XXX中药注射液工艺验证2015年概述

XXX中药注射液工艺验证2015年概述 、 第 1/ 64 页 XXX中药注射液生产工艺 验证 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 文件编号:06VP22001-1 文件类别:再验证 XXXXXXX药业有限公司 第2/ 64 页 目 录 验证立项申请表--------------------------------------------------------- 验证方案批准----------------------------------------------------------- 验证小组人员名单------------------------------------------------------- 1.目的----------------------------------------------------------------- 2.职责----------------------------------------------------------------- 3.适用范围------------------------------------------------------------- 4.验证背景------------------------------------------------------------- 5.验证所需文件--------------------------------------------------------- 6.工艺风险分析--------------------------------------------------------- 7.验证程序------------------------------------------------------------- 7.1 XXX中药注射液工艺流程--------------------------------------------- 7.2XXX中药注射液处方-------------------------------------------------- 7.3生产操作过程-------------------------------------------------------- 8.工艺过程风险评估----------------------------------------------------- 9.工艺验证过程--------------------------------------------------------- 9.1冷沉效果的确认----------------------------------------------------- 9.2药液PH值下降值的确认---------------------------------------------- 9.3脱炭效果的确认----------------------------------------------------- 9.4微孔滤膜完整性确认------------------------------------------------- 9.5微孔滤膜释放性确认-------------------------------------------------- 9.6药液精滤后可见异物的确认------------------------------------------- 9.7过滤器除菌效果的确认----------------------------------------------- 9.8 药液中有关物质的确认----------------------------------------------- 9.9 药液储存时间的确认------------------------------------------------- 9.10安瓿清洁效果的确认------------------------------------------------- 9.11安瓿瓶灭菌效果的确认---------------------------------------------- 9.12安瓿瓶细菌内毒素的确认-------------------------------------------- 9.13装量、封口质量的确认---------------------------------------------- 9.14中间产品可见异物的确认-------------------------------------------- 9.15灭菌前微生物残存量的确认:---------------------------------------- 9.16动态监测效果的确认:--------------------------------------------- 9.17灭菌效果的确认:-------------------------------------------------- 9.18灯检漏检率的确认:----------------------------------------------- 9.19安瓿瓶释放性确认-------------------------------------------------- 10.验证周期------------------------------------------------------------ 11.验证中偏差/变更处理------------------------------------------------ 12.培训--------------------------------------------------------------- 验证方案及报告 当归寄生注射液工艺验证 第3/ 64 页 XXXXXXX药业有限公司 验证立项申请表 验证立项题目 XXX中药注射液工艺验证 立项编号 06VP22001-1 验 证 原 因 生产工艺验证 验证形式 再验证 立 项 部 门 注射剂车间 申请日期 2015-01-20 验证对象 XXX中药注射液工艺规程 通过XXX中药注射液生产工艺的再验证，证明该工艺规程的稳定验证 目的 性和各项工艺参数的可行性，证明现行的工艺的可控性、重现性，确及验证内容 保生产出符合预定用途和注册要求的产品。 主管部门 审核意见 签字: 年 月 日 验证方案编制应通过工艺关键性分析，识别出验证过程中需要注对验证方案 意的高风险区域。科学，合理、切实可行的去编制，实施必须按照方的编制及 案进行。 实施要求 验证负 责人批准 签字: 年 月 日 验证方案及报告 当归寄生注射液工艺验证 第4/ 64 页 验证方案批准 方案起草签名日期 生产部 方 案 审 核 签 名 日 期 质量部 方 案 批 准 签 名 日 期 验证领导小组负责人 验证方案及报告 当归寄生注射液工艺验证 第5/ 64 页 验证小组人员名单 组 长 姓 名 职务/职称 签字人 签字日期 质量副总 副组长 姓 名 职务/职称 签字人 签字日期 生产部经理 成 员 姓 名 职务/职称 签字人 签字日期 设备部经理 设备部主管 QA主管 QC主管 注射剂车间主任 操作工 操作工 操作工 操作工 操作工 操作工 设备部维修员 QC QC QA 验证方案及报告 当归寄生注射液工艺验证 第6/ 64 页 XXX中药注射液工艺验证方案 1.