谷固醇血症

谷固醇血症 中国罕少疾病杂志1999年第6卷第2期 谷固醇血症 林育民综述范雏琥审校 谷固醇血症是一种罕见的隐性遗传的基因异常的 高脂血症.其特征为血浆和组织中谷固醇的含量增高, 蓄积.临床产生身体各部位的黄色瘤,早年发生的动脉 粥样硬化,心绞痛,心肌梗塞,问歇性跛行,关节炎,关 节痛以及溶血现象等表现. 1974年由Bhatlacharyya首次 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 的谷固醇血症患 者是一对患有肌腱黄色瘤的姐妹,她们的血浆胆固醇 浓度正常而谷固醇浓度增高.至1992年国外共有来自 16个家庭的27例病例被报道(其中包括中国人). 国内尚未见有对此种病例的报道和论述. 谷固醇血症与家族性高胆固醇血症(FH)在临床表 现上有相似之处.但在生化特点,发病机制和遗传特征 上则不同,FH为常染色体显性遗传,谷固醇血症为隐 性遗传.在治疗上也有所不同,而且FH并非罕见,人们 对其调查,研究较多,而对谷固醇血症了解较少. 以下就谷固醇血症的生化特点,发病机制,临床表 现,遗传特征及治疗的有关方面进行综述. 1.生化特征 植物固醇是一类存在于植物,霉菌酵母中的留醇, 包括谷固醇,麦角谷醇,菜油固醇,豆固醇及链固醇 等.在结构上它们与胆固醇具有相同的环戎烷多氢菲 母核,胆固醇的c1上是一个8碳烃基侧链,植物固醇 c1上的侧链有9—10个碳原子.这些留醇不能在体内 台成,都是在饮食中被人体摄入,由于谷固醇一24乙基 胆固醇在食物中含有最大的量,当血浆和组织中植物 固醇增多时,谷固醇所占的比例最大,因此,这种情况 就称为谷固醇血症. 正常人血浆中谷固醇的浓度是非常低的(约3— 17ms/L),占血浆总胆固醇浓度的1%以下.有调查对 比显示:正常人血浆中胆固醇占总固醇含量的99.6%, 其余胆固烷醇(5一x二氢胆固醇)为0.2%.植物固醇 为0.2%.而从一个有四个纯合子兄妹的患者家庭测 作者单位:2OOOO0上海航道医院内科(林育发) 上海华山医院心内科{范维琥 得:不饱和固醇占总血浆固醇的16%,胆固烷醇和5一 x二氢植物固烷醇约占4%;在一些其他患者家庭中植 物固醇和5一x固烷醇可占总血浆固醇的l1%一25%, 这样,胆固醇仅占80%(在谷固醇血症纯合子中)…. 从这些资料具体数据分析得出:谷固醇血症患者 的血浆胆固醇实际浓度有的低于正常水平,也有略高 于正常的,有的纯合子患者甚至可高达与HF相似水 平,只是其与血浆总固醇浓度的比例下降J. 在谷固醇血症纯合子患者,血浆LDL,apoB浓度是 增高的,HDL,aDOA—I浓度是降低的,而在杂合子血浆 aDOB和aDoA—I水平是正常的. 2.发病机制: 谷固醇血症中血浆谷固醇含量的异常增高,主要 是由于肠道对植物固醇的过度吸收,机体对植物固醇 排泄过缓,胆固醇合成减少,内源性胆固烷醇合成增加 造成植物固醇水平增高继而沉积于组织. 多项研究结果显示:谷固醇血症患者体内胆固醇 的合成降低与胆固醇合成限速酶——羟基甲戎二酰辅 酶A(HMG—COA)还原酶活性下降有关.通过对患者回 肠牯膜细胞的HMG—COA还原酶活性与固醇含量和成 份的比较发现;患者肠道细胞微粒体HMG—COA还原 酶的平均活性仅为正常对照组的一半.从乙酸盐到胆 固醇的转化在患者体中低于正常亦与HMG—ooA还原 酶活性降低有关患者体内胆固醇产生的平均速度仅 为正常人的30%一40%.患者血中谷固醇半衰期比正 常对照长2一lO倍.谷固醇的缓慢转化和排泄到肝脏, 粪便中的减少引起体内谷固醇”池”的扩大,继而LDL 的摄入(通过LDL受体)增高最终可能导致谷固醇在组 织的沉积,引起黄色瘤『日I. 用双剂同位素比率法(口服l】4c]谷固醇,同时静 脉注射[3HJ谷固醇,然后测血浆中3tt/14C比率,再与 肠道中总口服量与总注射量比率比较)测患者的谷固 醇吸收情况.