基因工程药物的过去_现在和将来

基因工程药物的过去_现在和将来 《生物工程进展》1998, . 18, . 3 V o lN o 研 究 进 展 基因工程药物的过去、现在和将来 丁锡申 摘要 生物技术的开发迅猛异常、日新月异。 生物技术的核心是基因工程, 基因工程技术最成功的是用于生物治疗的新型药物的研制。 已有近 30 种基因工程药物投入市场, 产生 了巨大的社会效益和经济效益。 生物技术用于疾病的预防和疑难病症的治疗已经成为现 实。 以下就其现状和我国基因工程药物的研究与发展, 作一分析。 () 调查统计, 共有 24 种基因工程药物和 PRM A 已批准疫苗投放市场。 1997 年 7 月美国 FDA 1 基因工程药物的现状 上市的基因工程药物、疫苗和注射用单克隆抗 ()111 美国已批准上市的基因工程药物 体已达 39 种药物 见 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 1。 1995 年 底 美 国 药 品 研 究 与 制 造 者 协 会 表 1 美国已批准上市的基因工程药物 中文名称 商品名称 英文名或缩写 开发生产公司 H um u lin In su lin L illy 胰岛素 N o vo lin N o vo N o rd isk H um a lo gL ispo ln su linL illy P ro t rop in H GH Genen tech 人生长激素 H um a t rop e L illy N u t rop inA QGenen tech 2In t ro n A rh u IFN Αb Sch e r ing 干扰素类 2R efe ro n A Ro ch e rh u IFN Αa A vo n ix rh u IFN B B io gen 1C h iro n B e ta se ro n rh u IFN B b 1A c t imm une rh u IFN rb Genen tech _ 3 A lfe ro n Nrh u IFN Αn In te rfe ro n Sc ience 白细胞介素 2P ro leuk in C h iro n _ 2 rh u IL _ 粒细胞集落刺激因子N eupo genrh uGC SFA m gen 粒细胞巨噬细胞集_ L euk ine rh uGM C SF Imm unex 落刺激因子 红细胞生成素Epo gen P ro c r itrh uE POA m gen O r tho 组织溶纤原激活剂A c t iva serh uT pAGenen tech 生长激素Se ro st imSom a to t rop inSe ro no N u t rop in Som a top in Genen tech 促生长素 Sa izen Se ro no ƒGeno t rop in P h a rm aup jo h n N o rd it rop in N o vo N o rd isk _ B io T rop inB io tech Gene ra l 抗血友病因子 F ac to r Ko gena te R ecom b ina teB aye r B ax te r 葡糖脑苷脂酶C e rezym eG luco ce reb ro sida seGenzym l 脱氧核糖核酸酶P u lm o zym eD o rna seGenen tech 乙型肝炎疫苗R ecom b ivaxHB H ep a t it isB V acc ine M e rck E nge r ix B Com raxSm ith K line M e rck 甲型肝炎疫苗H av r ix H ep a t it is A V acc ine Sm ith K line , R eop ro C en to co r M A B B loo d C lo t s 体内用单克隆抗体 _ 3, O r tho O KT O r tho B io tech M A B K idney Sup M A B , d iag in jec t O nco Sc in t CR OV C y to gen ƒ 03O nco Sc in t OV I C y to gen 03C y to gen O nco Sc in t CR I P ro sta sc in tC y to gen 鼠单克隆抗体P ano rexM u r ine M A BG laxo W e lcom e 表 1 中 39 种基因工程药物, 根据中文名称, 表中所列是体内用药。诊断用单抗胞工程产品 分成 17 类。 同一类中有多种药物, 如干扰素类 品种繁多, 不在本文讨论范围之内, 故未涉及。 中有 6 种药物, 不但结构有差异, 临床适应症也 112 日本研究基因工程药物最新动态 日 不相同. 批准了五家公司生产促生长素, 其英文 本 1996 年和 1997 年“日经济年鉴研究 名称一致, 结构和临床用途不清楚有何差别。