新型光敏剂四间羟基苯基二氢卟吩介导光动力治疗的研究进展

新型光敏剂四间羟基苯基二氢卟吩介导光动力治疗的研究进展 新型光敏剂四间羟基苯基二氢卟吩介导光 动力治疗的研究进展 第27卷第1期 2007年2月 应用激光 APPLlEDLAsER VolI27.No.1 February2007 新型光敏剂四间羟基苯基二氢卟吩介导 光动力治疗的研究进展 李明玉,郭茂田,罗荣辉,吴俊富,许永建 (郑州大学物理工程学院河南郑州450001) 提要光动力疗法(PDT)是一种有前途的治疗肿瘤的新方法,而新型光敏剂m—THPC的低毒性,高效率使其成为有潜力的 光动力药物,因此m—THPC—PDT在治疗肿瘤方面具有较高的研究价值. 关键词肿瘤;光动力疗法;光敏剂;m—THPC TheDevelopmentofPDTusingm—THPC,theNewPhotosensitizer LiMingyu,GuoMaotian,LuoRonghui,WuJunfu,XuYongjian (SchoolofPhysics&Engineering,ZhengzhouUniversity,ZhengzhouHenan,450001) AbstractPhotodynamictherapy(PDT)isarelativelynewpromisingmodalityforcancertreat ment.Andm—THPC.thenew photosensitizer,whichismoreeffectiveandlessphototoxic,isapotentialdrugforPDT.Som —THPC—PDTisvaluabletObe furtherstudiedintumorstreatment. Keywordstumor;photodymamictherapy;photosensitizer;m—THPC 肿瘤光动力疗法(Photodynamictherapy, PDT)指通过生物光敏化作用来损伤肿瘤和其它病 理性增生组织而达到治疗的一种新型医疗技术.自 2O世纪7O年代进入临床研究以来,光动力疗法在 临床肿瘤治疗中已取得了令人瞩目的成就.因其有 效,安全和相对低成本,PDT治疗肿瘤已经得到许 多国家的批准和认可,如美国,日本,加拿大,荷兰等 国[1].我国也将其列为肿瘤诊治的一种重要手段. 光敏剂是PDT的核心物质,PDT的疗效在很 大程度上取决于光敏剂的性质.光动力疗法的提 出,发展及应用都是随着光敏剂的发展而逐渐完善 的.国内外的许多学者都在致力于寻找符合理想条 件的新型光敏剂,并有一些新的光敏剂陆续进入临 床研究与使用阶段. 新一代光敏剂四间羟基苯基二氢卟吩(meso— tetra(hydroxyphey1)ehlorin(m--THPC)是其中—— 个非常有潜力的品种,商品名为Foscan.由于其成 分单一,在光疗窗口吸收强,光动力效率高等优点受 到了越来越多的关注,并应用于临床研究中.本文 就近年来m—THPC的研究进展综述如下. 1m—THPC简介 m—THPC最早由Bonnett等合成[2],它是一 一 68一 个中介位被间羟基取代的二氢卟吩类化合物,整个 结构为一个大的共轭体系.与第一代光敏剂相比, m—THPC为组成确定的单一化合物,紫外光谱显 示在416nm和652nm处有两个最强的吸收峰. m—THPC的显着优点是它在肿瘤组织的分 _3研究了m 布要大大高于正常组织.RonnAM等 — THPC在动物和人体不同组织内的分布状态,结 果指出药物的保持力随组织不同而改变;不论动物 还是人体,个体之间存在明显的差异.Campbell等 对猫组织的研究有相同的结果.Johansson等 对皮肤癌SKH一1裸鼠局部注射m—THPC,并 用吸收和荧光两种方法测量了m—THPC的浓度. 