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左卡尼汀与慢性肾衰竭
左卡尼汀,即左旋肉毒碱。它的发现已有一个世纪之久了,1905年首次从肌肉萃取物中提取得到。左卡尼汀是人体细胞的一种基本组成成分,为一种低分子量的化合物。其结构是1905年被确认的,化学结构为3-羟-4三甲胺丁酸盐,相对分子量为162×103,是长链脂肪酸从胞质转运入线粒体内膜进行β-氧化所必需的一种物质,可促进ATP产生而提供能量,同时也有促进蛋白降解、抗氧化、保护细胞膜等作用。近年来越来越多的研究表明:左卡尼汀与代谢疾病、心血管疾病、神经系统疾病、肝脏疾病及肾脏疾病有关。现对左卡尼汀的生物学特点、作用及与慢性肾衰竭的关系作进一步综述。
1 左卡尼汀的生物学特点及其生物学作用
1.1 左卡尼汀的来源
人体内左卡尼汀可内源性合成,人体每日合成约1 μmol/kg~ 2 μmol/kg。因催化合成左卡尼汀最后的步骤г-三甲胺基丁酸羟基化的酶存在于肝、肾、脑[2],故左卡尼汀的合成主要在肝、肾、
脑组织中。由赖氨酸、蛋氨酸通过多种酶、辅助因子,如VitC、烟酸、磷酸吡哆酸、铁等作用而合成,然后释放入血液循环。其次,从饮食中也可摄入部分左卡尼汀,如:乳品、鱼肉等动物性食品。食物中左卡尼汀吸收的主要部位在小肠,吸收较快,大约在几小时后即可缓慢释放入血,大约54%~87%可被人体利用,剩余部分被胃肠道中的微生物所降解,但在使用药物(左卡尼汀)治疗时,它的生物利用度会受影响。
1.2 左卡尼汀的排泄
血中左卡尼汀主要由肾脏来清除,正常成人肾脏对左卡尼汀的清除率为 1 mL/min~3 mL/min,每天尿中约排除100 μmol~ 400 μmol,从肾小球滤过的左卡尼汀大约84%以上被主动重吸收。肾脏在维持血浆左卡尼汀浓度稳定中起着重要作用。
1.3 左卡尼汀的浓度及分布
血浆左卡尼汀总量约50 μmol/L~60 μmol/L,且其水平受性别和年龄的影响。女性较男性浓度低约10%~20%。人体约98%的左卡尼汀存在于骨骼肌、心肌中,其余约1.5%左右存在于肝脏、肾脏,红细胞和血浆中的含量不足总量的1%[1]。
1.4 左卡尼汀的生物学作用
左卡尼汀是促进长链脂肪酸进入线粒体进行β-氧化所必需的营养素[2]。脂肪酸在内质网和线粒体外膜的脂酰辅酶A合成酶的作
用下生成脂酰辅酶A,而催化脂肪酸氧化的酶系存在于线粒体基质内需要左卡尼汀的转运。
左卡尼汀可调节线粒体内脂酰辅酶A/辅酶A的比例,可与脂酰辅酶A进行可逆性脂交换作用从而保持脂酰辅酶A/辅酶A的比例平衡。
左卡尼汀对细胞膜有保护作用。可通过增强红细胞膜的稳定性来延长红细胞的生存时间。Arduine[3]左卡尼汀与红细胞骨架结构有特殊的相互作用,可加强红细胞膜收缩蛋白和肌动蛋白的作用,影响红细胞膜的变形能力。Donatelli[4]等人认为左卡尼汀逆转了长链脂酰卡尼汀的堆积,减少了其对细胞膜Na+、K+-ATP酶的抑制作用,也减少了其所导致的细胞溶解。Agroyannis[5]认为左卡尼汀也能够通过保护红细胞免受细胞内高水平的钙的毒性而保持红细胞膜的功能属性。
2 慢性肾衰竭患者体内左卡尼汀水平变化及原因
慢性肾衰竭患者由于肾功能减退,因此肾脏内源性合成左卡尼汀的量减少。同时由于此类患者体内毒素的蓄积,以及酸碱平衡失调等原因可引起食欲不振、恶心、呕吐等胃肠道症状,另外慢性肾衰患者需控制蛋白的摄入量,富含左卡尼汀的一些食物(如:肉、乳品)摄入受到控制,使得从食物中摄入的左卡尼汀量减少。左卡尼汀的排泄
主要靠肾脏来清除,慢性肾衰竭患者肾功能减退,因此对左卡尼汀的排泄也减少。
总结