其 开发和市场动向”一 书 关于书的成语关于读书的排比句社区图书漂流公约怎么写关于读书的小报汉书pdf , 记载了各国基因工程药 余类中如人生长激素、胰岛素、红细胞生成素等 物开发现状, 现仅将日本研究基因工程药物最 新动态摘录于表 2, 供参考。 也有 2—3 种药物, 这些类中的药物临床用途是 一致的, 仅在结构上稍有差异。单克隆抗体是细 表 2 日本基因工程药物主要研究动态 英文缩写或中文名 开发现状 开发公司 适应症 临床 期 95, ?制药再障贫血 rh u IL _ 1Α衍生物O t suk a O t suk a 制药 rh u IL _ 1Β衍生物95, 临床? 期淋巴瘤 盐野义制药 _ 292, 批准上市血管肉瘤rh u IL 盐野义制药 94, 临床 期肾癌 化疗血小板? 药品SEN DO 95, 临床, 期减少 rh u IL _ 3 Sen to ry 味 _ 5 97, 临床前研究抗癌, 造血因子rh u IL 之素 中外制抗肿血小板增殖 _ 696, 临床? 期rh u IL 药 中外制药 瘤, 抗 A ID S 抗炎 抗 IL —8 受体抗体 96, 临床前山之内制药 药 山之内制药 抗 —8 抗体IL 94, 临床前化疗, 放疗血小板减少 _ 11 rh u IL 96, 临床, 期抗癌, H CV _ 1296, 临床l|I 期rh u IL 2批准上市等88, 武田制药 抗癌 , rh u IFN Αa HBV H CV 288, 批准上市抗癌 日本先灵 , , rh u IFN Αb HBV H CV rh u IFN Β 抗癌, 多发硬化症 协和发酵 盐87, 批准上市 肾癌, 慢性肉芽肿 野义制药 90, 批准上市rh u IFN r _ 批准上市, 适应症扩大中 91, 中外制药 再障贫血rh uGC SF _ rh uGC SS 91, 批准上市骨髓移植, 抗癌辅助治疗 麒麟啤酒 _ rh uM C SF91, 批准上市绿十字中性粒细胞减少等 中外制药 肾衰贫血 rh u E PO 90, 批准上市 麒麟啤酒 再障贫血等 91, 批准上市rh u E PO 批准上市 90, rh u TN F大日本制药皮肤癌局部注射 ( )盐野义制药 糖尿病 rh u l In su lin 86, 批准上市 ( )山之内制药 糖尿病 91, 批准上市 酵母表达 rh u l 样生长因子94, 批准上市藤泽药品 糖尿病, 胰岛素受体异常 住友制药 矮小病 矮小rh u H GH 批准上市88, ( ) 去, 特纳综合症 山之内制药 病M e t 89, 批准上市 91, 批准上市协和发酵 心梗溶栓 rh u T PA 94, 批准上市住友制药 心梗溶栓 rh u T PA 95, 批准试生产, 心梗持田制药脑栓塞 rh u T PA 脑栓塞, 心梗 持田制药 山95, 批准试生产 95, 临床, 期衍生物之内制药 脑栓塞, 心梗 rh u T PA 94, 临床? 期骨析, 骨再建骨形成因子山之内制药 临床? 期 宇部兴产 肺损伤, 肾功不全 SOD 临床 期 心术后循环障碍 日本化药 ? 临床 期 武田药品 关节炎 ? 心钠素95, 批准上市心功能不全 San to ry 94, 临床 期? 人降钙素San to ry骨质疏松 95, 临床? 期甲状旁腺素中外制药骨质疏松 94, 临床 期绿十字 盐输血代用品 ?人血清白蛋白 野义制药 输血代用品 95, 临床l|I 期 临床 期97, ? 麒麟啤酒血小板增殖rh u T PO 临床l|I 期94, 安进骨髓抑制治疗rh u SC F 97, 临床前研究抗痴呆, 手足麻痹神经生长因子三菱化学 97, 临床前研究肝细胞生长因子三菱化学肝脏疾患预防 HBV 盐野义制药 乙型肝炎疫苗批准上市88, 预防 HBV () 表达三菱化学 91, 批准上市CHO 预防 HBV ( )绿十字 武酵母表达 92, 批准上市预防 HBV ( ) 结合 为抗原田药品 94, 批准上市P reS 93, 临床l|I 期水蛭素衍生物日本矿业预防血栓形成 从表 2 中可以看出日本研究之中的基因工我国对基因工程药物的研究和开发起步较 1982 年已批准 上市, 我国少数 晚。美国在 rh u l ()程药物近 50 种 已发表的。其中已经批准上市 科学家才开始准备研究基因工程药物。 十几年 的 有 干 扰 素、集 落 刺 激 因 子 等 24 种, 和 美 国 来, 在国家计划, 特别是国家“863”高技术计划 1995 年批准的药物数字相等。进入, 期临床前 的优先支持下, 使这一领域迅速发展, 缩短了我 ( ) 研 究 指发表的5 种, 这些虽然是不完整的统 国与世界先进国家的差距。我国已经批准 12 种 计数字, 但日本的基因工程药物研究, 远远落后 ( ) 基 因工程药物和疫苗上市 见表 3, 在研究开 于美国。 美国一直走在世界的前列。 发中的也有十余种。 