用同位素动力分析方法(静脉注射tklise一 标记的示踪剂量的放射性谷固醇,然后进行专门活力 ? 32 衰减曲线的数学分析)测患者体内的谷固醇转化,结果 显示:(1)患者的胆固醇,谷固醇吸收均增加.(2)组织 对胆固醇,谷固醇结构的鉴别能力丧失.(3)由于排泄 减少,可变的谷固醇”池”的总数与吸收不成比例地增 大.(4)血浆谷固醇及脂蛋白亲组织性沉积.(5)胆固醇 体内合成减少.由此推断:谷固醇代谢的变化(吸收增 多,组织对谷固醇结构鉴别能力丧失,”池”扩大,肝脏 谷固醇滞留等)是对胆固醇合成降低的一种反应l. 用喂食谷固醇食物,静脉注射谷固醇提高肠道, 肝脏和血浆谷固醇浓度至谷固醇血症患者水平的动 物实验方法结合患者与正常人对照观测,结果显示: 提高的组织(肠道,肝脏)谷固醇浓度并不能抑制 HMG—COA还原酶的活性,也不影响稳定状态的 HMG—COA还原酶的MRNA水平,而是阻断了胆固醇 7一x羟化酶的活性从而提高血浆胆固醇水平.这说明 纯合子患者组织HMG—COA还原酶的缺乏进而产生 胆固醇合成障碍为遗传性,而不是组织谷固醇蓄积所 致l.在杂合子患者中,增加的谷固醇吸收可由较快 的排泄来抵消,杂合子的谷固醇排泄比纯合子快 1O倍,但比正常对照慢35%I6i 从十二指肠抽取物中测得患者与正常对照组的胆 酸成份并无明显区别,而在胆汁中两者的固醇成份就 有明显差别因为正常人肝脏具有优先分泌谷固醇到 胆道和肠道的能力,因而使胆汁中谷固醇/胆固醇比例 比血浆中提高3倍,而患者的肝脏,肠粘膜和其他组织 对不同结构固醇的分辨能力丧失,使谷固醇和胆固醇 以相同比例排出,导致谷固醇在血和组织中浓度增高 [5,t3i . 在动物和人体研究中,胆固烷醇和谷固醇在肝脏 细胞微粒体中竞争性地抑制7一x羟化酶活性,其中胆 固烷醇的作用更大.患有黄色瘤的谷固醇血症患者(有 高微粒体胆固烷醇和高微粒体谷固醇)显示出胆固醇 7一x羟化酶在肝脏的活性比正常对照降低39%,当谷 固醇从微粒体排出时,酶的活性可提高4o%Is,t0】 患者血浆LDL增高与LDL受体功能下降有关 _l91 c 患者的单核细胞中含有比正常对照多三倍的固醇 和固烷酶,其中植物固醇12%,5一X饱和固烷醇2%. 单核细胞是泡沫细胞的前体,增多的谷固醇含量可能 促进动脉粥样硬化过程的进展1. 3.遗传性性状 谷固醇血症是常染色体隐性遗传性脂质和脂蛋白 中国罕少疾病杂志1999年第6卷第2期 的代谢紊乱疾病.只有纯合子发生各种临床症状,杂合 子则无临床症状且生化改变也不如纯合子明显.T,H Beatg等曾进行一项大规模的对一个患有谷固醇血症的 .amish家族的遗传学分析.254位亲属和先证者配偶中 的90.5%受到检测.用家系分析方法检测了一系列基 因模式,进行分析时尽可能地同时检测了反映推定基 因类形的外显率,频度及演变等参数.谷固醇水平的分 离分析显示:谷固醇血症的表现型是受罕见的自体隐 性基因控制的,在血浆谷固醇水平上有明显的家系关 联,是由于混合模式下的多基因成份所致,同时也受到 诸如饮食等环境因素影响.高Apo—B的表现型是基于 LDL胆固醇水平正常时的LDL—B水平的升高(低LDL 固醇/LDL—B比率),当LDL固醇和LDL—B与单个的 模式比较时,多基因模式的可能性略大于单位点模式, 而当用LDL固醇/LDL—B比率来进行分离分析时,单 位点模式比多基因模式更符合资料.这个分析提供 了明确的谷固醇血症的隐性表现,确认了单基因因素 的可能性.也提出了多基因遗传因素的依据,说明谷 固醇血症的遗传特征既有单基因遗传特征又有多基因 因素影响. 谷固醇血症的遗传缺陷还涉及HMG—COA还原酶 的基因异常…. 4.临床表现 4.1黄色瘤 患者常有身体各部位的黄色瘤(由脂质沉积而形 成),包括多处皮肤,关节的黄色瘤,肌腱黄色瘤,脑膜 黄色瘤及脊椎黄色瘤”.,t51,Hidaka—H等报道一名48 岁男性以多发性脊椎髓内髓外黄色瘤而表现为截瘫, 该患者同时患有明显的肌腱黄色瘤.