靶向药物

未来5年，全球抗肿瘤靶向制剂市场规模将达到500亿美元，靶向制剂治疗较普通治疗起效更快、不良反应更少、服用更方便，从而吸引了越来越多厂商关注这一领域。 靶向制剂可分为两种类型， 一种是对原有药物作药剂学、药动学性质的改造，通过某些载体将药物运送到病发部位，从而提高疗效和降低毒副作用，例如脂质体、纳米粒、乳剂等。另外一种是将肿瘤细胞、基因和细胞传导间产生的酶或基因作为药物攻击靶点， 药物直接到达靶点并对这些靶点有较高选择性，这类药物主要是抗体类药物(生物大分子药物)和酪氨酸激酶抑制剂(化药小分子药物)。 酪氨酸激酶是最常见的细胞生长因子受体，酪氨酸激酶抑制剂能阻断破坏肿瘤细胞的信息传导，从而抑制肿瘤细胞增殖，最终达到抗肿瘤的作用。酪氨酸激酶抑制剂主要用于治疗非小细胞肺癌、肾细胞癌、肝细胞型肝癌、乳腺癌、慢性粒细胞白血病。目前已在我国上市的酪氨酸激酶抑制剂有6种，均为跨国企业的进口产品。在研产品也有很多，多数以1．1类新药报批临床。 伊马替尼(1matinib，商品名：格列卫)，诺华公司产品，2001年，FDA批准伊马替尼胶囊上市，2003年批准片剂上市，不过，日前FDA已停止了胶囊剂上市。2010年，该药的全球销售额超过42亿美元，同比增长8．14％。2002年获批进口中国，主要剂型是片剂和胶囊。 笔者从国家食品药品监管局药品审讦中心了解到，2010年；江苏正大天晴药业正在申请甲磺酸伊马替尼的原料药生产批件，这是国内首家申请伊马替尼相关生产批件的企业。 吉非替尼(Gefitinib，商品名易瑞沙)，阿斯利康公司产品，2003年FDA批准其上市，规格为250mg片剂。上市后销售额增长不明显，只在2亿～4亿美元区间波动，2010年全球销售额约为4亿美元。2004年，吉非替尼在中国上市。 2010年11月，吉非替尼在中国获准川厂表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR·FK)基冈具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。至此，占非替尼被正式批准用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线、二线和三线治疗。在此之前，吉非替尼只批准用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 厄洛替尼(Erlotinib，商品名：特罗凯)，罗氏公司产品，2004年获得FDA批准，有3个规格，分别是25mg、100rug、150mg。2010年全球销售额为13．25亿瑞士法郎。该产品2006年获得进口批文。 索拉非尼(Sorafenib，商品名：多吉美)，拜耳公司产品，该药是第一个多靶位酪氨酸激酶抑制剂，规格为200mg片剂。2005年年底，该药获得FDA批准上市。据拜耳公司年报公布，2009年该药销售额已超6亿欧元。2006年，索扯非尼在中国取得进口批文。 舒尼替尼(Sunitinib，商品名：索坦)，辉瑞公司产品，2006年年初获得FDA批准上市，剂型为胶囊剂，有12．5mg、25rug、37．5mg、50mg四种规格。2006年上市已录得2．19亿美元的销售额，5年时间内销售额突破10亿美元。2007年成功获得进口中国的批义。 尼洛替尼(Nilotinib，商品名：达希纳)，诺华公司产品，2007年获得FDA批准上市，该药只有一个规格，为200mg胶囊剂。2010年，该药全球销售额接近4亿美元，同比增长88．2％。2009年获批进入中国市场。文献资料显示，该产品对伊马替尼耐药的患者仍有效。 达沙替尼(Dasatinib)，百时美施贵宝公司产品，2006年获得FDA批准上市，当时获批的规格为20mg、50rug、70rug，2008年又批准100mg规格上市，2010年再批准80me和140mg规格上市。2010年，该药全球销售额为5．76亿美元，同比增长36．83％。2006年，百时美施贵宝申请在我国进行达沙替尼的临床试验，2009年正式向药品审评中心提交／：市申请，现正在审评当中。该产品可用刁：部分对伊马替尼耐药的患者。