两种方法对光敏剂浓度测量的结果是一致的, 证明 住所证明下载场所使用证明下载诊断证明下载住所证明下载爱问住所证明下载爱问 在正常皮肤和肿瘤中的光敏剂浓度有显着的差异. THPC光动力效率高的原因尚无定 但是m— 论.Mitra等为了比较m—THPC—PDT和 Photofrin—PDT效率,用球体氧电极分解测量法萃 取的光物理参数来计算和比较单态氧(O)剂量沉 淀物.电极测量法间接报道了m—THPC的漂白动 力学,指出了它的漂白机制与0介导的反应是一 致的.通过PDT效率的比较,他们认为m—THPC 效率的提高完全是基于它能被细胞牢牢吸收的能力 和它的光物理性能,特别是它的波长红移的高消光 系数.把效率比较扩展到包含血色素吸收PDT治 疗光的影响,结果进一步证明了m—THPC—PDT 的效率明显比Photofrin—PDT高. 2m—THPC的医学基础研究 2.1药物代谢动力学 药代动力学研究,揭示了药物在动物体内的动 态变化规律,为临床合理用药的安全性和有效性研 究提供了依据.Jones等[7把LSBD(1)纤维肉瘤移 植到BDIX鼠中,用14C—m—THPC来确定此模型 中m—THPC的药代动力学.他们通过区划 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 方 法把m—THPC在血浆中的药代动力学解释为最 初分布在小的体积内,且有三个半衰期0.46,6.91 和82.5h.m—THPC在网状内皮组织系统的组织 则显示为高积聚态,特别是肝脏.Triesscheijn等 [8研究了PDT反应,m—THPC药代动力学与血管 损伤的定位和程度之间的关系.注射后血浆的m— THPC浓度随时间以指数下降,而肿瘤药物浓度至 少48h保持最大值.给药后3h,ITI—THPC局限在 血管中,随后分布遍及整个肿瘤.PDT实验指出ITI — THPC—PDT的最佳反应主要取决于早期的血管 反应,并且能够从光照时血浆的药物浓度预知这个 关系. 2.2影响因素 PDT对血管影响的结果是对破坏肿瘤做贡献, 因此血浆中光敏剂浓度对PDT的反应起了重要的 决定性作用.Cramers等[g]研究了光敏剂m— THPC在肿瘤,组织和血浆中的浓度对PDT反应的 影响.他们指出在给药1,3h后进行光照时肿瘤和 皮肤的PDT反应最大,而给药48,120h后进行光 照时反应则非常小.他们同时指出肿瘤或皮肤的药 物浓度与PDT反应没有明显的相关性,但是除了最 初的20min分布时间外,血浆的药物浓度和肿瘤或 皮肤的反应却有明显的相关性,.因此不论是对肿瘤 还是对正常组织,PDT的结果主要是通过伤害血管 造成的,而且PDT的选择性不是基于肿瘤对药物吸 收的差异. 在PDT过程中,氧消耗和血管闭塞都会造成 氧浓度降低,这将导致光化学反应效率下降,从而危 及PDT的功效.Schouwink等Do]研究了鼠类 RIF1瘤和人类间皮瘤异种移植物(H—MESO1)的 m—THPC—PDT前后肿瘤的含氧量.他们指出 PDT引起的氧损耗导致RIF1肿瘤和H—MESO1 肿瘤组织缺氧的相对增加. Triesscheijn等比较了m—THPC—PDT对 人类毛细血管内皮细胞(hMVEC)和对人类纤维原 细胞(BCT一27)及两种肿瘤细胞株(HMESO--1和 HNXoE)的光损害效果.他们发现最初的24h细 胞株在药物吸收上没有差异,但是48h附近hM— VEC比其他细胞株的吸收高1.8,2.8倍.ITI— THPC—PDT后hMVEC的反应为快速凋亡,其余 则是延时的凋亡或坏疽.他们推断内皮细胞本质上 并不比其他细胞类型对m—THPC—PDT更敏感, 而是24h以后持续的药物吸收使细胞内药物浓度更 高,一定条件下增强了光敏性. 2.3作用机制 关于m—THPC的作用机制,目前存在多种说 法,还没有达成共识.Jones等[7]的研究结果显示 m—THPC—PDT有两个活跃峰(2和24h),他们指 出2h的峰表示了PDT对血管系统的影响,而24h 的峰则表示更直接的反应.