113 我国基因工程药物研究概况 表 3 我国已经批准上市的基因工程药物 药品名缩写 开发生产公司 批准时间 适应症 ) ( 长春生研所 1989 试生产rh u IFN Α1b 外用病毒性角膜炎 1上海生研所 等, rh u IFN Αb 1996 正式生产HBV H CV , 深圳科兴1996 正式生产HBV H CV 2 长春生研所 rh u IFN a Α1996 正式生产尖锐湿疣, 疱疹等 , 长生药业 HBV H CV 1997 正式生产 , 三生药业1997 正式生产HBV H CV 新大洲药业 HBV , H CV 1997 正式生产 里亚哈尔 华, HBV H CV 21996 正式生产rh u IFN Αb 立达 安科 , HBV H CV 1997 正式生产华新 上海生 HBV , H CV 1997 试生产 研所 , HBV H CV 1997 试生产 克隆 丽珠生物类风湿 1994 试生产rh u IFN Χ 工程 类风湿 1995 试生产 类风湿 1995 试生产 _ 2长春生研所 1997 正式生产癌症辅助治疗 rh u IL 长生药业 癌辅助治疗 1997 正式生产 四环制药癌辅助治疗1977 正式生产 华新 三生癌辅助治疗 1997 年正式生产 药业 深圳癌辅助治疗 1997 年正式生产 科兴 中华癌辅助治疗 _ 2rh u IL 1997 正式生产合通 金丝癌辅助治疗 1995 试生产利 康利制癌辅助治疗 药 癌辅助治疗 1995 试生产 1995 试生产 _ 九源1997 试生产化疗生白细胞rh uGC SF _ 1997 试生产rh uGM C SF特宝化疗生白细胞 ) ( 链激酶1996 试生产r sk 医大实业心梗溶栓 华欣1997 试生产再障贫血rh u E PO 1997 试生产永铭维沃再障贫血 碱性成纤维细胞生长珠海东大 1996 试生产 创伤, 烧伤 )( 因子 bF GF 外用 ( 表 3 中所列 11 种基因工程药物 乙型肝炎4600 人, 产品已销售到 18 个国家和地区。美国 ) 疫苗未列入, 生产开发公司近 30 家, 其中干扰 最新预测几种畅销基因工程药物 2000 年全球 素和 —2 重覆研制比较严重, 尤其已批准九销 售 额 亿 美 元, —亿 美> 30 > 20 IL E PO GC SF 家公司的 上市, 这仅是一种癌症辅助元, 、、均 > 10 亿 美 元, 胰 岛 素 和_ 2 rh u IL H GHIFN U K 治疗药, 市场有限, 1997 年已经陷入困境, 应该降钙素> 5 亿美元。 引起盲目研制同一类基因工程药物的有关方面 200 多家生物技术公司, 主要分布欧洲有 的高度重视。 在医药保健和食品饮料行业。 欧洲各国把生物 我国已经批准进入临床的尚有 、技 术 医 药 产 品 视 为 强 劲 的 经 济 增 长 点, 据 rh uH GH125 125 、、、、_ 3_ 2报告欧洲生物技术市场资本总额与 _ rh u Irh u E GFrh u IL Se rIL A laILW a rd M _ 2、等近 10 种基因工程药物。正在进行 美国相近, 而且投资额变化十分迅速, 几乎成倍 rSA K () 临床前研究的有 、、_ 6_增长 , , 2。rh u T PO rh u IL rh u IL B iop h a rm M ay 12、、衍 生 物、—1、人 血 清 _ 151994 年日本基因工程药物销售额为 4215rh u IL TN F IGF 白蛋白、肝细胞生长因子等。 亿日元; 1995 年日本 销售约达 850 亿日 E PO 元; —超过 520 亿日元; 胰岛素 245 亿日 GC SF 2、基因工程药物市场评估() 元。年销售额最高的是干扰素 , 1993 年达ƒΑΒ 2000 亿日元, 近年有所下降, 但在日本销售额 美国有各类生物技术公司一千多家, 其中 70% 从事医药产品的开发研究。 形成规模化生 仍居首位。 66% 以上的日本基因工程药物生产产 的 有 、、、 _ A m genSch e r in g P lo u ghE li L illy( 公 司 都 在 加 强 向 美 国 和 欧 洲 开 拓 市 场 ƒB io 、、_ 、M e rk eGen en techH o ffm an n L a R o ch eB io 2 )。当然日本生物 , 1995, 13. , 932tech no lo gySep 、、 、genC h iro nSm ith K lin e B eech am O r tho 制药企业纷纷看好中国市场, 以各种方式进入 等 20 余家公司。 美国生物技术市场资 B io tech 中国。日本麒麟啤酒公司 1993 年就在中国销售 本总额约超过 400 亿美元, 年研究经费达 50 亿 —年销售额约为 10 亿日元, 1995 年又 , GC SF 美元以上。美国基因工程药物销售额 1995 年约 与中国药厂合作, 在中国分装 —到 2000, GC SF 为 48 亿美元, 预计 1997 年超过 60 亿美元, 年 年从原料到分装都在中国进行。 日本中外制药增长率达 20% 以上。 其中最成功的 公 A m gen 公司与上海新医药科技开发中心合作已在上海 司 销 售 额 1995 年 为 1914 亿 美 元, 1996 年 达 ()建厂将生产 —细胞表达。