目的: 通过XXX中药注射液生产工艺的再验证，证明该工艺规程的稳定性和各项工艺参数的可行性，证明现行工艺的可控性、重现性;通过验证可以提前发现问题，确保生产出符合预定用途和注册要求的产品。 2.职责: 生产部负责验证方案的起草，验证工作小组、生产部、质量部、设备部负责验证方案的执行，验证领导小组与质量部负责验证结果的评估。 车间操作人员负责按照工艺验证方案的要求执行验证，验证中观察到的实际工艺参数和变量记录在批记录中。QC负责完成验证中规定的检验项，同时将检验过程和结果记录在相应的检验记录和工艺验证报告的记录表中。QA负责验证现场执行的监控。 3.适用范围:适用于XXX中药注射液生产工艺的验证。 4.验证背景: 4.1厂房设施、空调净化系统、纯化水、注射用水系统、压缩空气、设备等系统、检验仪器的验证、计量器具的校验、模拟灌装试验已完成了全面的验证，操作人员已得到培训，并培训考核合格。 4.2本次工艺验证采用与设备性能确认同步验证方法; 4.3利用风险评估工具失效模式与影响分析，采用前瞻方式，对XXX中药注射液工艺过程中的质量风险进行评估。根据评估出的风险大小，决定是否进行验证，通过验证证明，风险是否达到可接受水平。 5.验证所需文件: 序号 文件名称 存放地点 是否有效 备注 01 XXX中药注射液工艺规程 生产部 是 ? 否 ? 02 生产管理文件 生产部 是 ? 否 ? 03 注射剂岗位操作规程 生产部 是 ? 否 ? 04 验证管理文件 生产部 是 ? 否 ? 05 质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 生产部 是 ? 否 ? 06 注射剂设备标准操作、维护保 生产部 是 ? 否 ? 养、清洁操作规程 6.工艺风险分析: 验证方案及报告 当归寄生注射液工艺验证 第 7/ 64 页 注射剂工艺过程质量风险评估汇总表 风险分析 起始风险质量风风险控制/降低的风险识别 验证活动 可接受水平 S P D 评估可能性险发生措施 可能的后果 RPN 水平 的程度 地 计量器具未校正 计量不准确 可能性较小 1 1 1 1 低 加强独立复核工作 可接受 加强人员培训 称量容易出错 可能性较小 2 1 1 2 低 可接受 无人复核 无 实行双人独立复核 称量 分室进行 配料 交叉污染 可能性较小 2 1 1 2 低 可接受 盛装容器混用 称量器具不同 无 对药液影响不大 可能性较小 2 1 2 4 低 严格执行工艺 可接受 注射用水量多、少 无 对药液影响不大 可能性较小 2 1 1 2 低 严格执行工艺 可接受 搅拌时间 冷沉 煮沸时间 无 对药液影响不大 可能性较小 2 1 1 2 低 严格执行工艺 可接受 冷媒的温度基本一冷却温度 无 对药液影响不大 可能性较小 2 1 1 2 低 可接受 致 冷沉时间 冷沉效果的确认 对药液影响较大 可能性大 3 2 2 12 中 严格控制冷沉时间 可接受 无 对药液影响不大 可能性较小 2 1 1 2 低 严格执行工艺 可接受 加入各种辅料搅拌 无 对药液影响不大 可能性较小 1 2 1 2 低 严格执行工艺 可接受 加水量 药液PH值下降值的严格执行工艺控制浓配 调节PH值 对药液有较大 可能性大 3 2 2 12 中 可接受 确认 PH值 控制最佳的药液循循环时间 脱炭效果的确认 对药液影响较大 可能性大 2 2 2 8 中 可接受 环时间 第8/ 64 页 质量风起始风险风险控制/降低的险发生风险识别 验证活动 风险分析 可接受水平 S P D 措施 RPN 水平 地 微孔滤膜完整性 微孔滤膜完整性确认 对药液影响较大 可能性大 生产前后检测 可接受 3 2 2 12 中 药液含量 无 对药液影响不大 可能性小 控制提取物含量 可接受 3 2 1 6 低 微孔滤膜 微孔滤膜相溶性确认 对药液影响较大 可能性大 3 2 2 12 中 固定供货商 可接受 控制药液精滤、除菌药液可见异物 可见异物确认 对药液影响较大 可能性大 2 2 2 8 中 可接受 稀配 过滤 滤器除菌 对药液影响较大 可能性大 中 0.22um微孔滤膜 可接受 3 2 2 12 滤器除菌效果确认 对用药安全性有影严格执行工艺规程 药液中有关物质 可能性大 中 可接受 药液有关物质确认 3 2 2 12 响 加强有关物质检测 对药液的无菌保证在规定时间内完成灌药液储存 药液储存时间的确认 可能性大 中 可接受 2 2 2 8 水平有影响 装 影响药液澄明度 可能性大 中 严格执行工艺规程 可接受 安瓿瓶清洁度 安瓿瓶清洁效果 2 2 2 8 对药液的无菌保证可能性大 中 严格执行工艺规程 可接受 安瓿瓶灭菌效果 2 2 2 8 水平有影响 安瓿洗烘 安瓿瓶灭菌 对用药安全性有影细菌内毒素确认 可能性大 2 2 2 8 中 严格执行工艺规程 可接受 响 安瓿瓶干燥 无 影响药液较小 可能性小 2 1 2 4 低 严格执行工艺规程 可接受 灌装 影响成品率 可能性大 中 严格执行工艺规程 可接受 装量的确认 2 2 2 8 灌封 影响外观质量、内封口 封口质量的确认; 可能性大 3 2 2 12 中 严格执行工艺规程 可接受 在质量 验证方案及报告 当归寄生注射液工艺验证 第9/ 64 页 质量风起始风险风险控制/降低险发生风险识别 验证活动 风险分析 可接受水平 S P D 的措施 RPN 水平 地 影响产品质量 可能性 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 人员无菌可见异物 可接受 3 2 2 12 中 影响产品出成率 大 操作、严格自净 灌封后中间产品 微生物残存量的对药品的无菌保证水平可能性规范人员无菌灌封 中 可接受 2 2 3 12 确认 有影响 大 操作、严格自净 动态检测效果的对药品的无菌保证水平可能性规范人员无菌灌封环境 2 2 2 8 中 可接受 确认 有影响 大 操作、严格自净 对药品的无菌保证水平可能性严格执行工艺灭菌 中 可接受 灭菌效果确认 3 2 2 12 有影响 大 规程 可能性严格执行工艺灭菌 检漏 对药液影响不大 可接受 无 2 1 2 4 低 小 规程 可能性严格执行工艺安瓿淋洗干燥 对药液影响不大 可接受 无 1 2 1 2 低 小 规程 可能性加强人员培训灯检 对患者健康有影响 可接受 可见异物漏检 漏检率的确认 2 2 2 8 中 中 严格工艺操作 打印生产批号等印字 缺乏生产批次的可追踪可能性生产人员核对 可接受 无 2 1 2 4 低 包装 性 小 QA现场检查 信息不清 对药液内在质量影响 可能性安瓿 安瓿与药液 中 通过检测比较 可接受 安瓿释放性确认 3 2 2 12 较大 大 验证方案及报告 当归寄生注射液工艺验证 第 10/ 64 页 7.验证程序: 7.1 XXX中药注射液工艺流程: 按生产指令领料 按生产指令领料 饮 用 水 当归寄生提取物 聚山梨酯80、苯甲 反 渗 透 醇、氯化钠 安瓿 冷沉 纯 化 水 浓 配 理 瓶 蒸 馏 粗 滤 稀 配 注射用水 过 滤 洗 瓶 洗灌、封 机 过 滤 瓶 、 烘 瓶 灭 菌 灯 检 外 包包 印字、包装 装材 一般区 指料 C级区 令 成品检验 A级区 合格入库 第11/ 64 页 7.2XXX中药注射液处方: 规格:2毫升/支 标准批量:20万毫升 品名 物料代码 质量标准 每批用量 XXX中药注射XXX中药注射液提取物 70-003 12.5?1kg 液提取物 质量标准内控标准 聚山梨酯-80 10-020 中国药典(2010)二部 420.0g 氯化钠 10-019 中国药典(2010)二部 840.0g 苯甲醇 10-022 中国药典(2010)二部 1050.0ml 767型针用炭 10-017 中国药典(2010)二部 42.0g 7.3生产操作过程: 7.3.1根据生产指令领取XXX中药注射液提取物; 7.3.2称量:根据批生产指令称取XXX中药注射液提取物与各种辅料。