因此他们认为活体内ITI — THPC—PDT的作用是经由几种机制发生的. Marchal等[1以人工培养的HT29腺癌细胞 为模型研究了m—THPC—PDT对细胞凋亡的影 响.PDT后有28—57的细胞立即出现了细胞色 素C释放并伴随有线粒体膜去极化的现象,对凋亡 细胞的相应测量证实HT29细胞对m—THPC— PDT的反应是适中的,延时的凋亡. 为了确定m—THPC--PDT损伤的初始部位, Teiten等[1.]在MCF一7细胞曝光后立即对所选器 官中酶的活动性进行了研究.结果显示这些处理阻 碍了高尔基氏体和内质网中酶的活动,而线粒体标 记酶没有受到影响,因此m—THPC—PDT在MCF 一 7细胞中损伤的初始部位是高尔基氏体和内质 网.他们进一步研究了线粒体的这一特殊现象是否 与m—THPC光致细胞死亡有关.PDT后线粒体 的反应完全不同于所有细胞死亡现象,PDT24h后 线粒体变化和细胞死亡的流量依赖关系明显地相 似.因此,他们认为虽然这些处理不能直接影响线 粒体,但是强烈暗示m—THPC导致MCF一7细胞 死亡的机制是延迟和间接的. 2.4与脂质体结合 m—THPC若以脂质体为载体进人体内,可以 达到更好的效果.m—THPC的脂质体形式一种是 基于卵磷脂的普通脂质体形式(Foslip),另一种是 PEG改性脂质体形式(Fospeg).Pegaz等DAJ以鸡 一 69— 胚绒毛尿囊膜为活体模型研究了脂质体包囊化的rn — THPC阻塞新血管形成的能力,他们指出rn— THPC在实验时间(500s)内被限制在血管内,但 Fospeg在光致血栓的活性方面比Foslip更有效. 因此PEG脂质体形式更适合用来做传输系统. Westerman等[1研究了Fospeg在体内的分 布,结果Fospeg的肿瘤吸收平均是m—THPC的2 倍;另外,注射初期Fospeg的血液循环半寿期是rn — THPC的2倍;Fospeg的浓度比(肿瘤对正常组 织)在注射后2h,96h间的任何时刻都要高于ITI— THPC.他们用荧光显微镜发现Fospeg优先潴留 在肿瘤血管附近,而rn—THPC更广泛地分布在肿 瘤组织;并且PDT实验证明了Fospeg仍然保持了 光毒性.Buchholz等[1的研究得出相似的结果. Krueger等[1研究了Fospeg--PDT对恶性胸 膜间皮瘤的影响.他们指出Fospeg—PDT造成了 肿瘤大范围的坏疽,而对正常组织没有伤害.他们 还对18个动物施行胸外肺切除手术后进行PDT,3 个月后的组织学分析显示除一个外其余均未发现正 常组织有IPDT造成的伤害. 由此可以知道,Fospeg具有比rn—THPC更 好的药代动力学特性,而且Fospeg--PDT的破坏是 选择性的,其效果更佳,值得进一步开展研究. 2.5与其他治疗方法的联合 PDT的优点是不妨碍其他治疗,因此有必要探 讨PDT与化疗,放疗,手术治疗并用的疗效. Kirveliene等[1.研究了常用的抗肿瘤药物 Doxorubicin(Dox)和m—THPC—PDT联合使用的 细胞毒性和抗肿瘤效果.联合有两种方式:PDT后 立即注射Dox(PDT+Dox)和PDT前24h注射Dox (Dox—PDT).他们指出这两种方式都比单一使用 更有效,而且PDT+Dox方式的抗肿瘤活性比Dox —PDT方式更显着.因此可得出结论Dox加强了 m—THPC—PDT的治疗效果. Zimmermann等[1钉研究了化疗药物5FdUr(5 一 fluoro一2一deoxyuridine)和光敏剂rn—THPC 联合使用对细胞的影响.这种联合对LNCaP细胞 株是无效的,但是对MCF一7细胞是有效的,可使 McF一7细胞株的存活率下降,且效果比单独使用 5FdUr效果好.