2010年，江苏正大天晴药业和南京卡文迪许生物丁程公司都向药品审评中心提交了达沙替尼片剂和原料药的临床申请。 2010年，浙江贝达药业的埃克替尼也申请上市，该产品主要用于冶疗晚期非小细胞肺癌，2005年获批用于临床。有临床研究显示，埃克替尼疗效和不良反应均优于吉非替尼。 在其他进行临床或提交临床申请品种中，绝大部分都是1．1类新药，日前国内企业均以制剂+原料药的方式申请。按照申报品种统计，和记黄埔医药(上海)有限公司有4个品种，分别是呋喹替尼、索凡替尼、琥珀酸易吡替尼、席栗替尼。其次是江苏豪森药业，有3个品种，分别是马来酸海那替尼、托西酸西帕替尼、甲磺酸氟马替尼。江苏恒瑞医药有2个品种，甲磺酸阿帕替尼和苹果酸法米替尼。从公开信息了解到，恒瑞的苹果酸法米替尼主要的竞争对手是辉瑞的舒尼替尼，因此，苹果酸法米替尼亦被人誉为“国产索坦”。 阿昔替尼，辉瑞公司产品，2008年已经获批在国内临床，该产品被称为舒尼替尼(索坦)二代，在不良反应方面优于舒尼替尼。 例如，易瑞沙和特罗凯是用于治疗非小细胞肺癌的靶向药物，它们通过抑制肿瘤生长信号传导通路中的表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶（TK）来阻断该信号通路。在易瑞沙的早期使用过程中，曾发现其有效率并不高，甚至因此而被美国药监局叫停；对临床资料的统计表明，这两种靶向药物更适合东方人、不吸烟者、女性和腺癌/肺泡癌患者。随后，进一步研究结果表明，只有当患者的EGFR（表皮生长因子受体）基因发生突变，并且K-RAS基因没有发生突变的时候，易瑞沙才会收到很好的效果，否则疗效不明显。因此，现在美国药监局现在已经强制要求在选择使用这两种靶向药物之前必须先进行EGFR和K-RAS基因的突变检测，以确定是否适合用药，这有些像我们打青霉素之前必须做皮试一样，是安全、合理、有效用药的保障。符合上述条件的患者在服用易瑞沙之后普遍收到了良好的疗效。其他类似的需要进行突变检测的药物还有用于治疗结直肠癌的爱必妥（Erbitux）和维克替比（Vectibix），用于治疗肾细胞癌的多吉美（Nexavar）等，它们需要检测的基因不尽相同，但都只有在患者符合相关条件时才能奏效。 在与强者竞技中成为强者   据美国调研机构visiongain公司在今年年初发布的《领先抗癌药物及相关市场2012~2022年研究报告》显示，2012年全球癌症药物市场将会达到750亿美元。统计数据显示，我国的癌症发病率在过去30年增长了80%，癌症已成为我国因疾病死亡的第一大死因。2011年，国内16个重点城市样本医院抗肿瘤用药就达到了78.8亿元。   最近，国外媒体评选出了2011年美国市场上最畅销的10种抗癌药物，其销售额最少达到了5.64亿美元（表1），而这些抗癌药物在中国市场的销量也在快速上升。   在癌症药物开发领域，从美国市场上最畅销抗癌药物的成功以及在中国销量，我们可以得出如下启示：   第一，单克隆抗体越来越占据统治优势。在2011年美国市场最畅销的10种抗癌药物中，单克隆抗体占据4席，而且排名前三位的皆为单克隆抗体。罗氏收购基因泰克后，在该领域的优势进一步加强。   第二，化药开发重心转移到靶向药物。随着基因组学研究的深入，个体化用药时代正在来临，寻找更具靶向性，副作用更小的靶向癌症治疗药物已成为化学药物开发的新领域。   第三，癌症药物开发过程中，要重视新适应症的开发。从各个药物FDA批准的适应症可以开出，许多癌症药物的上市过程就是一个不断进行新适应症开发的过程，随着药物新适应症的增加，市场将会随之拓宽。   此外，跨国药企对中国市场越来越重视。2011年美国市场最畅销的10种抗癌药物在中国都有原研进口，这说明跨国药企在欧美日等发达国家上市药物后，对中国等发展中国家市场的重视程度将会增加，这也就意味着他们对未来上市药物的专利保护将会更加重视。而从2011年国内16个重点城市样本医院用药可以看出，10种药物中有8种销量超过1亿元，进口产品的入侵也许比我们想象的更严重。这对于习惯于进行仿制药开发的大多数国内企业来说，未来的仿制药开发将会面临更大的难度。   因此，对于国内的制药企业来说，首先，有实力的企业要加大研发力度，开发出具有我国知识产权的药物，同时重视在全球主要市场的专利保护。   其次，加快生物仿制药政策的制定。