实行双人复核。 7.3.3冷沉:将称量好的提取物，投入浓配罐，加注射用水至10.5万毫升，搅拌5分钟，开启蒸汽，控制蒸汽压力在0.04,0.08MPa左右，罐内沸腾后计时，保持微沸状 左右，关闭冷态，煮沸30min，关闭蒸汽，开启冷却水、搅拌器，使药液温度降至40?却水和搅拌器，将料液过滤于冷沉罐内，控制冷沉温度4,6?，冷置24小时。 7.3.4浓配:将冷沉液过滤送入浓配罐，加活性炭搅拌5分钟，煮沸10分钟，药液脱炭6分钟，加注射用水至11.5万毫升。加入已用热注射用水预热的聚山梨酯80，加入苯甲醇、氯化钠，搅拌5分钟溶解完全。用20%NaOH溶液调pH值至6.6,7.0，料液温度降至40?左右，过滤循环6分钟送入稀配罐,将料液冲洗干净。 7.3.5稀配:药液补加注射用水至14万毫升，开启搅拌器搅拌20分钟,药液降温至30,40?。开启循环过滤系统，使药液通过0.45μm、0.22μm.0.22μm三级微孔滤器滤过，进入灌装区高低位罐，进行灌装。 7.3.6取样，送检: 7.3.6.1浓配工序取样量:100ml;检测:鞣质、pH值应为6.6,7.0; 7.3.6.2稀配工序取样量:100ml;检测:性状、有关物质(蛋白质、树脂)、含量测定:含量:本品每1ml含当归以阿魏酸(CHO)计，应不得低于3.2μg。 10104 7.3.7生产前、生产结束后都要做起泡点实验:聚醚砜微孔滤膜0.22um压力?验证方案及报告 当归寄生注射液工艺验证 第12/ 64 页 0.30MPa (国产);聚醚砜微孔滤膜0.22um压力?0.35MPa (进口)。 7.3.8药液稀配完成至灌装开始应不超过2小时。 7.3.9洗瓶、烘瓶:控制压缩空气的压力在0.30MPa，冲洗水的压力在0.2MPa，水温不得低于50,60?，安瓿干燥的温度320??15?，时间不得少于6分钟。 7.3.10灌封:装量按2.15ml调节计量器。检查:每支装量应大于标示量2.00ml，每隔一定时间(20分钟)测定装量一次，封口应圆滑、无焦头、刺头、瘪头。 7.3.11药液从灌封到灭菌时间为8小时，灌封好的药液应在4小时之内送灭菌间灭菌。 7.3.12灭菌、检漏、干燥:设置灭菌程序为:升温—灭菌—排汽—检漏—清洗。 灭菌:用115?灭菌30min，蒸汽管道压力应不低于0.4-0.6MPa方可灭菌; 7.3.13取样:QA必须逐柜取样，分别作无菌检查、PH值。取样量:每个灭菌柜取样70支。 7.3.14灯检:打开主电源开关。按原点复位按钮，进行设备复位。输入用户名和密码登录。选择正确的产品参数。确认灯光配置，更换相应背景。输入产品名称和批次。上下调整压头，适合产品高度。把安瓿瓶摆到输送带上，并向前紧贴进瓶螺杆。按整机运行按钮启动设备，开始灯检。灯检中及时取走合格品和废品，不要造成停机。随时查看个镜头实时图像处理，掌控整个生产过程。 8.工艺过程风险评估: 通过对整个工艺过程进行风险评估方法识别出了风险区域，确立了主要风险点存在于浓配的冷沉时间、药液的脱碳;稀配微孔滤膜完整性、滤膜的释放性、药液可见异物、滤器除菌、药液中有关物质、药液储存时间;洗瓶干燥工序的安瓿瓶清洁度、安瓿瓶灭菌效果;灌封的装量、封口质量、中间产品可见异物、动态监测效果、灭菌前微生物的残存量，灭菌工序的灭菌效果;灯检可见异物的漏检，安瓿瓶释放性的确认等。生产中应作为产品安全性、有效性相关联的关键质量属性，也作为本次工艺验证的工艺控制点。 验证方案及报告 当归寄生注射液工艺验证 第 13/ 64 页 9.工艺验证过程: 9.1冷沉效果的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 冷沉 300L冷沉罐 浓配岗位操作记录 目的和关键参数 目的: 根据工艺注射用水量、冷却温度固定的情况下，验证药液的冷沉时间，进一步确认冷沉效果最佳，时间最短。 关键参数: 冷沉时间24h;注射用水量15万毫升、冷却温度4-6? 取样 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 取样时间: 16h、18h、20h、22h、24h 取样位置: 冷沉罐 取 样 量: 30ml 测试方法 从不同的冷藏时间段，用50ml比色管分别取样3次，每次30ml; 用YB-3型澄明度检测仪目测观察沉淀效果。 可接受标准: 药液澄清。 结果记录 监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在 验证报告中。 第 14/ 64 页 9.2药液PH值下降值的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 浓配 300L浓配罐 浓配岗位操作记录 目的和关键参数 目的: 验证根据工艺要求，调节药液的PH值，药液的PH值的稳定性。 关键参数: 20%NaOH溶液调pH值至6.6,7.0 取样计划 取样时间: 浓配结束 取样位置: 浓配罐 取 样 量: 50ml 测试方法 A.浓配结束，分别每批取样3次，每次50ml，用酸度计检测PH值。 B.稀配结束:分别每批取样3次，每次50ml，用酸度计检测PH值。 C.灭菌结束:分别每批按柜取样3次，每次20支，用酸度计检测PH值。 D.每批按上法取样检测，共试验3个批次，共36个样品。 可接受标准: A.浓配PH值6.6-7.0。 B.稀配PH值6.6-7.0 C.灭菌后PH值5.5-6.5 结果记录 监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在 验证报告中。 第15/ 64 页 9.3脱炭效果的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 配液 TL-3 型钛滤棒过滤器 浓配岗位操作记录 ———— 澄明度检测仪(带白底) ———— 目的和关键参数 目的:根据试验进一步确认脱碳效果，确保活性炭脱除完全。 关键参数:循环6分钟 取样计划 取样时间: 3min、4min、5min、6min; 取样位置: 药液回流口 取样容器: 取样器 取 样 量: 50ml 测试方法 A.钛滤棒安装好后，管路、过滤器已经用121?纯蒸汽灭菌，并且在灭菌有效期内; B.开启加压输送泵，先使料液循环，在不同时间从循环料液回流口取样进行脱碳效果确认。每批按上法取样检测，共试验3个批次。 可接受标准 在YB-3型澄明度检测仪下检查，药液应澄清无纤毛、将药液对准检测仪的白色部分观察，应无黑色颗粒存在。 结果记录 监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证报告中。 验证方案及报告 当归寄生注射液工艺验证 第 16/ 64 页 9.4微孔滤膜完整性确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 稀配 0.22µm微孔过滤器2支 稀配液岗位操作记录 ———— 起泡点检测仪 ———— 目的和关键参数 目的: 确定0.22µm微孔过滤器的完整性，确保过滤效果。 关键参数: 压力?0.30MPa(国产);压力?0.35MPa(进口)。 检测条件:无菌压缩空气、注射用水 测试方法: 按BOD-T系列全自动过滤器完整性测试仪使用保养规程(04SO61052-1)进行检测， 共试验3个批次。 可接受标准:0.22um微孔滤膜压力?0.30MPa(国产);压力?0.35MPa(进口)。 