通过黄色瘤固醇 成份和血浆固醇成份的分析,诊断为谷固醇血症,MR[ 检查示多发性髓内髓外肿瘤(黄色瘤).他的两个同胞 兄弟亦有明显的肌腱黄色瘤和冠状动脉粥样硬化而未 有任何神经系统症状(未见脊髓肿瘤).在他的姐妹身 上也发现了脊髓黄色瘤i. 4.2动脉粥样硬化和心肌梗塞 谷固醇血症的动脉粥样硬化的特点是尚未成年即 发生冠状动脉或主动脉的粥样硬化,粥样硬化呈加速 进展性,尤其影响年轻男性.据报道数名未成年男孩死 于广泛冠状动脉粥样硬化引起的急性心肌梗塞,其中 年龄最小为一名l3岁男孩,该患者有四个纯合子兄弟 姐妹另有报道一名l7岁男性患者有进行性心绞痛 症状,心电图运动试验显示冠脉灌注不足,在运动时猝 中国罕少疾病杂志1999年第6卷第2期 死于急性心肌梗塞,尸检发现冠脉左前降支印%闭塞, 同时发现心肌多处微小梗塞灶. 4.3溶血性贫血 ChristinaWarty等报道一名42岁中国男性患者患 有全身多发性黄色瘤,夜间阵发性呼吸困难,心脏扩 大,运动心电图示心肌局/. 4.4其他 尚有关节炎,关节痛和间歇性跛行等临床表现. 5.诊断和治疗 5.1诊断 谷固醇血症是罕见的基因异常隐性遗传的脂质代 谢紊乱疾病其发病一般年龄较小,临床症状为多发性 黄色瘤,早年发生的动脉粥样硬化,心绞痛,心肌梗塞, 或伴有溶血性贫血,关节炎等.有明显的家系关系,纯 合子发病,血生化检查血浆胆固醇可正常或增高.胆固 烷醇增高,血浆LDL增高,apo—B增高,ItDL降低, apoA—I降低,最具诊断意义的是血浆植物固醇(主要 是谷固醇)明显增高. 当发现有上述临床症状而其血浆胆固醇水平正常 或轻度增高的患者应考虑疑有本病,检测其血浆植物 固醇水平及对其进行家系调查,利明确诊断,及早治 疗 GeraldSalen等报告:”常用的检测5,6碳位之间双 键的比色分析法和检测3一p羟化酶的酶学法不能鉴 别谷固醇与胆固醇,应用毛细管柱气液色谱法可检出 各种不同的固醇成份”I. 5.2治疗 谷固醇血症的主要病理机制是植物固醇的过度吸 收,过缓排泄和由于HMG—COA还原酶活性不足所造 成内源性胆固醇合成不足,因此,降低血,组织中谷固 醇浓度的关键是降低吸收和增加排泄饮食控制,降脂 ?33’ 药物及肠道旁路手术是目前在治疗上应用的主要方 法.常用的降脂药物是胆酸螫台剂消胆胺和I-LMG— COA还原酶抑制剂洛伐他汀. Parsons—HG等进行过一次长达l8个月的治疗研 究结果得出:饮食控制能使总植物固醇,VLDL植物固 醇及LDL植物固醇分别降低37%,59%和32%低植物 固醇饮食并不能改变胆固醇在血浆,VLDL及LDL中的 含量,加用消胆胺,血浆总胆固醇下降64%,LDL胆固 醇下降76%,而ItDL胆固醇则保持不变,LDL植物固醇 下降76%,而VLDL植物固醇没有进一步变化.消胆胺 治疗一周后,apo—A从1.29g/L上升至1.79g/L;Apo— B从1.O3L下降到O.1lg/L,此水平随后就稳定在单 用饮食控制的42%一7(】%,黄色瘤,心绞痛及问歇性跛 行等症状在治疗(饮食控制+消胆胺)期间消退.说明 饮食控制联合消胆胺是治疗谷固醇血症的有效方法12I 从洛伐他汀,消胆胺和饮食控制对患者胆固醇合 成及LDL受体功能的影响效果调查得出:消胆胺+低 固醇饮食刺激了LDL受体功能,降低了血浆固醇浓度 【7】 0 有实验在饮食控制情况下对一名纯合子谷固醇血 症患者与她父亲,FH和高脂蛋白血症对照者进行了消 胆胺和洛伐他汀单一疗法的效果比较,发现对于纯合 子,杂台子,消胆胺加洛伐他汀双剂疗法并不比单剂疗 法优越,在纯合子患者,消胆胺使血浆固醇降低而洛伐 他汀无效,相反,在杂合子,小剂量消胆胺基本无效 【】6】 0 其他一些研究也证实了谷固醇血症对洛伐他汀反 应不佳,而消胆胺治疗后临床症状改善包括黄色瘤消 退,主动脉狭窄杂音消失,心绞痛发作减轻”.