伯恩斯坦研究公司估计，到2020年，生物仿制药的市场份额将达到80亿美元。尽管开发这些分子较大的生物仿制药的复杂性限制竞争，生物仿制药可能比小分子药物的仿制药更有利可图。伯恩斯坦表示，预计生物仿制药的价格比品牌药低10％~20％，而传统的仿制药可以便宜多达90％。今年2月9日，美国FDA颁布了3项生物仿制药产品开发指南文件草案，为生物仿制药进入美国市场建立了一条快速审批通道，这将使美国昂贵和复杂的生物药市场出现更多便宜的生物仿制药。而欧盟生物仿制药政策最早得到完善，已于2005年出台《生物仿制药指导原则》，2006～2010年陆续出台9个细分领域的指导守则。因此，我国应加快生物仿制药政策的制定，争取在新一轮生物仿制药开发领域占领先机。   NO.1：   美罗华(利妥昔单抗)   所属公司：基因泰克/罗氏   FDA批准的适应症：1997年，非霍奇金淋巴瘤；2006年，类风湿性关节炎；2008年，类风湿性关节炎继发症；2010年，慢性粒细胞白血病；2011年，魏格纳肉芽肿。   尽管已上市14年，美罗华的销量依然在持续上涨。2010年销售额为27.6亿美元，比2009年增长了5%，而2011年与2010年相比，销售额再次增长了9%，主要是由于基因泰克公司不断扩大该药物适应症的结果。美罗华最初被批准用来治疗非霍奇金淋巴瘤患者，但在接下来的几年中又获批准应用于其他疾病的治疗，包括类风湿关节炎等，从而拓宽了该药的市场范围。   在中国市场，美罗华最早在2000年由基因泰克公司进口销售，2002年后由罗氏负责进口销售。2007~2011年，国内16个重点城市样本医院利妥昔单抗用药持续增长，增长率保持在20%以上，2011年就达到3.24亿元。虽然近4年增长率有所放缓（分别为39%、30%、24%和21%），但未来几年保持在3亿元以上几乎没有什么难度。     NO.2：   安维汀（贝伐珠单抗）   所属公司：基因泰克/罗氏   FDA批准的适应症：2004年，转移性结肠癌；2006年，非小细胞肺癌；2008年（后于2011年撤销），乳腺癌；2009年，脑癌与肾癌。   在过去的几年里安维汀一直是制药行业关注的焦点， FDA曾批准其用于乳腺癌的治疗，但后续的试验数据却引发了公益团体、医生和患者的不满。最终导致FDA于去年撤销了之前对安维汀应用于乳腺癌治疗适应症的许可。   但与此同时，安维汀在另一应用领域却大获成功，在治疗与年龄相关的湿性黄斑变性（AMD）中，安维汀比Lucentis(雷珠单抗)具有更好的效果。而美国国家眼科研究所最近开展了一项针对这一争论的调查，所得到的结果与大众的认为一致，但也表示安维汀可能会具有更大副作用，应用前景仍受到质疑。   在中国市场，安维汀于2010年2月获得我国药监局的批文，在当年9月25日正式进入中国市场，仅用于治疗转移性直肠癌。在2010年由基因泰克公司进口销售，2010年，国内16个重点城市样本医院利妥昔单抗用药仅为3.12万元。受到FDA撤销安维汀对乳腺癌的治疗许可以及该药物具有的副作用影响，国内安维汀临床应用中，医生可能会比较慎重。     NO.3：   赫赛汀（曲妥珠单抗）   所属公司：基因泰克   FDA批准的适应症：1998年，转移性HER2阳性乳腺癌；2006年，早期HER2阳性乳腺癌中的辅助治疗；2008年，额外的辅助治疗；2010年，HER2阳性胃癌或胃食管交界癌。   赫赛汀的上市，标志着个体化用药时代的来临。从赫赛汀上市开始，具有针对遗传性疾病药物开发渐入热潮，包括阿斯利康公司的易瑞沙（吉非替尼），安进公司的Vectibix（帕尼单抗），以及百时美施贵宝的Erbitux(西妥昔单抗)。但截至到目前，该类药物中还没有哪一种销售额能够超过赫赛汀。在2010年，赫赛汀再被FDA批准用于治疗HER2过量表达的胃癌。   在中国市场，赫赛汀于2003年进口由基因泰克和罗氏公司共同销售，2011年，国内16个重点城市样本医院曲妥珠单抗用药达到2.59亿元，而且近年增长势头强劲。     