结果记录: 监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在 验证报告中。 第 17/ 64 页 9.5微孔滤膜释放性的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 稀配液 0.22µm微孔过滤器2支 稀配岗位操作记录 目的和关键参数 目的: 进一步确定微孔滤膜释放性，以保证药液不被滤膜污染。 取样计划 取样工具: 管道取样器、50ml三角烧瓶2个 取样位置: 管道 取 样 量: 30ml/次 测试方法: 在稀配罐中加注射用水到足量，搅拌均匀药液循环20分钟后取样1次;再经过串联的2组0.22µm微孔滤器过滤循环后，再取样1次，用含量测定方法检测过滤前后图谱中杂质峰的变化情况。共试验3个批次。 可接受标准: 过滤前后，峰的个数应无变化。 结果记录: 监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证报告中。 第18/ 64 页 9.6药液精滤后可见异物的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 稀配液 0.22µm微孔过滤器2支 稀配岗位操作记录 目的和关键参数 目的: 进一步确定微孔过滤器的过滤效果，以保证药液精滤后澄明。 取样计划 取样工具: 管道取样器、25ml比色管3支 取样位置: 管道 取 样 量: 25ml/次 测试方法: 在稀配罐中加注射用水到足量，搅拌，再经过串联的2组0.22µm微孔滤器过滤循环后，每次取样25ml做可见异物检查，每批取三个样品，以确定循环过滤效果。共试验3个批次。 可接受标准: 按照《企业内控标准》可见异物检查法检查，应无可见异物。 结果记录: 监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证报告中。 验证方案及报告 当归寄生注射液工艺验证 第 19/ 64 页 9.7过滤器除菌效果的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 除菌过滤 0.22µm微孔过滤器 稀配液岗位操作记录 目的和关键参数: 目的: 确认0.22µm除菌滤器的除菌效果，从而保证产品质量。 关键参数 取样计划: 取样工具: 管道取样器、 无菌取样器、100ml无菌具塞锥形瓶 取样位置: 管道 取 样 量: 25ml/次 测试方法: A.在稀配完成，药液循环过滤前取样; B.将药液通过经起泡点试验合格的0.22µm过滤器循环过滤后取样。 用经灭菌的取样瓶各取样三份，取供试品1ml，按微生物限度检查法项下薄膜过滤法检查细菌、霉菌和酵母菌总数，依法培养，计数，比较。每批按上法取样检测，共试验3个批次。 可接受标准: 经过0.22µm微孔过滤的药液应,1CFU/ml。 结果记录: 监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证报告中。 第 20/ 64 页 9.8 药液中有关物质的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 除菌过滤 0.22µm微孔过滤器2支 稀配液岗位操作记录 目的和关键参数: 目的: 确认中药材经提取、纯化后制成的注射剂中，残留的有关物质是否达到控制要求，从而保证产品质量。 实验条件: 检查蛋白质、鞣质、树脂等实验用的各种试液。 取样计划: 取样工具: 液体取样器、具塞锥形瓶 取样位置: A.浓配罐药液回流口; B.稀配取样口 取 样 量: 25ml 测试方法: A.取浓配加聚山梨酯-80前的药液三份，检测鞣质项。 B.从稀配经0.22um过滤取样口取样三份，按《企业内控标准》注射剂有关物质检查法检查蛋白质、树脂。 每批按上法取样检测，共试验3个批次。 可接受标准: 蛋白质不得出现浑浊; 鞣质不得出现浑浊和沉淀; 树脂不得出现沉淀。 结果记录: 监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证报告中。 第 21/ 64 页 9.9 药液储存时间的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 除菌过滤 0.22µm微孔过滤器 配液岗位操作记录 目的和关键参数: 目的: 确定药液在规定的储存时间内，质量稳定，符合要求。 关键参数 时间:药液配制完成至灌装2h;灌装至灭菌前8h 取样计划: 取样时间: 0h、2h、4h、6h、8h……h 取样位置: 取样口 取 样 量: 20ml 取样容器: 无菌具塞锥形瓶 测试方法: 灌装开始从取样口取样设为为0h，每隔2h取样1次，每次取样3个样品。取供试品1ml，按微生物限度检查法项下薄膜过滤法检查细菌、霉菌和酵母菌总数，依法培养，计数，比较。如果8小时内未完成灌装可继续取样检测。每批按上法取样检测，共试验3个批次。 可接受标准: 药液灭菌前微生物的污染量应,1CFU/ml 结果记录: 监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证报告中。 第 22/ 64 页 9.10安瓿清洁效果的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 洗瓶 洗瓶、烘干灭菌机 洗瓶岗位操作记录 目的和关键参数: 目的: 证明按照工艺参数的设置洗瓶，安瓿清洗效果达到可见异物要求。 关键参数:水温50,60?、压缩空气压力0.3MPa、注射用水压力0.2MPa 取样计划: 取样容器: 500ml磨口瓶 6个 取样位置: 在灌装区 取 样 量: 20支/次 测试方法: 将清洗后安瓿10支放入可见异物检查合格的250ml注射用水中，用灯检仪目检法检查，抽查安瓿的清洗效果;另10支放入250ml注射用水中，取出安瓿，目测内外壁的清洁度，每批取样3次，每次10支;共试验3个批次。 可接受标准 可见异物:有少量块和点。 安瓿瓶内、外壁清澈透明，不挂水珠。 结果记录 监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证报告中。 第 23/ 64 页 9.11安瓿瓶灭菌效果的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 烘瓶 烘干灭菌机 洗瓶岗位操作记录 目的和关键参数: 目的: 证明按照设置参数，安瓿瓶灭菌效果符合控制要求。 关键参数: 320?10?、6分钟 取样计划: 取样时间: 开始阶段、中间阶段、结束阶段 取样位置: 灌装区3 取 样 量: 10支/次 测试方法: 洗涤后的安瓿经过320??15?，6min灭菌、降温后，进入灌装区，随机取样送瓶的开始阶段、中间阶段、结束阶段每批取样3次，每次取样10支，共试验3个批次9个样品。将取样的安瓿取冲洗水，用薄膜过滤法进行无菌检查。 可接受标准: 阳性对照管应呈阳性;阴性对照管应呈阴性; 样品阳性管应呈阳性。样品管应无菌。 结果记录 监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证报告中。 第 24/ 64 页 9.12安瓿瓶细菌内毒素的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 烘瓶 洗瓶、 烘干灭菌 洗瓶岗位记录 目的和关键参数: 关键参数: 320?15?、6分钟 取样计划: 取样时间: 开始阶段、中间阶段、结束阶段 取样位置: 灌装区 取 样 量: 5支/次 测试方法: 洗涤后的安瓿经过320?15?