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上述两方面原因,大部分慢性肾衰竭患者(不包括透析患者)体内的左卡尼汀水平基本上能稳定在一定的正常水平范围。
但接受血液透析的患者则有所不同。左卡尼汀的分子量小,且不易与血清蛋白结合,故易于在血液透析过程中被清除,血透期间血浆左卡尼汀的清除率为130 mL/min,(正常人肾脏对左卡尼汀的清除率为1 mL/min~3 mL/min),每次透析过程中大约可清除基础值的50%~70%[6]。因此,在长期接受血液透析患者,血浆左卡尼汀的水平是降低的。长期以往骨骼肌、心肌等左卡尼汀主要存在的器官、组织的左卡尼汀量也会相应下降。
3 左卡尼汀对慢性肾衰的作用
3.1 改善贫血
慢性肾衰竭患者产生贫血的主要原因是促红细胞生成素的减少,其次是红细胞渗透脆性增加,生存时间缩短。Mastsumura[7]研究表明红细胞渗透脆性与总左卡尼汀水平及游离左卡尼汀水平呈负相关。补充左卡尼汀首先提高红细胞的Na+-k+-ATP酶活性,减轻长链酰基积聚,并参与膜磷脂再酰化的修复过程,提高红细胞膜的稳定性,从而改善贫血。临床上慢性肾衰竭患者出现贫血,均要使用促红细胞生成素来积极治疗,但不同个体间效果差异很大,且促红素维持剂量
也有差异。这种差异与促红素抵抗有关。有人认为左卡尼汀缺乏是促红细胞生成素抵抗的重要原因。补充左卡尼汀治疗后,重组促红细胞生成素的用量可减少38%~50%左右[8]。
3.2 改善脂代谢紊乱
Vasta等报道12例长期血透患者静滴左卡尼汀(15 mg/kg,3次/d)6个月后血浆左卡尼汀水平从(62.3±16.7) mmol/L升至(111.3±11.2) mmol/L。血透后左卡尼汀下降幅度从79%降至22%,血清胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白水平显著下降,高密度脂蛋白水平显著升高,脂代谢明显改善。
3.3 改善心肌功能
Romangnoli[9]等人检查了113名左心室功能减弱的血液透析患者的常规治疗中给左卡尼汀的影响。11名患者均患有心力衰竭,曾使用洋地黄治疗。这些患者每次透析后静脉给左卡尼汀 1 g,持续8个月,并定期监测心脏的状况。研究发现平均左心室射血分数得到了改善,从31%增加到41%。心力衰竭的临床症状也得到了改善,从而推断左卡尼汀对患有左心功能障碍的透析患者是一种有用的辅助治疗。
3.4 改善营养状况
慢性肾衰竭长期血液透析的患者营养状况相对较差,左卡尼汀治疗后患者的精神状态、总体感觉及部分生理功能可得到提高,且白蛋
白,上臂肌围等营养指标均可升高,生活质量得到了一定改善[10]。
3.5 改善骨骼肌症状
慢性肾衰竭长期血液透析的患者常常出现肌肉症状,即肌无力、肌疲劳、肌肉痉挛、肌肉疼痛等。肌肉组织高度依赖脂肪酸和糖β-氧化所释放的能量,因此适量的左卡尼汀对肌肉组织来说较重要。Sakuraucli[11]等人报道,30名患有肌肉症状的血液透析患者游离左卡尼汀水平显著低于没有肌肉症状的患者。结果表明维持性血液透析患者的肌肉症状可能与游离左卡尼汀缺乏有关。左卡尼汀对骨骼肌Ⅰ型和Ⅱ型肌纤维有营养作用,可以提高肌肉强度,进而使大约2/3患者的症状得到改善。
4 结束语
综上所述,左卡尼汀的临床应用对慢性肾衰竭患者有一定的临床意义,它可以改善贫血、改善脂代谢紊乱、改善心肌功能、改善营养状况、改善骨骼肌状况,总之可以提高慢性肾衰竭患者的生活质量。它是一种有重要临床价值的药物,有广泛应用前景,随着研究的不断深入,左卡尼汀的其他临床作用及意义将不断被揭示。
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