NO.4：   格列卫（甲磺酸伊马替尼）   所属公司：诺华   FDA批准的适用症：2002年，胃肠道间质瘤；2006年，费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病、隆起状皮肤纤维肉瘤、骨髓增生性疾病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、系统性肥大细胞增多症；2011年，慢性粒细胞白血病；2012年，胃肠间质瘤的辅助治疗。   格列卫是一种具有革命性的药物，将白血病从一种致死性的疾病转变为可能的慢性病。根据ScienceLife的一项调查指出，在格列卫出现之前，仅有30%的慢性粒细胞白血病患者可以延长5年生命。而格列卫将这一数字改写为89%。   在中国市场，格列卫由诺华进口销售，2011年，国内16个重点城市样本医院伊马替尼用药达到1.24亿元。     NO.5：   乐沙定（奥沙利铂）   所属公司：赛诺菲   FDA批准的适应症：2002年，大肠癌；2004年，大肠癌的辅助治疗。   乐沙定的销量在2011年成功跻身前五之列，但今年前景则未必乐观。乐沙定的药品专利将于今年8月到期，而乐沙定仿制药也已获得批准上市。   2010年，仿制药的竞争导致乐沙定的销量减少了75%。然而在去年乐沙定重新夺回市场的独占权后，销量激增。而即将出现的仿制药竞争与损失迫使赛诺菲总裁Christopher Viehbache决定于去年年初并购健赞公司，健赞专注于罕见疾病生物制剂开发，因此不需面对仿制药的竞争。   在中国市场，由于中国目前的专利法不保护1993年之前申请的专利，因此国内恒瑞等公司能在赛洛菲的奥沙利铂全球专利到期之前，合法仿制并在国内销售，不过今后这种情况将不复存在。2011年，国内16个重点城市样本医院奥沙利铂用药达到5.21亿元，其中恒瑞占据最大份额36.28%，而赛诺菲温莎的份额不足恒瑞的一半，仅为17.88%，位居第三位。     NO.6：   力比泰（培美曲塞二钠）   所属公司：礼来   FDA批准的适应症：2004年，恶性胸膜间皮瘤；2008年，非小细胞肺癌；2009年，非小细胞肺癌的长期治疗。   2004年力比泰获得批准时，其适应症主要是针对间皮瘤的治疗；但是对于雄心勃勃的制药公司来说，对于这一罕见疾病的治疗显然是不够的，2008年力比泰被批准应用于肺癌的治疗，此后市场得以快速扩展。2011年力比泰的销售达到10.4亿美元，比2010年增长了5%，但礼来公司显然希望力比泰为其带来更大的利润。   在中国市场，培美曲塞二钠从2005年12月在中国上市起，就呈现迅猛的增长势头，2007~2011年年均增长率达到74%。2011年，国内16个重点城市样本医院培美曲塞二钠用药达到3.42亿元，其中山东齐鲁制药、江苏豪森制药和礼来位居前三位，分别为33.27%、30.67%和29.14%。     NO.7：   爱必妥（西妥昔单抗）   所属公司：礼来与百时美施贵宝   FDA批准的适应症：2004年，EGFR阳性结肠癌；2006年，头颈癌的二线治疗药物；2011年，复发或转移性头颈部癌症。   爱必妥的上市存在一件标志性事件，2009年，ImClone公司（现已被礼来收购）和其市场合作伙伴百时美施贵宝向FDA提出限制爱必妥的使用。制药公司通常很少提出对自己的药物进行限制。但是确实有一些患者使用爱必妥完全不会产生药效，爱必妥所针对的患者是KRAS基因野生型的群体，对于KRAS基因突变的患者，爱必妥并无作用。   FDA的决定改变爱必妥的标签说明，确定其作为一种抗EGFR药物，需要基于KRAS基因作为一种生物标记物。   在中国市场，由勃林格殷格翰从2005年开始进口销售起，西妥昔单抗近年来实现了稳步增长。2011年，国内16个重点城市样本医院西妥昔单抗用药达到1.59亿元。     NO.8：   万珂（硼替佐米）   所属公司：千年制药公司（已被武田收购）   FDA批准的适应症：2003年，多发性骨髓瘤；2006年，套细胞淋巴瘤；2008年，多发性骨髓瘤的一线药物。   2008年，武田公司收购了千年制药公司，其中的一个很大原因是万珂，当年，万珂就不负众望地达到了武田公司的销售预期。   在美国本土，万珂的销售额继续以两位数的速度增长。2010年销售额达到5.8亿美元，比2009年增长21%，2011年销售额6.927亿美元比2010年增长19%。