，6min灭菌、降温后，进入灌装区，随机取样送瓶的开始阶段、中间阶段、结束阶段每批取样3次，每次取样5支，共试验3个批次9个样品。每支均进行细菌内毒素检查。 可接受标准: 细菌内毒素:应?0.20EU/支 结果记录: 监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证报告中。 第 25/ 64 页 9.13装量、封口质量的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 灌封 灌装机 灌封记录 目的和关键参数: 目的: 确认药液灌装装量、封口外观质量和安瓿的密封性应符合规定标准。 关键参数: 标示装量2ml、增加量0.15ml 取样计划: 取样时间: 开始阶段、灌装到一半阶段、灌装结束阶段 取样位置: 输送带前段 取样工具: 经标化后干燥的5ml注射器、5ml量筒 测试方法: (每批取样3次，试验3个批次) A. 2ml装量的准确性:按工艺要求将装量调整至每支2.15ml，然后按标准操作规程运转机器，在开始阶段、灌装到一半阶段、灌装结束阶段，每次分别取样品5支，进行装量检查。 B.用目测法检查封口质量，按标准操作规程运转机器，在开始阶段、灌装到一半阶段、灌装结束阶段，分别取样品300支，进行外观确认; C.密封性确认:取B项检查合格的样品，每批三次，放入AM-1.2安瓿检漏灭菌柜中，抽真空并使真空度达到-80MPa维持3分钟，查看安瓿瓶中有无药液流出。 可接受标准: 装 量: 每支均不得低于标示装量2.0ml; 封口质量: 应圆滑,焦头、瘪头、毛刺，沙眼?1%; 密 封 性: 安瓿应无药液流出。 结果记录 监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证报告中。 第 26/ 64 页 9.14中间产品可见异物的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 灌封 灌封机 灌封岗位操作记录 目的和关键参数 目的: 确认药液在灌封阶段，可见异物的污染情况。 取样计划: 取样时间: 灌封开始阶段、灌封到一半阶段、灌封结束阶段 取样位置: 接瓶间 取 样 量: 100支/次 取样容器: 取样袋 测试方法: 从灌封机出口每次取样100支，QA置灯检仪下按可见异物检查法检查。每批取样3次，试验3个批次。 可接受标准: 可见异物合格率?98% 结果记录: 监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证报告中。 第 27/ 64 页 9.15灭菌前微生物残存量的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 灌封 灌封机 灌封岗位操作记录 目的和关键参数 目的: 为了确保药品的无菌保障水平，进一步确定灭菌前微生物的残存量。 取样计划: 取样时间: 灌封结束 取样位置: 从最后一车的上、中、下三层 取 样 量: 10支/层 取样容器: 取样袋 测试方法: 在每批灌装结束，灭菌开始前，从最后一车的上、中、下三层，每层取样10支，按微生物限度检查法项下薄膜过滤法检查细菌、霉菌和酵母菌总数。连续检测3个批次。 可接受标准: 细菌、霉菌和酵母菌总数应,1cfu/ml 结果记录 监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证报告中。 第 28/ 64 页 9.16动态监测效果的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 灌封 灌封机 灌封岗位操作记录 目的和关键参数 目的: 进一步确认A级洁净区灌装封口的环境，确保药液的无菌保证水平。 取样计划 取样时间: 灌装全过程 取样位置: A级区 测试方法:尘埃粒子动态监控探头/日常监测; 浮游菌、沉降菌、表面微生物的动态监测/每班; 可接受标准 动 态 ?0.5μm ?5.0μm 沉降菌(,90mm)cfu /4小时/班 333520个/ m 20个/ m ,1 动 态 A级 表面微生物 3浮游菌cfu/m 接触(,55mm)cfu /碟 5指手套cfu /手套 ,1 ,1 ,1 结果记录 监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证报告中。 第29/ 64 页 9.17灭菌效果的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 灭菌 灭菌柜 灭菌工序操作记录 目的和关键参数 目的: 药液经灭菌后，进一步确认药液的无菌性。 关键参数: 115?、30min 取样计划 取样时间: 每批灭菌完成 取样位置: 每柜上四角、中间层中间位置、下四角，取4、1、4共9个点 取 样 量: 100支/柜; 200支/批 测试方法 A.药液灭菌工作完成后，在灭菌车上四角、中间层中间位置、及下四角分别取4、1、4共9个点取样，每点取至少10支样品，每批2柜，18个点，共200支样品;共试验3个批次。照《企业内控标准》无菌检查法检查，培养，观察。 B.细菌内毒素检查:按上法取样，每个点取5支，18个点，100支，试验3个 批次。 可接受标准 A.阳性对照管应呈阳性;阴性对照管应呈阴性; 样品阳性管应呈阳性;样品管应无菌。 B.细菌内毒素?0.20EU/ml 结果记录 监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证报告中。 验证方案及报告 当归寄生注射液工艺验证 第 30/ 64 页 9.18安瓿释放性的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 灭菌 灭菌操作记录 目的和关键参数 目的: 进一步确定安瓿的释放性，以保证药液不被安瓿污染。 取样计划 取样时间: 灭菌完成 取样位置: 灭菌完成随机取样 取 样 量: 每批20支 测试方法 采用9.5项微孔滤膜释放性的确认过滤前、过滤后高效液相色谱图，与灭菌后产品高效液相色谱图进行比较。 可接受标准 色谱图中的峰的个数应与过滤前无变化。 结果记录 监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证报告中。 第31/ 64 页 9.19灯检漏检率的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 灯检 灯检机 灯检岗位操作记录 目的和关键参数 目的: 进一步确认灯检机的灯检效果，保证药品质量。 取样计划 取样时间: 灯检完成的产品 取样位置: 随机取样 取 样 量: 合格品300支/批。 测试方法: QA从已灯检的合格品、不合格品中随机抽300支。试验3个批次。按《企业内控标准》可见异物检查法检查。 可接受标准 合格品中可见异物漏检率:不得超过0.05% 结果记录 监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证报告中 验证方案及报告 当归寄生注射液工艺验证 第 32/ 64 页 10.验证周期: 10.1正常情况下3年。 10.2生产设备、工艺发生变化随时验证。 10.3主要原辅材料发生变更时随时验证。 11.验证中偏差/变更处理: 验证过程中如果出现偏差和变更，应立即 通知 关于发布提成方案的通知关于xx通知关于成立公司筹建组的通知关于红头文件的使用公开通知关于计发全勤奖的通知 验证小组并对偏差和变更进行详细记录，分析偏差产生的根本原因、进行分析并提出解决方法。