但这种联合却会对多重基底细胞癌 患者造成更严重的损害.因此重要的是在治疗窗口 内找出最佳的PDT和化疗联合的条件. 为了研究IPDT(intraoperativePDT)的安全 一 70一 性,Kubler等[2叩对兔颈部和腹股沟区域的大血管 和神经组织进行了ITI—THPC—IPDT.他们发现 在药物剂量为0.3mg/kg,药物和光的间隔为24h和 光剂量为20J/cm时出现了最严重的组织反应,但 是没有发现血管壁破裂或任何破裂.大多数神经发 生了变化,但没有引起任何临床症状.虽然1'13.一 THPC—IPDT对所有组织结构有重大的组织学影 响,但并没有引起任何临床并发症. 因此m—THPC—PDT可以单独使用,也可以 联合手术,放疗,化疗等其他治疗手段,组成更有效 的综合治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ,延长患者生存期和提高生存质量. 3m—THPC的临床实验研究 头颈部肿瘤的治疗是m—THPC应用最主要的 领域之一.头颈部的重要器官比较集中,且可发生 各种类型的肿瘤.鉴于头颈部癌影响特殊的感官, 接近并可能浸润生命器官,疾病本身与治疗均可影 响或者破坏美容与功能,光动力疗法由于不损伤或 只是轻微损伤正常组织,可避免手术治疗引起的毁 容或功能丧失,近年来倍受关注. Hopper等[2H研究了ITI—THPC对早期口腔 癌患者的功效和安全性.121例中的114例对治疗 方案是适应的.85适应方案的患者(114位中的 97位)达到了完全肿瘤反应.13的患者有轻微到 中等的皮肤光敏反应,82的患者在治疗位置有轻 微到中等的疼痛,但适当的止痛就可以解决.值得 一 提的是,PDT在消除肿瘤的同时,伴随有极好的 美容性和功能性效果,不会影响患者的活动状态. Lou等[2用ITI—THPC对45例长期或复发 的不适合其他方法治疗的头颈癌患者进行了空隙光 动力治疗.其中33例症状得到了减轻或治愈,平均 存活率是16个月,而另12例只有2个月.Copper 等L2.对25例患者29个T1一T2NO口腔或口咽肿 瘤进行了ITI—THPC—PDT.结果显示29个肿瘤 中有25个(86)原发瘤完全治愈,并且患者没有出 现任何长期的功能性缺失.同样D'Cruz等[2的 研究表明其他方法无法治疗的晚期头颈癌患者经ITI — THPC—PDT后有明显的临床效果.因此PDT 可以代替其他疗法,成为治疗头颈癌特殊案例的选 择方法,而外科手术或放射疗法可作为复发瘤或二 次原发瘤的抢救性治疗方法. 此外有研究表明,rn—THPC—PDT对阴道上 皮瘤,早期前列腺癌,食管癌,喉部乳突淋瘤等均有 良好的治疗效果[25--28]. 4结束语 PDT在肿瘤治疗中的地位正在逐步得到加强, 新一代光敏剂的发现无疑将使这一治疗方法得到更 广泛的应用.综上所述,大量关于ITI—THPC的基 础及临床研究表明,它对肿瘤治疗具有高度选择性, 并且在导致肿瘤广泛死亡时对正常组织损伤小,是 一 种非常有前途的新一代光敏剂,值得在临床上加 以推广应用. 参考文献 [1]SharmanwM,AllenCM,vanLierJE,Photodynamic therapeutics:basicprinciplesandphotodynamictherapy [J],DDT,1999,4(11),507—517. [2]BonnettR,WhiteRD,WinfieldUJ,eta1.,Hydroporphy— rinsofthemeso--tetra(hydroxypheny1)porphyrinseries astumourphotosensitizers[J].BiochemJ,1989,261(1) :277—280. 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