万珂今年获得FDA批准新剂型，对其销售额的增长起到促进作用。FDA批准万珂可以通过皮下给药，这使万珂的吸收将更为容易，也大大提高了患者对万珂的耐受性，减少了副作用。千年制药集团CEODunsire指出，这一批准可能是促进该药物销售增长的原因之一。   在中国市场，万珂由Ben Venue Laboratories从2005年开始进口，近年来稳定增长。 2011年，国内16个重点城市样本医院西妥昔单抗用药达到0.732亿元。     NO.9：   希罗达（卡培他滨）   所属公司：基因泰克   FDA批准的适应症：1998年，转移性结直肠癌；2002年，转移性乳腺癌；2005年，辅助结肠癌的治疗。   希罗达是第一个获FDA批准的口服型化疗药物，在美国上市10多年其销量增长日趋放缓。但在2010和2011两年，由于竞争对手在乳腺癌药物市场上的竞争力不足，其销量分别增长了13%和19%。   希罗达主要因FDA批准其在联合用药中应用而获益。希罗达可以与葛兰素史克公司的TYKERB（拉帕替尼）联合治疗乳腺癌起到很好的疗效，也可以与基因泰克公司自己的药物赫赛汀共同治疗胃癌。但该公司最近表示，其正在研发中的治疗乳腺癌的新药T-DM1将很快取代TYKERB-希罗达组合。   在中国市场，希罗达由罗氏公司从2007年开始进口，近年来稳定增长。 2011年，国内16个重点城市样本医院卡培他滨用药达到4.36亿元。     NO.10：   特罗凯（盐酸厄洛替尼）   所属公司：Genentech   FDA批准的适用证：2004年，非小细胞肺癌；2005年，胰腺癌；2010年，非小细胞肺癌的维持治疗。   特罗凯是另一种针对EGFR途径的药物，但最近监管部门对其批准的适应症并不仅限于EGFR阳性癌症的治疗。去年9月欧洲的药品监管部门批准特罗凯作为EGFR阳性肺癌的一线治疗药物，而且该部门已批准特罗凯作为肺癌二线药物。   目前特罗凯正在致力于向FDA申请该药新适应症的批准。   在中国市场，特罗凯最早由珠海许瓦兹制药有限公司从2007年开始进口，2009年开始有罗氏公司开始进口销售，近年来增长开始放缓。 2011年，国内16个重点城市样本医院盐酸厄洛替尼用药达到1.36亿元。 纽约大学医学院的  Mark  Philips领导的研究组最近发现了调控K-Ras基因表达的新机制，该机制能引发细胞自毁，因此将有潜力成为新一代的抗癌药物靶标。        Ras癌基因参与人类肿瘤的发生发展，最初是在急性转化性逆转录病毒实验中从Harvey、Kirsten两株大鼠肉瘤病毒中克隆出来的转化基因，自1982年Weinberg等人发现人的膀胱癌细胞中有活化的H-ras基因后，引起了人们对ras癌基因在人类肿瘤发生发展过程中所起的作用的极大关注。      ras基因家族与人类肿瘤相关的基因有三种——H-ras、K-ras和N-ras，分别定位在11、12和1号染色体上。其中，K-Ras则对人类癌症影响最大，它好像分子开关：当正常时能控制调控细胞生长的路径；发生异常时，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。      新的研究中，研究人员发现K-Ras蛋白并不是永远位于细胞膜上，它的位置受到蛋白激酶  C  (protein  kinase  C，PKC)  的控制。他们发现  PKC  使磷酸分子与  K-Ras结合即磷酸化，，这种磷酸化过程导致K-Ras与细胞膜的结合减弱而改变位置，并移至内质网、高尔基体和粒线体等位置。这篇文章发表在刚刚发版的Mol Cell上。.      通过细胞培养实验，研究人员发现磷酸化的  K-Ras  具高毒性，会促进细胞的自杀——这与以往认为致癌基因导致细胞生长失控、抑制死亡是完全相反的。该研究揭示出，如果能找出使K-Ras  磷酸化的方式，将可加速因ras致癌基因引发的肿瘤细胞发生自杀。      最对老鼠肿瘤细胞进行分析时，研究人员发现，当K-Ras  无法磷酸化时，具抗肿瘤效用的  byrostatin  药物即无法产生作用。这意味着这种药物的抗肿瘤功能确实是通过磷酸化机制进行的。因此，促进K-Ras磷酸化的药物将成为治疗肺癌、胰脏癌和其它癌症的一个新希望。