所有偏差和变更得到有效处理后，并且已被质量部批准和关闭，验证方可进入下一步骤。原始的偏差处理单和变更处理单经过批准后必须附在最终的验证报告中。 本次工艺验证较上次工艺验证的变更点:批量由20万毫升变更为14万毫升，待本次工艺验证完成后根据工艺验证的数据统计、分析，对各个风险点进行评估、沟通、审核、控制，以及在工艺验证中没有异常和偏差产生再对XXX中药注射液工艺规程等软件进行修订、变更。 12.培训: 验证草案起草人在验证方案批准后对本次验证相关人员进行培训，该培训记录连同在验证中完成的其他相关培训记录一起附在最终的验证报告中。 第 33/ 64 页 XXX中药注射液生产工艺 验证报告 文件编号:06VP22001-1 文件类别:再验证 XXXXXXX药业有限公司 第34/ 64 页 目 录 验证证书------------------------------------------------------------- 验证报告批准--------------------------------------------------------- 验证结论及评价报告--------------------------------------------------- 1.目的--------------------------------------------------------------- 2.验证实施情况------------------------------------------------------- 3.验证所需文件确认--------------------------------------------------- 4.范围:-------------------------------------------------------------- 5.工艺验证实施记录--------------------------------------------------- 5.1冷沉效果的确认:------------------------------------------------- 5.2药液PH值下降值的确认:------------------------------------------- 5.3脱炭效果的确认:------------------------------------------------- 5.4微孔滤膜完整性的确认:------------------------------------------- 5.5微孔滤膜释放性确认----------------------------------------------- 5.6药液精滤后可见异物的确认---------------------------------------- 5.7过滤器除菌效果的确认:------------------------------------------- 5.8药液中有关物质的确认:------------------------------------------- 5.9药液储存时间的确认:--------------------------------------------- 5.10安瓿清洁效果的确认:-------------------------------------------- 5.11 A.空安瓿灭菌效果的确认:-------------------------------------- B.空安瓿细菌内毒素的检测:----------------------------------- 4.12装量、封口质量、密封性的确认:---------------------------------- 4.13中间产品可见异物的确认:----------------------------------------- 4.14药品灭菌前微生物残存量的检测------------------------------------ 4.15 A级区动态监测效果的确认:------------------------------------- 4.16 A.灭菌无菌性的确认-------------------------------------------- 4.17 B.灭菌产品细菌内毒素的检测:---------------------------------- 4.18灯检漏检率的确认:--------------------------------------------- 4.19安瓿瓶释放性确认----------------------------------------------- 5.结论:----------------------------------------------------------- 6.偏差和变更情况---------------------------------------------------- 7.附件:------------------------------------------------------------验证方案及报告 当归寄生注射液工艺验证 第 35/ 64 页 山东岳草让药业有限公司 验 证 证 书 验证文件名称 XXX中药注射液工艺的验证 验证文件编号 06VP22001-1 验 证 对 象 XXX中药注射液工艺规程 验 证 结 论 合 格 证 书 编 号 06VP22001-1 验证 已按规定程序立项、审批，验证项目及标准的制 方案 定科学、合理，验证方法切实可行。 验证 实施 记录内容真实、全面、完整，严格按验证方案要文件 记录 求进行，已按期完成。 审核 验证 总结内容简洁、全面、准确，评价客观合理，记 报告 录结果与结论相符。 该验证方案及报告已经审核，并归档保存。通过生产工艺的验证，证明XXX中药注射液工艺理论量由20万毫升变更为14万毫升的变更，不会影响XXX中药注射液生产的稳定性和可靠性。该系统可以投入正常运行，特发此证。 本证书有效期为3年，到期应进行再验证，如有特殊情况应按要求进行再验证。 质量部/日期: 验证负责人/日期: 第36/ 64 页 验证报告批准 方案起草签名日期 生产部 方 案 审 核 签 名 日 期 质量部 方 案 批 准 签 名 日 期 验证领导小组负责人 验证方案及报告 当归寄生注射液工艺验证 第37/ 64 页 验证结论及评价报告 验证项目名称 XXX中药注射液生产工艺验证 起止日期 2015年02月09日至2015年03月02日 通过对XXX中药注射液生产工艺过程的质量风险评 估，对其存在的质量风险得到了提前预知，并对工艺过程 的中、高风险点，进行了验证，通过验证数据的分析，证 明了工艺过程的所有中、高风险点，经采取有效的控制措质量风险评价报告 施，把质量风险降到了可接受水平。通过验证，用数据证 明了XXX中药注射液的工艺，具有稳定性、可控性和重现 性 报告人: 年 月 日 验证结论 验证小组负责人: 年 月 日 验证小组 成员会签 验证方案及报告 当归寄生注射液工艺验证 第 38/ 64 页 工艺验证报告内容: 1.目的: XXX中药注射液通过风险评估，确立了工艺验证点，经过验证用书面证据来证明按工艺正确运行操作，每一步都能达到可接受标准。更证明了生产工艺的可行性、稳定性和质量可控性，确保用此工艺能生产出符合预定用途和注册要求的产品。 2.验证实施情况: 本验证小组按照已批准的验证方案2015年02月09日至03月02日对注射剂XXX中药注射液生产工艺进行了验证。 3.验证所需文件确认: 序号 文件名称 存放地点 是否有效 备注 01 XXX中药注射液工艺规程 生产部 是 ? 