生后60d内经使用便色卡筛查可早期发现,敏感性89.7%,特异性99.9%,阳性预测值28.6%。结果提示,大便色卡是简单、有效、实用性好的筛查胆道闭锁的方法。 (2)血清胆红素:1995-2004年间对加州北部生后2周内的271,186例足月新生儿常规检测胆红素,婴儿结合胆红素(CB)的第99百分位是0.5mg/dL,直接胆红素(DB)第99百分位为2.1mg/dL。CB介于0.5-1.9mg/dL多与感染有关,但多数情况下引起结合胆红素增高的原因很难明确。随着CB水平的上升,肝胆系统疾病的几率增加。如果CB≥5 mg/dL,47%有胆道系统疾病,43%有肝脏疾病。CB和DB二者不可直接转换,CB介于0.5-2.0mg/dL间应注意除外感染并密切随访,CB≥2 mg/dL则应密切检查肝胆系统[9]。 (3)肝胆系统相关的检查:一旦发现胆汁淤积,能对病因诊断提供最大帮助的检查包括经皮穿刺肝脏活检、肝胆系统放射性同位素扫描及十二指肠吸引[1]。 肝活检:美国儿科学会推荐对诊断不明的胆汁淤积患儿、诊断胆道闭锁考虑外科手术前的患儿应行肝脏病理检查。由于肝脏病变是动态变化的,如果肝脏病理检查进行的较早(生后6周以内),必要时可考虑再次活检助诊。 放射性核素扫描(RI):注射核素24小时后,肠道内无核素显影为异常,此现象反应胆道梗阻或肝细胞功能障碍。RI对胆道梗阻诊断的特异性差、敏感性很好,但检查费时且费用较高,有一定的假阳性和假阴性。 十二指肠吸引:临床使用有效地证据非常有限。如果十二指肠引流液中不含胆汁,应注意胆道梗阻或肝细胞功能障碍。由于此法费时、费力、有创且不方便,仅在无其他检查方法时使用。 肝胆系统核磁共振显像(MRCP):近年应用开始增多。1999年,Jaw等[10]对3天-5月的10名对照、16名黄疸患儿进行MRCP检查,其中6例经手术证实为胆道闭锁。经检查, 10例对照、9名新生儿肝炎、1例肝内少量胆管显影的婴儿均可见清晰显示的胆囊、肝总管、总胆管,提示MRCP可100%准确地除外胆道闭锁。但2002年对26名平均年龄2月的小婴儿进行MRCP,与前述研究不同,MRCP有假阳性及假阴性,准确性82%,敏感性90%,特异性77%[11]。 内镜逆行性胆总管胰腺显影(ERCP):ERCP有10%的失败几率,对设备及技术要求高,不会经常使用。建议在ERCP前先进行肝活检。 (4)其他辅助检查:腹部超声,血清GGT、TBA、肝功能,等。 2. 针对原发病病因的检查除前述有关胆汁淤积症诊断及肝活检病因诊断外,,还应根据可能的原发病进行其他针对性检查,如针对遗传代谢性疾病的特异酶学、基因检查;各类可能的感染性疾病的系统检查,如针对败血症进行的血培养、急性反应项蛋白的监测,针对 病毒感染的血清病毒抗体检查,等。有时病因会有所交叉及重叠,如胆道闭锁合并CMV感染,因此,对胆汁淤积症患儿应全面病因学评估。 3. 并发症、各脏器功能的检查及评估依原发病不同而异,应重点关注肝脏功能以及与此相关的凝血功能、神经系统状况、营养状况,等。 六、预防 加强产前保健,及时发现母亲存在的可能导致婴儿发生宫内感染的情况并积极治疗;出生后密切观察,早期发现及治疗存在的各种感染性疾病;对黄疸患儿注意家族史的询问,对突变位点明确的疾病考虑产前咨询及必要的产前诊断。早期治疗时全面分析病情并评估治疗的利弊,注意药物副作用并严密观察;积极开展肠道内营养,肠道外营养时注意营养素来源的选择、合适的配比、必要的营养素如牛磺酸、胆碱的添加,等[12]。 七、治疗 1. 病因治疗采用内、外科方法对确定的导致胆汁淤积的原发病进行治疗。 (1)胆道闭锁或其他导致胆道梗阻的畸形:一旦确诊,应积极、尽早进行。手术效果与胆道闭锁类型、手术时间有关[13]。肝门肠吻合术(Kasai手术)缓解胆汁在肝脏的淤积,减轻对肝脏的损害,手术越早预后越好。Serinet等[14]对695例因胆道闭锁接受Kasai手术治疗的患儿进行随访,手术分别在 30、31–45、46–60、61–75及76–90天进行,以2、5、10、15岁不需肝移植存活为指标评估,越早手术预后越好。根据研究结果推测,如果所有胆道闭锁患儿均在生后46天前接受Kasai手术治疗,全法国16岁以下人群的肝移植手术可减少5.7%。根据早期治疗与否及治疗效果,成长期肝移植也是治疗选择之一。 (2)感染:尽快明确病原,有针对性地选用适宜抗感染药物。治疗中除注意原发感染的治疗外,还应注意药物副作用、继发感染的预防与治疗。 (3)PNAC:需综合治疗。加强高危人群的管理,如早产儿系统管理,围术期管理,在安全、合理的范围内及情况下,尽可能减少肠道外营养比例,缩短肠道外营养时间,选用新生儿适宜的肠道外营养成分。 2. 对症治疗 (1)保肝、利胆:熊去氧胆酸是外源性胆汁酸,可促进胆汁流动,有些小样本的研究已证实其临床效果。剂量10-30mg/(kg.d)[15,16]。 (2)其他对较重病例,注意肝功能异常导致的各种合成、代谢功能不足,注意补充脂溶性维生素,凝血功能检测及凝血功能异常的矫正,营养支持。 八、预后 依原发病情况、合并症治疗而异。 参考文献 1. Moyer V, Freese DK, Whitington PF, et al. Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2004,39:115-128. 2. Benchimol EI, Walsh CM, Ling SC, et al. Early diagnosis of neonatal cholestatic jaundice: Test at 2 weeks. Can Fam Physician, 2009,55:1184-1192. 3. 罗凤珍. 病理性黄疸. 273-27 4. 见:新生儿黄疸, 267-306. 见:实用新生儿学. 4版, 人民卫生出版社, 北京, 2011. 4. Rocha G, Rocha P, Proen?a E, et al. Disorders of the neonatal liver and bile ducts. Acta Med Port, 2010,23:767-776. 5. Mieli-Vergani G, Howard ER, Portman B, et al. Late referral for biliary atresia—missed opportunities for effective surgery. Lancet, 1989,1(8635):421-423. 6.康利民,李莉. 致新生儿胆汁淤积症的遗传性疾病研究进展. 中国新生儿科杂志,2011,26:421-425. 7. 宋元宗, 小林圭子. Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症.实用儿科临床杂志, 2010,25:1606-1608. 8. Chen SM, Chang MH, Du JC, et al. Screening for Biliary Atresia by Infant Stool Color Card in Taiwan. Pediatrics, 2006,117:1147-1154. 9. Davis AR, Rosenthal P, Escobar GJ, et al. Interpreting conjugated bilirubin levels in newborns. J Pediatr, 2011,158(4): 562–565. 10. Jaw TS, Kuo YT, Liu GC, et al. MR cholangiography in the evaluation of neonatal cholestasis. Radiology, 1999, 212:249-256. 11. Norton KI, Glass RB, Kogan D. MR Cholangiography in the Evaluation of Neonatal Cholestasis: Initial Results. Radiology, 2002,222:687–691. 12. Spencer AU, Yu S, Tracy TF, et al. Parenteral nutrition-associated cholestasis in neonates: multivariate analysis of the potential protective effect of taurine. J Parenter Enteral Nutr, 2005,29(5):337-343. 13. Kelly DA, Davenport M. Current management of biliary atresia. Arch Dis Chil, 2007,92:1132–1135. 14. Serinet MO, Wildhaber BE, Broue P, et al. Impact of Age at Kasai Operation on Its Results in Late Childhood and Adolescence: A Rational Basis for Biliary Atresia Screening. Pediatrics, 2009,123:1280–1286. 15. Chen CY, Tsao PN, Chen HL, et al. Ursodeoxycholic acid (UDCA) therapy in very-low-birth-weight infants with parenteral nutrition associated cholestasis. J Pediatr, 2004,145:317–321. 16. Levine A, Maayan A, Shamir R, et al. Parenteral nutrition-associated cholestasis in preterm neonates: Evaluation of ursodeoxycholic acid treatment. J Pediatr Endocrinol Metab, 1999,12:549–553.