对洛伐 他汀反应较差和对消胆胺反应明显可能是谷固醇血症 纯合子患者不同于杂合子和其他家族性高脂蛋白血症 之处 肠道旁路手术通过造成胆酸吸收障碍刺激了胆固 醇7一x羟化酶活性,降低血浆胆固醇,谷固醇及胆固 烷醇水平,产生一个显着降低的胆固烷醇/胆固醇比率 而并不改变谷固醇/胆固醇比率I,10I. 肠道旁路手术提高了细胞LDL受体功能,降低血 浆和单核细胞的固醇和胆固烷醇浓度,可能减少谷固 醇血症患者早年发生动脉粥样硬化的危险] D6.参考文献 ? 34? lSalenG.SheferS.Rgu~enLNessGCTim?,肌dShornV,Sit~tero[emia JLipidR.Volut~33.1992 2DsHG,JaamlR,BayllsB.DiesVC,andR~cmlD. arkedand ~stainedreductioninU)Lstemlsbydietan(icholestyramineinc越】t?- t盯?lemiaClin—lnv~t—Med1995OctI8(5l:389—400 3.SatenG,BaltaAKTintGSSheferSandNessCC.Inverserelationshipbe— twinauachol~tanolc~ncentrafiosbileacLds3~theslsinsit,.r~tetolemia 】L/pidR1994Oct35(t0):1878—87 4NguyenLB,SalenG.SheferS.BullockJ,ChenT,Tint—Gs,Chowd- h1R,andLernerSDeficientileul3hydroxy3一medaylslutaryl coer~vmeAreductaseactivi~-insito~terulemia:sitosterolisnota feedbackinhibitorofintestinalcbolesterulbi0t}lesMetabolism1994 Ju1.43(7J:855—9 5.ShoferS,SalenG,BullockJ.NguyenLB.NessGC,VhaoZ,Belamarloh PF,ChowdhatyILenderS,BattaAK.et—a1.,effectofi~ereased hepaticsitcsterolol3thelegaflationof3一hydroxy3一】1t}wlglutaryl coen~qneAreductaseandchalesterul7alpha—hvdroxvlascinthe ratandsitosterolenfichomo,.goresHepatulogy.1994Jul20(1p11) 213—9 6SalenG,ntGS,SheferS.ShoreVandNguyenLIncreasedsito~terol absorptionisoffestbyrapideliminationtopreventaeeumulationin hntemzygnteswithsito~terulemiaM’terloscler—Thromb.1992May, 12(5):563—8 7NguyenLB,c0bbM,SheferS.SalenG,NessGC,andTintSRegulation ofcholesterolbiosvnthesisinsitosterolemia:effsctsoflovastatin, choleslyramine,anddieta~.stemlrestriction.JLipid—Res.1991Dee. 8 32(12):l941— 8.Bhattachary3.aAK,ConnorWEUnDsMcMun’yMM,andshulman RSSluggishsilo~teroinlJ1l0andhepaticfailluretocretesitosteml