日本大 GC SF CHO 2214 亿美元, 年增长率为 16% 。 该公司有员工冢也正在筹划建厂, 生产干扰素。 我国已有各类生物技术公司 200 多家, 其, 如蛋白工程产品、各种融合蛋白、各种细可创 中已取得基因工程药物生产文号的不足 30 家,胞因子突变体和衍生物、小分子功能肽类等等。 () 1997 年只有两家公司 科兴、三生年销售额超 可通过分子设计、有控制的基因修饰及基因合 成, 创造世界上原来没有的, 但生物功能更优越 过亿元, 其余各公司销售额在几百万至几千万 的新型基因工程药物, 进行真正不落人后的开 不等。各种干扰素加起来 1997 年销售约达 5 亿 元, 居首位。全国生产基因工程药物公司总销额 拓性工作。 不及美国或日本一家中等公司的年产值。 由此 312 重覆过多, 水帄不高, 浪费太大 基因可见, 我国基因工程药物的产业化、规模化与国 工程药物的广阔前景和效益吸引了国 外仍有很大差距。内众多科学家、企业家和政府部门, 纷纷投向这 一领域的研究与开发。 甚至斥巨资给予大力的 3、我国基因工程药物研究回顾与展望鼓励和支持, 使这一领域的热度越来越高。这对 311 仿制过多, 创新不够 促进这一领域的迅猛发展、进一步缩小与国外 通过近十几年来, 我国科学家的努力和政 的差距是一难得的机遇。 但近年来呈现过热的 府的支持, 与研究化学合成药物一样, 主要集中 状况, 表现在重覆研制同一类药物的单位越来 越 多, 如 研 制 有 18 家 公 司, _ rh u G C SF 在仿制上, 国外有什么基因工程药物, 我们就仿_ 有 16 家公司, 这两种药物的临 rh u GM C SF 制什么药物, 而且仿制速度越来越快。我国已批 床作用基本相同, 若都投入生产, 势必没有市 准上市的基因工程药物仅有 1一种 rh u IFN Αb 场, 造成极大的浪费。 这种盲目无序的发展, 令 是首创的, 其余均是仿制的。 从表面看来这样 人忧虑, 极需要治理和引导。实际上没有必要去 做, 风险较小, 速度较快, 似乎与先进国家的差 过多地重覆研制同一种药品, 尚有众多已发现 距缩小。 实际上这样的仿制, 可能侵犯 了国外 的基因药物有待研究开发, 应充分利用目前的 的知识产权或专利。不是不可以仿制, 而是反对 大好时机, 开发一批目前国外处于l|I — 期临 ?盲目仿制。要集中力量, 尽快仿制一批到本世纪 床的、有确切疗效苗头的基因工程药物。应广泛 末或下世纪初专利到期的、疗效明确、应用前景 参与国际合作, 抓住机遇, 开发更多、更新的基 广阔的基因工程药物。 创新的难度大、周期因工程药物。 长、投资高、风险亦高, 但不受专利限制, 不会侵犯知识产权。而且有新 () 接第 31 页 ). L SP N ow aday s sc ien t ist s p ay m o re a t ten t io n to th e m ech an ism o f rep lica t io n an d exp re ssio n o f . . m ito cho n d r ia l genom eT h e rep lica t io n an d t ran sc r ip t io n a re b e lieved to b e st r ic t ly re la tedT h e 2RN A p r im e r o f H st ran d DN A rep lica t io n is th e RN A w h ich is t ran sc r ip ted f rom L SP an d c leaved 2. , a t O H b y RN a se M R PT h e m ito cho n d r iasp ec if ied RN A po lym e ra set ran sc r ip t io n fac to r A an d B . w h ich a re requ ired fo r in it ia t io n o f t ran sc r ip t io n h ave b een iso la tedT h e m ito cho n d r ia l t ran sc r ip t s 5′2 ′23. , a re p ro ce ssed b y tw o k in d s o f RN a se a t an d en d o f tRN A sA T ran sla t io n in it ia t io n fac to r22, . m t IF w h ich co d in g gen e a lso h a s b een c lo n edT h is p ap e r summ a r ize s th e se recen t advan ce s o f .m tDN A in de ta il : , , , Key word sm ito cho n d r ia l DN A st ru c tu rerep lica t io n gen e exp re ssio n