否 ? 02 生产管理文件 生产部 是 ? 否 ? 03 注射剂岗位操作规程 生产部 是 ? 否 ? 04 验证管理文件 生产部 是 ? 否 ? 05 质量标准 生产部 是 ? 否 ? 注射剂设备标准操作、维护保 06 生产部 是 ? 否 ? 养、清洁操作规程 4.范围: No 工艺步骤 简述 验证范围 1 称量配料 称量提取物、各种辅料 无 提取物加注射用水，搅拌5分钟，开启 蒸汽，控制蒸汽压力在0.04-0.08MPa， 2 冷沉 保持微沸状态，开启冷却水、搅拌器，冷沉效果的确认 降温至40?左右，关闭冷却水和搅拌 器，将料液过滤于冷沉罐内，控制冷沉 第39/ 64 页 No 工艺步骤 简述 验证范围 温度4-6?冷置24小时. 将冷沉液过滤至浓配罐中，加入活性炭 搅拌5分钟，煮沸10min，用钛滤棒脱 碳6分钟，加入注射用水至11.5万ml， 加入用注射用水溶解的Tween-80，加入脱炭效果的确认 3 浓配液 苯甲醇、氯化钠，搅拌5分钟溶解完全; 用20,NaOH溶液调pH 至6.6-7.0。药 液过滤循环6分钟送入稀配罐中。 微孔滤膜完整性确认 微孔滤膜释放性确认 在稀配罐中补加注射液用水至14万ml， 可见异物确认 稀配、 开启搅拌器搅拌20分钟，然后开启循环 4 滤器除菌效果确认; 除菌过滤 过滤系统，使药液通过C、A、B三级微 药液残留有关物质确 孔滤器滤过至澄明; 认; 药液储存时间的确认 洗瓶机控制压缩空气的压力在 安瓿瓶清洁效果; 0.30Mpa，冲洗水的压力在0.2MPa，水 5 洗瓶烘瓶 安瓿瓶灭菌效果; 温不得低于50?，安瓿干燥的温度 细菌内毒素确认 320??15?，时间不得少于6分钟。 装量的确认 装量按2.15ml调节计量器。检查:每支封口质量的确认; 装量应大于标示量2.00ml，每隔一定时密封性确认 6 灌封 间(20分钟)测定装量一次，封口应圆中间产品可见异物 滑、无焦头、刺头、瘪头、沙眼。 微生物残存量的确认 动态检测效果的确认 药液无菌性确认 灭菌:用115?灭菌30min，蒸汽管 7 灭菌 细菌内毒素确认 道压力应不低于0.3-1.5MPa方可灭菌; 验证方案及报告 当归寄生注射液工艺验证 第40/ 64 页 No 工艺步骤 简述 验证范围 检漏:真空度达到-80KPa检漏,压 力维持3min后;进压缩空气至70KPa， 正压维持1min; 清洗:水压0.1-0.2MPa; 灭菌结束阶段，结束灯亮，蜂鸣器 叫，排水阀打开，室内压力为零时，按 复位键，程序结束。开柜门，将灭菌车 拉出凉瓶。灭菌后产品按每次每柜为一 亚批。 灭菌后中间产品按灭菌柜编号分开 存放，挂已灭菌状态标识(内容:产品 名称、批号、生产日期、柜号、操作人、 复核人)。 漏检率的确认 设定产品参数，确定灯光配置，设置不 8 灯检 同的背景。 合格品 不合格品 根据产品的包装规格，设置相应参数， 9 包装 安瓿瓶释放性的确认 进行产品包装 验证方案及报告 当归寄生注射液工艺验证 第 41/ 64 页 5.工艺验证实施记录 5.1冷沉效果的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 冷沉 300L冷沉罐 浓配岗位操作记录 试验结果: 冷沉时间 16h 18h 20h 22h 24h 批号 冷沉效果 检验人 复核人 结论: QA主管: 日期: 偏 差: 风险评定: QA 主管: 日期: 质量部经理: 日期: 第42/ 64 页 5.2药液PH值下降值的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 浓配、稀配、灭菌 浓配罐、稀配罐、灭菌柜 ———— 试验结果: 取样阶段 浓配液PH值 稀配液PH值 灭菌品PH值 批号 检查结果 1 2 3 1 2 3 1 2 3 QA QA主管 结论: QA主管: 日期: 偏 差: 风险评定: QA 主管: 日期: 质量部经理: 日期: 验证方案及报告 当归寄生注射液工艺验证 第43/ 64 页 5.3脱炭效果的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 配液 TL-3 型钛滤棒过滤器 浓配岗位操作记录 试验结果: 取样时间 3min 4min 5min 6min 批号 检查结果 QA QA主管 结论: QA主管: 日期: 偏 差: 风险评定: QA 主管: 日期: 质量部经理: 日期: 验证方案及报告 当归寄生注射液工艺验证 第 44/ 64 页 5.4微孔滤膜完整性的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 稀配 0.22µm微孔过滤器2支 稀配液岗位操作记录 ———— 起泡点检测仪 ———— 试验结果: 取样时间 使用前 使用后 使用前 使用后 批号 检查结果 001 001 002 002 QA QA主管 结论: QA主管: 日期: 偏 差: 风险评定: QA 主管: 日期: 质量部经理: 日期: 第 45/ 64 页 5.5微孔滤膜释放性的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 稀配液 0.22µm微孔过滤器2支 稀配岗位操作记录 试验结果: 批 号 检查结果 检验人 复核人 结论: QA主管: 日期: 偏 差: 风险评定: QA 主管: 日期: 质量部经理: 日期: 第46/ 64 页 5.6药液精滤后可见异物的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 稀配液 0.22µm微孔过滤器2支 稀配岗位操作记录 试验结果: 取样 样 品 批号 检查结果 1 2 3 QA QA主管 结论: QA主管: 日期: 偏 差: 风险评定: QA 主管: 日期: 质量部经理: 日期: 验证方案及报告 当归寄生注射液工艺验证 第 47/ 64 页 5.7过滤器除菌效果的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 除菌过滤 0.22µm微孔过滤器 稀配液岗位操作记录 试验结果: 药液过滤前微生物限度检测: 批号 取样次数 1 2 3 1 2 3 1 2 3 空白对照 细菌、霉菌 和酵母菌总 数(CFU/ml) 检验结果 检验人 复核人 药液过滤后微生物限度检测: 批号 取样次数 1 2 3 1 2 3 1 2 3 空白对照 细菌、霉菌 和酵母菌总 数(CFU/ml) 检验结果 检验人 复核人 结论: QA主管: 日期: 偏 差: 风险评定: QA 主管: 日期: 质量部经理: 日期: 第 48/ 64 页 5.8药液中有关物质的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 浓配、稀配 0.22µm微孔过滤器、钛棒 浓、稀配液岗位操作记录 试验结果: 有关物质检测: 批号 取样次数 1 2 3 1 2 3 1 2 3 蛋白质 鞣 质 树 脂 检验人 复核人 结论: QA主管: 日期: 偏 差: 风险评定: QA 主管: 日期: 质量部经理: 日期: 第 49/ 64 页 5.9药液储存时间的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 除菌过滤 0.22µm微孔过滤器、管道 稀配液岗位操作记录 试验结果: 生产过程不同时段的药液微生物限度检测: 产品批号: 取样时段 0h 2h 4h 6h 8h 取样次数 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 空白对照 