intobilecauseexparmlonofbodypoolofsitosterolinpafientssIt}l sitostemlemlaandxanthomatosis 9.S’~denG.Sl10reV,TintGSForteT,SheferS,HorakIHorakE, I~ayalBNgwenL,lianaAKnt.Increasedsitostemlabsorption, decreasedremova1andexpandedbodypoolscompensateforreduced cholesteruls. nth~sisl盯sisbtsterJlemiaMthxanthot~mtosisJ”pid Res1989Sep.30(9):l319—30 |更正 中国罕少疾病杂志1999年第6卷第2魍 10.Sh~’ferS,SalenG,NguyenL.BatlaAK,PackinV,1t--GS,and HauserS.Competitiveitflfibitionofbileacidsynthesisby?[Ien0LIs choleslanolandsitosterulI盯sitosterolemiawit}lxanthotlmlo~is.E舱ct onchulesteml7alphahvdroxylaseJClinIn—vest1988Dec.82(6l: 1833—9 I】.Koivisto?.MietfinenTAPlasmaandbiXiarycholestandralatedto steroidmetabolisminfanilialhypercholesterolemiapatienlswithand v,itI.0utilealexclusiondinchimActal988May31174(2I:197— 205 l2NguyenLB,SfieferS,SalenG,HorakI,mGS,andMeNaamm DJTheeffectofabnormalplasamandcellularsle口contentand compositiononlowdetmi~lipopmteinuptakeanddegradationby m.n0cytesandIy皿phocesinsito~emlemiawithxanthott~is Metablism.1988Apr.37(4):346—51 13.GreggRE.CormorWE.HnDS.andBrewerHBJrAhn0rr口aJ metabolismofshellfishsterolsinapatientwifhsitosterolemlaand xanthomatosisJClinlnvest1986.Jun77【6J:1864—72 14BeatyTH,KMtemvichp0Jr,Khoury_?,WiteS,Rachorik—PS, SmithHH,ngBandStfidermanA.Geneticanalysisofplmam sitcsterol,apaproteinB,?dLipopwteinsin8l曹e~anishpedigree t}lsitosterolemia.JHumGenet.1986Apr.38(4J:492—504 15HidakaH,YasudaH,KohayashiM,HatanakdI,lrakah酗hiM, Matstm~toK,ltohR,OkabeH,KikkawaR,andShigeta—Y.Familial spinalxanthomatosist}lsitosterolemiaIntem—Med.1992AIlg31 (8):1038—42 16.c0bbMMSulenG,TintGS,GreenspanJ.andNguyen—LB.? 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