细菌、霉菌 和酵母菌 总 数 CFU/ml 检验结果 检验人 复核人 产品批号: 取样时段 0h 2h 4h 6h 8h 取样次数 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 空白对照 细菌、霉菌 和酵 母菌 总 数 CFU/ml 检验结果 检验人 复核人 第50/ 64 页 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 除菌过滤 0.22µm微孔过滤器、管道 稀配液岗位操作记录 产品批号: 取样时段 0h 2h 4h 6h 8h 取样次数 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 空白对照 细菌、霉菌 和酵 母菌 总 数 CFU/ml 检验结果 检验人 复核人 结论: QA主管: 日期: 偏 差: 风险评定: QA 主管: 日期: 质量部经理: 日期: 验证方案及报告 当归寄生注射液工艺验证 第 51/ 64 页 5.10安瓿清洁效果的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 洗瓶 洗瓶机 洗瓶烘瓶 试验结果: 取样次数 1 2 3 批号 检测结果 内 外 壁 可见异物 内 外 壁 可见异物 内 外 壁 可见异物 QA QA主管 结论: QA主管: 日期: 偏 差: 风险评定: QA 主管: 日期: 质量部经理: 日期: 第 52/ 64 页 5.11无菌检查结果A.空安瓿灭菌效果的确认: 检测项 样 品 阳性 阴性 批检测结果对照 对照 供试品阳性 供试品 号 开始 中间 结束 开始 中间 结束 开始 中间 结束 检查人: 复核人: 日期: 结论: 评价人: 日 期: 第 53/ 64 页 B.空安瓿细菌内毒素的检测: 检测项 样 品 阳性 阴性 批号 检测结果 对照 对照 1 2 3 4 5 开始 中间 结束 开始 中间 结束 开始 中间 结束 检查人: 复核人: 日期: 结论: 评价人: 日 期: 第54/ 64 页 5.12装量、封口质量、密封性的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 灌封 灌封机 灌封岗位操作记录 试验结果: 装量检查: 批 号 取样次数 1 2 3 1 2 3 1 2 3 支数 检查结果 第1支 ml 第2支 ml 第3支 ml 第4支 ml 第5支 ml 检验人: 复核人: 封口质量: 批 号 取样次数 1 2 3 1 2 3 1 2 3 取样300支 /次 300 300 300 300 300 300 300 300 300 毛刺数 焦头数 瘪头数 沙眼、漏气数 其他 合格数 合格率，% QA QA主管 验证方案及报告 当归寄生注射液工艺验证 第55/ 64 页 密封性试验结果: 取样次数 1 2 3 批号 检测结果 合格数 漏气数 合格数 漏气数 合格数 漏气数 QA QA主管 结论: QA主管: 日期: 偏 差: 风险评定: QA 主管: 日期: 质量部经理: 日期: 验证方案及报告 当归寄生注射液工艺验证 第56/ 64 页 5.13中间产品可见异物的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 灌封 灌封机 灌封岗位操作记录 试验结果: 批号 次数 检测结果 合格数 不合格数 合格数 不合格数 合格数 不合格数 平均合格率% QA QA主管 结论: QA主管: 日期: 偏 差: 风险评定: QA 主管: 日期: 质量部经理: 日期: 验证方案及报告 当归寄生注射液工艺验证 第57/ 64 页 5.14药品灭菌前微生物残存量的检测: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 试验结果: 批号 取样次数 1 2 3 1 2 3 1 2 3 空白对照 细菌总数 (CFU/ml) 检验结果 QC QC主管 结论: QA主管: 日期: 偏 差: 风险评定: QA 主管: 日期: 质量部经理: 日期: 验证方案及报告 当归寄生注射液工艺验证 第58/ 64 页 5.15 A级区动态监测效果的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 灌封 灌封机 灌封岗位操作记录 试验结果: A级悬浮粒子最大允许数/立方米 检测项目 3动态，尘埃粒子(个/m) 浮游菌 沉降菌(,90mm) 3cfu/m cfu /4小时/班 ? 0.5μm ? 5.0μm 批号 检测结果 接触(,55mm) 5指手套 cfu /碟 cfu /手套 QA QA主管 检测项目 表面微生物，接触(,55mm)cfu /碟 5指手套 批号 检测结果 工作服 口罩 眼罩 cfu /手套 QC QC主管 结论: QA主管: 日期: 偏 差: 风险评定: QA 主管: 日期: 质量部经理: 日期: 验证方案及报告 当归寄生注射液工艺验证 第 59/ 64 页 5.16 A、灭菌无菌性的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 灭菌 灭菌柜 灭菌岗位操作记录 检测项 样 品 1 2 3 4 5 6 7 8 9 结 阳性 阴性 阳样阳样阳样阳样阳样阳样阳样阳样阳样批号 果 对照 对照 性 品 性 品 性 品 性 品 性 品 性 品 性 品 性 品 性 品 检查人: 复核人: 日期: 偏 差: 风险评定: QA 主管: 日期: 质量部经理: 日期: 第 60/ 64 页 5.17 B.灭菌产品细菌内毒素的检测: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 灭菌 灭菌柜 灭菌岗位操作记录 试验结果: 取样次数 样 品 阳性 阴性 批号 检测结果 对照 对照 1 2 3 4 5 6 7 8 9 QC QC主管 结论: QA主管: 日期: 偏 差: 风险评定: QA 主管: 日期: 质量部经理: 日期: 第61/ 64 页 5.18安瓿释放性的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 灭 菌 灭菌岗位操作记录 试验结果: 批号 检查结果 检验人 复核人 结论: QA主管: 日期: 偏 差: 风险评定: QA 主管: 日期: 质量部经理: 日期: 验证方案及报告 当归寄生注射液工艺验证 第 62/ 64 页 5.19灯检漏检率的确认: 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 灯检 灯检机 灯检岗位操作记录 试验结果: 合格品中可见异物漏检率 产品批号 次数 检查结果 抽检合格 漏检率 抽检合格 漏检率 抽检合格 漏检率 合 格 品 1 合 格 品 2 合 格 品 3 不合格品 1 不合格品 2 不合格品 3 QA QA主管 结论: QA主管: 日期: 偏 差: 风险评定: QA 主管: 日期: 质量部经理: 日期: 第63/ 64 页 6.结论: 7.偏差和变更情况: .附件: 8 验证方案及报告 当归寄生注射液工艺验证 书中横卧着整个过去的灵魂——卡莱尔 人的影响短暂而微弱，书的影响则广泛而深远——普希金 人离开了书，如同离开空气一样不能生活——科洛廖夫 书不仅是生活，而且是现在、过去和未来文化生活的源泉 ——库法耶夫 书籍把我们引入最美好的社会，使我们认识各个时代的伟大智者———史美尔斯 书籍便是这种改造灵魂的工具。人类所需要的，是富有启发性的养料。而阅读，则正是这种养料———雨果